Cours de Chimie Thérapeutique - DFASP1- UE1-pharmacochimie des médicaments du SNC-2024-2025-v2.0 PDF

Cours de Chimie Thérapeutique 4ème année de Pharmacie UFR Santé Les médicaments actifs sur le SNC Professeur Thierry BESSON Chimie Thérapeutique UFR Santé, Université de Rouen-Normandie, 22 Boulevard Gambetta, F-7...

Cours de Chimie Thérapeutique 4ème année de Pharmacie UFR Santé Les médicaments actifs sur le SNC Professeur Thierry BESSON Chimie Thérapeutique UFR Santé, Université de Rouen-Normandie, 22 Boulevard Gambetta, F-76183 Rouen cedex 1, FRANCE Tel.: (+33) (0)2 35 14 83 99 E-mail : [email protected] Laboratoire C.O.B.R.A. CNRS UMR 6014. Bat. IRCOF, rue Tesnière, F-76130 Mt St Aignan Tel.: (+33) (0)2 35 52 29 04 1 Bibliographie 2 3  Les Médicaments du SNC (Plan du cours) LES PSYCHOTROPES (action sur le psychisme) UE1: SNC1 Les PSYCHOLEPTIQUES (action sédative sur le psychisme) I. Anxiolytiques (tranquillisants) II. Hypnotiques (somnifères) III. Neuroleptiques (thymoleptiques , antipsychotiques) Les PSYCHOANALEPTIQUES (action stimulante sur le psychisme) IV. Thymo-analeptiques (antidépresseurs) UE9: SNC2 V. Psychostimulants Les PSYCHOREGULATEURS VI. Antiépileptiques VII. Antiparkinsoniens VII. Médicaments de la maladie d’Alzheimer Les PSYCHODYSLEPTIQUES (provoque anomalie du fonctionnement du psychisme comme les hallucinations, délires), LSD, Mescaline ne sont pas abordés dans ces deux cours. 4  Médicaments Psychotropes (classification de Delay et Denicker) Substances psychotropes Effet dépresseur Régulation Effets stimulants Action Action Action sur Action sur Action sur Action sur sur sur humeur l’humeur La vigilance l’humeur la vigilance L’anxiété et autres fonctions Nocanaleptiques Tranquilisants Psychothymo- Anxiolytiques régulateurs Amphétamines Benzodiazépines Thé, Café Carbamates Vitamine C Antidépresseurs Autres… = Neuroleptiques Thymoanaleptiques Phénothiazines Butyrophénones Lithium Imipraminiques Hypnotiques Benzamides Valpromide Inhibiteurs MAO Benzodiazépines Thioxanthènes Carbama- IRS Barbituriques Autres… zépine IRSNa Autres… Autres…  I. Anxiolytiques - Hypnotiques - Provoquer une sédation (+ soulagement anxiété) ou - Aider au sommeil Anxiété – nervosité –insomnie Problèmes fréquents Médicaments les plus prescrits dans le monde (limité à 4 semaines, a priori) Le terme anxiété peut être relié aux phobies, névroses, angoisse et à la panique Influence sur les troubles du sommeil (réveil précoce par ex.) 6  I.1. Introduction –anxiolytiques -hypnotiques Parmi les 1ers substances découvertes Agents pharmacologiques les plus utilisés dans le monde Agissent presque tous sur récepteurs spécifiques Modulation de la transmission synaptique (Rq.: anesthésiques généraux et alcools), action non spécifique sur membranes Substances chimiques importantes - Agonistes qui miment les neuromédiateurs (des fois + sélectifs que substances endogènes) (Agonistes inverses ont une action inverse des agonistes) - Antagonistes bloquent l’action des neuromédiateurs (un antagoniste compétitif inhibe progressivement l’effet de l’agoniste) 7  I. 2. Historique des traitements Les opiacées (atropine, scopolamines) et l’alcool sont des molécules naturelles utilisées depuis l’antiquité Fin IXXème début XXème siècles: Sels de brome étaient utilisés comme sédatifs 1903 : 1er barbiturique (barbital ou acide barbiturique) 1950-60 : apparition des diazépines (chlordiazépoxide) 1963 : le diazépam 1965 l’oxazépam et nitrazépam 1970 : les diazépams sont les plus prescrits. 8  I.3. Définitions des anxiolytiques-hypnotiques Dépression graduelle de la fonction du SNC, liée à la dose Anxiolytique (sédatif, tranquillisant) Activité thymoleptique (dépresseur de l’humeur) Doit réduire l’anxiété et exercer un effet calmant (demi-vie longue) Hypnotique Dépression du SNC plus prononcé que l’anxiolytique (dosage!) Doit entraîner une somnolence et favoriser la venue du sommeil (action rapide et plus courte (1/2 vie courte) Entraîne davantage de dépendance Classification chimique: barbituriques 9  Courbe dose-effet théoriques des sédatifs-hypnotiques Coma A Anesthésie Effet sur le SNC B Hypnose A : par ex. barbiturique, alcool Sédation B : par ex les benzodiazépines Dose croissante Produits B offrent une plus grand marge de sécurité : plus grande utilisation 10  I.4. ANXIOLYTIQUES Groupe pharmaceutique difficile à définir : « Médicaments sédatifs qui diminuent la vigilance, ralentissent l’activité motrice, calment les états d’agitation; atténuent les réactions émotionnelles exagérées, réduisent l’anxiété (anxiolytiques), diminuent les états de tension psychique, la nervosité et l’irritabilité ». L’effet anxiolytique n’est jamais « pur » et l’addition de l’anxiolyse et de la sédation induisent un effet hypnotique. 2 classes chimiques d’anxiolytiques 11  I.4.1. Benzodiazépines Propriétés pharmacologiques - Anxiolytiques (a2-GABAA système limbique) - Sédatives et hypnotiques (a1-GABAA) - Anti-convulsivantes (a1-GABAA) - Myorelaxantes (a2-GABAA, corde spinale presynaptique ) -Amnésiante (amnésie antérograde) -Sans effets antipsychotiques, analgésiques Historique Travaux de Sternbach 1950 et Randall en 1957 Découverte de ces nouvelles molécules et de leurs propriétés thérapeutiques Le prototype de ces molécules est le chlodiazépoxide (Hoffman-La-Roche) commercialisé en 1960 et dont l’activité a été mise en évidence 12 par hasard a rapidement donné naissance au diazépam Les récepteurs aux benzodiazépines 13  1. Structure chimique des benzodiazépines Nomenclature 9 1 N 2 8 3 7 N 4 6 5 benzodiazépine a g N b f diazépine benzo : cycle benzénique c N e d diaza : 2 atomes d'azote + azépine : hétérocycle à 7 chaînons La numérotation part des atomes d’azote n°1 (adjacent au cycle benzénique) et se déroule sur le cycle « azépine » en premier Les cotés du cycle azépine sont référencés par des lettres : a, b, c, …en partant de l’atome n°1 14  Structure générale les benzodiazépines utilisées en thérapeutique - sont principalement en position 1,4 - ne sont pas tous en position 1,4 1 9 N 2 8 A B 3 7 N 4 6 5 2 N N N 1 1 N 3 4 5 N N 5H-1,4-benzodiazepine 3H-1,5-benzodiazepine 5H-2,3-benzodiazepine - pam ou –azepam si 1,4-benzodiazépine - lam ou azolam si cycle triazole en 1,2 -zam si 1,5-benzodiazépine 15  2. Relations structure-activité R1 R2 N Le cycle diazépinique n’est pas plan A B R3 X N Nombreux substituants et Y Zones de modifications possibles C 4 types structuraux sont ainsi définis: - Le prototype : chlordiazépoxide - les dérivés dihydro-1,2 (positions R1 et R2) - les dérivés à cycles modifiés (cycles A et/ou C) -Les dérivés à cycle supplémentaire (triazole, imidazole sur le cycle B) 16  Le cycle diazépinique n’est pas plan (conformation dite « sofa ») 2 conformères H (S) O O Me OH Me N N Cl N H Cl N OH pseudo-equatorial Ar Ar OH OH pseudo-axial OH (R) Me O O Me H N N OH Cl N Cl N Ar OH pseudo-axial Ar H OH pseudo-equatorial LORAZEPAM Ar = 2-Cl-phényl Les 2 conformations les plus stables sont celles où l’hydroxyle est pseudo-équatorial 17  Substitution de l’azote N1: Par un méthyle est bénéfique Par un groupement plus encombrant est néfaste à l’activité Ajout d’un cycle en 1,2 augmente Modification du La lipophilie et facilite le passage noyau benzénique: R1 De la barrière hémato-encéphalique Absence de substituant entraîne une très faible R2 Activité N Modification du cycle Déplacement de « X » A B R3 diazépine : sur autre carbone ou Hydrogénation en 1,2 introduction de X N augmente l’activité substituants supplémentaires Réduction en 4,5 diminue l’activité baisse, l’activité Y Lactame en 1,2 (C=O en 2) Substituants doivent être C est très bénéfique Électro-attracteur (remplacement de O par S (Cl, Br, F,CF3,CN) baisse d’activité) NO2 en 7 : activité C3 asymétrique? hypnotique R3 n’a pas d’influence nette ou anti-épileptique Modification du phényle en position 5 (hydroxylalion métabolique) prédominante Substitution en ortho par un Si C* : énantiomères halogène ! (substitution en meta ou para entraîne une grosse baisse d’activité). Remplacement par autre cycle peut ou ne peut pas augmenter l’activité 18 Par exemple : H R Z = H, CH3 CH3 N O Z N N N N ou N ou N 1 2 1 2 1 2 H N CH3 O R1 = CH3,... CH2 S R1 ou R2 S N Y A 1 7 R3 R3 = H, OH 5 ou COOH/COOK Y = Br, CH2CH3 X N Y 7 R = Cl, Br, NO2 C 4 N X = H, F, Cl O 5 4N 5 4N Ar Ar O N O C ou C O ou R CH3 19  Le prototype : chlordiazépoxide La double liaison n’est pas NHMe indispensable à l’activité N Seul cas où il a présence de la fonction N-oxyde + Cl N Forme instable. O Rapidement détectée comme n’étant pas indispensable à l’activité Présence de deux éléments qui seront importants: Noms commerciaux® Un halogène en position 7 et un phényle en 5 LIBRIUM, LIBRAX NAPOTON EPIRAX ELENIUM REDEPUR 20  Le prototype : chlordiazépoxide Transposition inattendue de quinazoline a conduit à la structure inattendue du chlordiazépoxide NHCH3 N NHCH3 N transposition + N + Cl O Cl N O par extension de cycle Quinazoline (N-oxyde) Benzodiazépine Chlorhydrate du 4-oxyde de 7-chloro-2-méthylamino-5-phényl-benzo[1,4-f]diazépine 21  Synthèse du chlordiazépoxide Ph Ph Ph Cl ClCH 2COCl Cl – NOH NOH Cl O + N NH2 NH N Métabolites actifs Cl O Cl Ph Ph Ph – – Cl O O + N quinazoline N-oxyde Cl N Cl + N N NH NH MeNH 2 O NH O Nordazépam PCl3 Ph – Ph – Cl O O N + Ph Cl + – N Cl O + + H NH N NHMe N NHMe NHMe Ph NH OH CH 2Cl Cl Chlordiazépoxide N NHMe N CH2Cl Responsable de l’instabilité Transposition Wagner-Meerwein 22  Les dérives dihydro-1,2 Structure générale H, Me, CH2-cyclo-Pr, O (C-R2 devient C=O) Grande majorité (12 dérivés) Augmente l’activité / H R1 R2 N Si R3 différent de H : X est indispensable OH, CO2H, CO2R à l’activité. R3 C asymétrique X N = 2 énantiomères Doit être: électro- (6 dérivés) attracteur (Cl, Br, CF3, NO2) Y H, Cl, F Halogènes présents dans 5 produits (toujours en ortho) 23  1er groupe de 1,2-dihydro X = NO2, R2 = (C=O) R1 O N D.C.I. Nom commercial® R1 Y O2N N NITRAZEPAM MOGADON H H Hypnotique, sédatif NEOZEPAM H H Y EUNOCTIN H H RADEDORM H H NUMBON H H CLONAZEPAM RIVOTRIL H Cl NO2 favorise l’action hypnotique anticonvulsivant ANTELEPSIN H Cl CLONITRIL H Cl FLUNITRAZEPAM* ROHYPNOL CH3 F Hypnotique, sédatif NORIEL CH3 F pré-anest. FLUNINOC CH3 F HYPNODORM CH3 F NARCOZEP (inj) CH3 F 24 2nd groupe de 1,2-dihydro X = Cl, R2 = O (C=O) D.C.I. Nom commercial® R1 Y DIAZEPAM VALIUM CH3 H Anxiolytique NOVAZAM CH3 H FAUSTAN CH3 H SEDUXEN CH3 H RELANIUM CH3 H VALINIL CH3 H PRAZEPAM LYSANXIA CH2-cyclo-|PR* H Anxiolytique NORDAZEPAM NORDAZ H H Anxiolytique PRAXADIUM H H 25  3ème groupe de 1,2-dihydro X = Cl, R2 = O (C=O), R3 asymétrique R1 O D.C.I. Nom commercial® R1 R3 Y N LORMETAZEPAM* NOCTAMIDE CH3 OH Cl R3 TEMAZEPAM NORMISON CH3 OH H Cl N Hypnotique EUHYPNOS CH3 OH H Y CHLORAZEPATE TRANXENE H CO2K H DIPOTASSIQUE PRAXADIUM CH3 CO2K H Anxiolytique OXAZEPAM SERESTA H OH H Anxiolytique SERAX H OH H TAZEPAM H OH H ADUMBRAN H OH H LORAZEPAM TEMESTA H OH Cl Anxiolytique LORANS H OH Cl LORIVAN H OH Cl LOFLAZEPATE VICTAN H CO2Et F D’ETHYLE Anxiolytique 26  4ème groupe de 1,2-dihydro R1 Pas de carbonyle (C=O) ! N O2N N D.C.I. Nom commercial® R1 Y Y MEDAZEPAM* NOBRIUM CH3 H RUDOTEL CH3 H ANSILAN CH3 H GLORIUM CH3 H Anxiolytique, anticonvulsivant, sedatif Retiré du marché français Seuls composés non-lactamiques, pas de C3 asymétrique 27  Les dérives à cycles modifiés Structure générale R1 1 O N 2 Modification du A B R3 Modification du noyau benzénique cycle diazépine X N 4 5 Y C Modification du phényle en position 5 28  1er groupe : modification du noyau benzénique « A » Me O S N CLOTIAZEPAM (VERATRAN) N Cl Anxiolytique Le thiophène a remplacé le benzène (concept de bio-isostérie) Le substituant « éthyle » n’est pas électro-attracteur 29  Bio-isostérisme Les bioisostères sont des substituants ou groupes qui exhibent des similitudes physico-chimiques et qui expriment des propriétés biologiques similaires. Le bio-isostérisme est une approche qui consiste à effectuer une modification structurale d’une tête de série. Cette technique a démontré à maintes reprises son utilité dans l’atténuation de la toxicité, de la modification de l’activité et dans l’altération du métabolisme d’une molécule tête de série. Ex.: F remplace H (même taille) CF3 ou CN peuvent remplacer Cl Thiophène peut remplacer benzène Naphtalène peut aussi remplacer le benzène 30 Bio-isostères Isostères classiques = atomes ou groupes d’atomes, ions ou molécules dont la couche périphérique d’électrons peut être considérée comme identique (Erlenmeyer,1948: même nombre d’électrons de valence, même taille approximative). Ex.: F remplace H, CO2 remplace NO2 Bioisostères non classiques = leur nombre d’atomes, leur nombre d’électrons de valence et/ou leur demande stérique peuvent être différents, mais ils expriment une certaine similarité dans leur activité biologique. 31  2nd groupe : modification du cycle diazépine O N MeO N Cl N MeO N O OMe Anxiolytiques MeO CLOBAZAM TOFISOPAM (URBANYL, FRISIUM) (SERIEL, GRANXADINE) 1,5-Benzodiazépine 2,3-Benzodiazépine Structure de type di-lactame 2 doubles liaisons conjuguées, pas de double liaison en 4,5 substituants tous électro-donneurs 32  3ème groupe : modification du noyau benzénique « A » Me Me O O N N Cl N Br N Cyclohexényl C Pyridinyl C N TETRAZEPAM (MYOLASTAN®) BROMAZEPAM (LEXOMIL ®, CALMEPAM ®, LEXOTANIL ®) Diminue les activités hypnotique-anxiolytiques Conservation de l’activité mais rend prédominante l’activité myorelaxante Anxiolytique Retiré le 8 juillet 2013 33  Les dérives à cycles supplémentaire Structure générale Un cycle est accolé en position 1,2 R1 X O N D Y N A B X N N X Y Y C X et Y = N, triazole X = C et Y = N, imidazole 34  1er groupe : les triazolo-BZD ou dérivés triazolés R N N N Cl N Y D.C.I. Nom commercial® R Y ESTAZOLAM NUCTALON H H myorelaxant ALPRAZOLAM XANAX CH3 H Anxiolytique TRIAZOLAM HALCION hypnotique CH3 Cl (retiré en 2005 en France, en 1991 en GB, Finlande et Norvège) Le cycle D est un triazole, R3 = H pas de C asymétrique 35  2nd groupe : les imidazolo-BZD ou dérivés imidazolés pipérazine N Me N O Imidazole Me N lactame N N N O2N N Cl N Cl F LOPRAZOLAM (HAVLANE®) MIDAZOLAM (HIPNOVEL®) (DORMICUM®) Hypnotique Hypnotique Pré-anest. 36 LOPRAZOLAM (HAVLANE®) Hypnotique 37  2nde famille : les imidazolo-BZD ou dérivés imidazolés Cas particulier du FLUMAZENIL (ANEXATE®) Imidazole N CO2Et Ester N F N Disparition du cycle « C » O Activité antagoniste des BZD (Antidote des BZD) Lactame en 4,5 de la BDZ 38  Synthèse de benzodiazépines Amide 1,2-dihydrobenzodiazépine-[1,4] O O Fonction acide activée H N NH2 X + peut être un dérivé de R N R O H2N la glycine Imine X : groupe partant (OR, halogène) 2-aminobenzophénone H O O N NH2 X R1 + R1 R2 N R2 O H2N R3 R3 dérivé d'acide anthranilique (2-aminobenzoïque) Méthode générale 39  40 H O O H O NH2 MeO N N NH2 R O O + H2N R R N - H2O glycinate de Me En présence de pyridine procédé industriel Obtention de la matière première : 2-aminobenzophénone quinazoline issue de polycondensation N O Cl N R NH2 NH2 ZnCl2 OH Hydrolyse R + R O R O NH R O dérivé d'aniline Chlorure de benzoyle 2-aminobenzophénone  Autre méthode : synthèse des dérivés substitués en position 7 O H Br H O NH2 Br N NH2 N H N O NH OH 4 R O O O + X R O R N R Y - H2O Y Y Y X = Br ou Cl NITRAZEPAM ester de la glycine CLONAZEPAM NORDAZEPAM DELORAZEPAM BROMAZEPAM H3C R'-I, R' NaH N LiAlH4 O N ou a) P4S10, b) H2 N-alkylation Cl N Cl N Y = H, MEDAZEPAM Y Réduction DIAZEPAM Y PRAZEPAM FLUNITRAZEPAM FLURAZEPAM FOSAZEPAM 41  Modifications des benzodiazépines Me O N R N a) CH3ONa b ) SO4(Me)2 O NH2 MeO H O N N-méthylation R O + H2N R N HNO3/H2SO4 - H2O H O glycinate de Me N si R = H O2N N Soit R = halogène on part avec le produit substitué Nitration finale soit R = NO2 et R = H au départ 42  H O H O N N + + R N R N - O COCH3 + CH3COO Y Y NITRAZEPAM CLONAZEPAM NORDAZEPAM DELORAZEPAM BROMAZEPAM H O H O H O N N N RCO3H (CH3CO)2O OCOCH3 + R N R N R N O transposition Y (CH3CO3H) Y de Polonowski Y ClCH2CH2CN BnN(Et)3+, Cl- NaOH/ETOH HO BrCH2CH2OH/NaH saponification HO NC O a) (CH3CO)2O O O O N N N H N OH OH Cl N b) NH3 OH + Cl N R N N F R O F Y Y DOXEFAZEPAM CINDAZEPAM OXAZEPAM LORAZEPAM N-alkylation TEMAZEPAM 43 LORMETAZEPAM  Cas du Tétrazépam… O H O H N N N NH2-NH2 O O Cl N Cl O Hydrazyne TETRAZEPAM phtalimidoacétamide 44  Autres voies d’accès… Synthèse du cycle benzodiazépinique via une réaction dite « d’agrandissement de cycle » Me H H (CH3O)2SO2 N N N KOH CO2Et CO2H CO2H O2N O2N O2N saponification N-méthylation 1) SOCl2 6-nito-3-phenyl-indole-2-carboxylate d’éthyle 2) NH3 3) POCl3 Me Me Me O CrO3 N N N CH3CO2H NaBH4/BF3.OEt2 CH2NH2 CN O2N N O2N O2N Réduction NIMETAZEPAM 45 Anticonvulsivant et myorelaxant  Variante pour le lorazépam et l’oxazépam … en s’inspirant de la synthèse du chlordiazépoxide 46  Cas du Clothiazepam… Où un noyau thiophène remplace un benzène EtO NH Cl Me Me N S N S NH2 + HCl HN Cl EtOH O POCl3/ Xylène Me Me O N K2Cr2O7 N S S Thiénodiazépine H2SO4 N N Clotiazépam oxydation Cl Cl 47  Cas des triazolo-1,4-benzodiazépines… Où un noyau hétérocyclique est accolé en position 1,2 de la benzodiazépine NH2 H O H S N N NH2CH2CO2Et.HCl P4S10 O Cl Cl N Cl N thiolactame Y pyridine Y Y La benzodiazépinone est convertie en benzothiodiazépinone. la formyl RCONHNH2 ou acétylhydrazine R N N O Estazolam: R = H, Y = H H N N R Alprazolam: R = CH3, Y = H H N N Cl N Triazolam: R = CH3, Y = Cl Y Cl N Y 48 Imidazolo-1,4-benzodiazépines 49 Imidazolo-1,4-benzodiazépines 50 Cas du chlorazepate dipotassique: 51 Synthèse des benzodiazépines sur support solide… 52  Les Benzo-1,5-diazépines NO2 NH2 NO2 ClCOCH2CO2CH3 O H2/ Ni de Raney O O O Cl NH Cl Cl N N OMe OMe Réduction NaOCH3 Me O H O N N Clobazam NaH / CH3-I Cl N Cl N O N-alkylation O Et les 2,3-benzodiazépines… Et Et Me MeO MeO COMe O NH2-NH2 N MeO MeO N Tofisopam OMe OMe 53 OMe MeO  Nouvelles méthodologies assistées par micro-ondes H NH2 N O DMF O + R N X N X MW, 60 min R O H O 50-97% N a) HCl, NaNO2, AcOH,30 min N3 DMF X = H, Cl, Br N X N R = Me, Allyl b) NaN3, Et2O, 40 min X MW, 5 min O R R O 6 examples, 55-69% Santagada, V., Perissutti, E., Fiorino, F., Vivenzio, B. and Caliendo, G. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2397–2400. H R3 R1 NH2 O R1 N AcOH cat. R4 + R4 R3 R4 R2 NH2 R2 N MW, 2-7 min R3 12 examples, 93-97% Benzodiazépine-[1,5] Pozarentzi, M., Stephanidou-Stephanatou, J., Tsoleridis, C.A. Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1755–1758 54  Propriétés physicochimiques Caractéristiques physiques - Cristaux (poudre) de couleur blanche ou jaune-orangé (NO2) - Produits fortement lipophiles : - très peu solubles dans l’eau sauf sous forme de sels (chlorhydrates) - solubles dans certains solvants organiques (alcools, acétone et diéthyl éther)) - (hypnotiques sont assez fortement lipophiles, ils ont un groupement NO2 en position 7 - Absorbent dans l’UV (230-325 nm) peuvent être fluorescents en milieu sulfurique (identification possible) Caractéristiques chimiques - Basicité : il sont peu basiques, quelques uns ont un caractère basique prononcé et peuvent être dosés par HClO 4 (acide perchlorique) Et utilisés sous forme de sels hydrosolubles (chlorhydrates) CHLORDIAZEPOXIDE®, MIDAZOLAM® et DIAZEPAM® - Les autres BZD sont très faiblement basiques, non dissociées (pas d’hydrolyse) aux pH physiologiques Utilisation par voie I.V. ou I.M. en solution organique : DIAZEPAM®, LORAZEPAM® (solutions irritantes et douloureuses). H O H O H + O N N N H+ + X N X N N X H H Y Y Y 55 - Les dérivés nitrés se comportant comme des acides faibles (dosage dans DMF/base forte). Les composés non substitués sur l’azote en position 1 sont aussi des acides faibles. H O O N N O Base N X N X N X N Y Y Y pKa = 3,3 - Les dérivés méthylés sur l’azote en position 1 peuvent aussi réagir en milieu fortement basique et s’additionner sur le m-di-nitrobenzène et donner un complexe coloré. Me Me NO2 Me O O O N N N OH - - NO2 X N X N NO2 N X O2N Y Y Y 56  Remarque sur la basicité des composés possédant un « OH » ou CO2H » en C3 Me Me O O N N OH O Na+ X N X N Y Y - Réactions d’hydrolyse - Hydrolyse ménagée du chlordiaépoxide conduit à un dérivé époxyde fluorescent - Hydrolyse énergique (HCl-100°C) ouvre le cycle diazépine et conduit aux produits de départ : aminobenzophénone et glycinate (réaction inverse de la synthèse). (permet un dosage UV ) - Lorsque l’azote en 1 n’est pas substitué (7 dérivés des 1,2-dihydro), l’amine finale est primaire, elle peut donner un azoîque après diazotation. Ar'-OH ou + Ar'-NH2 Ar NH2 Ar N2 X- Ar N N Ar' azoîque Permet d’identifier et doser les BZD dans les produits pharmaceutiques ou les liquides biologiques après extraction (méthode de Randall) - Réactions de coloration avec iodoplatinate de potassium (DIAZEPAM®) 57 Sensibilité à la lumière du chlordiazépoxyde et du midazolam 58  Pharmacologie des benzodiazépines Utilisations majeures: - Etat d’anxiété et de tensions psychiques nerveuses - États d’excitation aiguë (non psychotique) et surcharges psychiques et physiques inhabituelles et transitoires. - Action calmante dans situation de crise à pronostic vital (infarctus myocarde) - Action calmante pré-opératoire (opération avec anesthésie locorégionale, ou lors d’interventions à des fins diagnostiques comme par ex. bronchoscopie) - Induction de l’anesthésie générale (intubation) - Troubles du sommeil - Epilepsie (les BZD inj sont rapidement actives, dans certains cas peuvent remplacer les barbituriques) - Etats convulsifs des empoisonnements - Dystonies musculaire après traumatisme, inflammation et atteintes neurologiques 59  Tableau 2 : caractéristiques physicochimiques FB F°C pKa Log P* UV DCI (M r) l nm [N°CAS] (solv.) alprazolam C17H13CllN4 228-229,5 2,4 [28981-97-7] 308,8 bromazépam C14H10BrNO 237-238 pk1 : 2,9 325 [1812-30-2] 316, 2 pk2 : 11,8 (MeOH) chlordiazépoxide C14H10ClNO3 240-244 4,8 236, 308 [58-25-3] 299, 8 (HCl 0,1M) cinolazépam C18H13ClFN3O2 190-193 232 [75696-02-5] 357,8 (EtOH) clobazam C16H13ClN2O2 180-186 0,4 232, 290 [22316-47-8] 300,4 (EtOH) clonazépam C15H10ClN3O3 239 pk1: 1,5 2,2 248, 310 [1622-61-3] pk2: 10,5 2,4 (MeOH) cloxazolam C17H14Cl2N2O2 202-204 [24166-13-0] 349,2 clorazépate C16H10ClKN2O3,KOH 11,2 230, 315 dipotassique 408,9 (K2CO30.3g/l) [57109-90-7] clotiazépam C16H15ClN2OS 100-105 pk1: 3,7 261, 297 [33691-46-4] 318,8 pk2: 7,6 (EtOH) delorazépam C15H10Cl2lN2O 182-186 [2894-67-9] demoxépam C16H11ClN4 294,7 doxéfazépam C17H14ClFN2O3 [40762-15-0] 348.8 estazolam C16H13ClN2O 228-229 [29975-16-4] 284,7 diazépam C15H14FN3O3 131-135 3,4 [439-14-5] 303,3 (2,06) 242, 285 (MeOH,H2SO4) flumazénil 198-202 [78755-81-4] flunitrazépam C16H22FlN3O3 168-172 1,8 [1622-62-4] 313,3 flurazépam C21H23ClFN3O 190-220 [17617-23-1] 387.9 240, 284 fosazépam (MeOH,H2SO4) halazépam C17H12ClF3N2O 164-166 [23092-17-3] 352,7 60  Tableau 2 : caractéristiques physicochimiques (suite et fin) *Log P mesurés, valeurs entre parenthèse = log P calculés. DCI FB F°C pKa Log P* UV (M r) l nm (solv.) kétazolam C20H17ClN2O3 182-183,5 2,38 202, 241 [27223-35-4] 368,8 pk1: 0,4 (EtOH) loflaxépate C18H14FCllN2O3 208 pk2: 10,5 231 d’éthyle 360,8 (EtOH) Loprazolam C23H21ClN6O3 214-215 [70111-54-5] 464,9 pk1: 1,3 lorazépam C15H10Cl2lN2O2 166-168 pk2: 11,5 2,38 231,319 [846-49-1] 321,2 (EtOH) lormétazepam C16H12Cl2lN2O2 205-207 230 [848-75-9 335,2 6,3 (EtOH) médazépam C16H15ClN2 95-97 4,05 220 [2898-12-6] 270,8 6,2 (2-propanol) midazolam C18H13ClFN3 161-164 259, 308 [59467-70-8] 325,8 nimétazépam C16H13N3O3 156-157,5 259,308 [2011-67-8] 295,3 pK1: 2,8 MeOH nitrazépam C15H11N3O3 226-230 pK2: 10,9 2,12 280 [146-22-5] 281,3 pK1: 3,5 2,83 (MeOH,H2SO4) nordazépam C15H11ClN2O 216-217 pK2: 11,6 2,14 313 [1088-11-5] 270,7 (CHCl3) oxazolam C18H17ClN2O2 [24143-17-7] 328,8 oxazépam C15H11ClN2O2 205-206 pK1: 1,62 2 ,17 229, 316 [604-75-1] 286,7 pK2: 11,1 (EtOH) quazépam C17H11ClF4N2S 137-139 [36735-22-5] 386,8 312 , 228 prazépam C19H17ClN2O 145 < 2,5 3,72 (EtOH) [2955-38-6] 324,8 témazépam C16H13ClN2O2 119-121 1,79-2,19 230 [846-50-4] 300,7 2,76 (EtOH) tétr tétrazépam C16H17ClN2O 144 [10379-14-3] 288,8 traizolam C17H22Cl2N4 [28911-01-5] 324,2 61  Métabolisme des benzodiazépines Ces produits sont absorbés complêtement après une prise orale et distribués rapidement au niveau des organes hautement perfusés (cerveau par ex.). Exception pour le CHLORAZEPATE rapidement décarboxylé en deméthyldiazépam à son tour absorbé. Phase I du métabolisme: - Déméthylation ou déalkylation de l’azote en position 1 - Hydroxylation en C3 - Réduction des dérivés nitrés en 7 puis acétylation -Phase II du métabolisme - Glucuroconjugaison induisant une inactivation du produit Apparition de métabolites communs à de nombreux composés Cette transformation possible des « unes en les autres » peut expliquer La longue durée d’action de certaines d’entre elles. 62 La 3-hydroxybenzodiazépine, l'oxazépam, est rapidement métabolisée par conjugaison glucuronide et éliminée en comparaison à la benzodiazépine à action prolongée, le diazépam. En général: 63  Schéma général du métabolisme des benzodiazépines R1 OXAZEPAM O (X = Cl, Y = H) N OH Glucuro-conjugaison en C3 X N Y Hydroxylation en C3 INACTIVATION (aliphatique) déalkylation Excrétion dans les urines R1 R1 O H O O N N Hydroxylation N déalkylation aromatique X N X N X N (déméthylation Y oxydative) Y Y a) réduction (NO2 devient NH2) HO b) acylation (NH2 devient NHCOCH3) décarboxylation Métabolites communs pour: R1 R1 X = Cl, Y = H : OXAZEPAM, DIAZEPAM, TEMAZEPAM O O N N PRAZEPAM, NORDAZEPAM X = Cl, Y = Cl ou F: LORAZEPAM, LORMETAZEPAM CO2K N LOFLAZEPATE D’ETHYLE O2N X N X = NHCOCH3, Y = H, Cl, F : NITRAZEPAM, Y CLONAZEPAM, FLUNITRAZEPAM Y 64 Le diazépam est métabolisé en diazépam, oxazépam, témazépam et et en leur dérivé « glucuronide ». Comme le diazépam, l'oxazépam et le témazépam sont des métabolites actifs, ils sont également utilisés comme médicaments ayant une durée d'action plus courte. 65  Librium® chlordiazépoxide Valium® Tranxène® diazépam Chlorazépate dipotassique Normizon® Nordaz® Lysanxial® témazépam N-déméthyldiazépam prazépam Séresta® Oxazépam Rohypnol ® Témesta® flunitrazépam lorazépam Lexomil® Mogadon® bromazépam Glucuroconjugaison nitrazépam Elimination urinaire  Elimination Dans les urines des métabolites hydroxylés conjugués. Demi-vie d'élimination - liée au volume de distribution et aux clairances métabolique et rénale - reflète très mal la durée d'action qui dépend aussi de la dose - permet de prévoir les séquences d'administration et l'obtention de plateau thérapeutique (après 5 demi-vies). Conséquences thérapeutiques: Effet hypnotique : benzodiazépines à demi-vie courte Comme anxiolytiques : benzodiazépines à demi-vies longues semblent mieux adaptées 67  Les benzodiazépines: Les effets secondaires 1) Effet sédatif pas toujours indésirable, survient à des posologies proches des posologies anxiolytiques (index thérapeutique faible). 2) Effet amnésiant de type antérograde, chez tous les malades à des doses élevées, sujets âgés particulièrement sensibles. Les molécules à résorption rapide et forte affinité (utile en anesthésiologie) 3) Effet désinhibiteur Facilitation de l'action (ressemble à celle de l'éthanol) Bénéfique quand l'anxiété ne permet plus au sujet d'agir, mais cela permet le passage à l'acte chez certains sujets. Cet effet disparaît à fortes posologies, remplacé par l'effet sédatif. 4) Le phénomène de dépendance ( 45% des patients après traitements prolongés) sevrage difficile : fatigue physique, troubles du sommeil, céphalées, nausées, vertiges, tremblements, sudation, constipation, incoordination motrice, irritabilité, crampes, difficultés de concentration (cessent lors de la ré-administration). Limiter la duré du traitement et diminution progressive de la posologie Les états de dépendance apparaissent d'autant plus vite pour les produits à des demi-vies courtes. Il existe une tolérance croisée non seulement entre les différentes benzodiazépines, mais vis à vis d'autres anxiolytiques-hypnotiques: carbamates, barbituriques, éthanol 68  Interférences médicamenteuses N'ont souvent que peu de conséquences cliniques sauf avec l'éthanol Leur action semble potentialisée et/ou prolongée en association avec : - les anesthésiques locaux ou généraux, les analgésiques morphiniques - les antidépresseurs, les neuroleptiques, le lithium, l'isoniazide - l'éthanol Leur action semble réduite par des inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine, la phénytoine, la rifampicine Contre-indications Absolue : insuffisance respiratoire Relatives : - la myasthénie (selon le stade de la maladie, la sédation et/ou la myorelaxation peuvent induire une décompensation respiratoire...) - la grossesse (nécessité d’évaluer le bénéfice/risque). 69  I.4.2. Anxiolytiques Non-benzodiazépiniques Classe de médicaments très hétérogène sur le plan: - structure chimique - propriétés pharmacologiques Certains de ces produits sont dépourvus de propriétés myorelaxantes et sont utilisables quand les BZD sont contre-indiquées (insuffisance respiratoire, myasthénie) On définit deux catégories de produits Les produits anciens (antérieurs aux BZD) 2 types chimiques: - dérivés du diphénylméthane - esters carbamiques (carbamates) Les produits de nouvelle génération d’apparition plus récente 3 séries chimiques - Les azapirones - les imidazopyridines - les cyclopyrrolones 70  Les produits anciens Dérivés du diphénylméthane R1 Structures: HYDROXIZINE R2 R1 et R2 variables (ATARAX, NEUROLAX) X = OH, OR, SR X CAPTODIANE (COVATINE) Esters carbamiques R1 = CH3, R2 = C3H7 : CH2OH R1 CH2OCONH2 MEPROBAMATE Dérivés du propane-diol (EQUANIL®, ANDAXIN®, (dicarbamates) CH2OH R2 CH2OCONH2 MEPROTAN®, PERTRANQUIL®, TRANQUILAN®, MILTOWN®, MEPROBAMAT® Dérivés de mono-alcools (monocarbamates) R1 ATRIUM R2 O (FEBARBAMATE®, R3 NH2 DIFEBARBAMATE®) O 71  Les anxiolytiques de nouvelle génération Les Azapirones Molécules azotées (5 N), dérivés de la pipéridine–dione associés à une pipérazine et une pyridine O N R1 N N N N R2 O O N O N N N Me N N N N N N Me O O spiro cyclopentyl BUSPIRONE GEPIRONE (BUSPAR®, Ariza, Variza; BMY-13,805, ORG-13,011 STRESSICAL®, (essais cliniques) TENSISPES®) 72  La Buspirone (Buspar®) est le prototype de la série (découvert dans les années 60) Pas efficace dans les actions où un effet anxiolytique immédiat est demandé. Fait preuve d’une efficacité anxiolytique à long terme, Personnes traités aux BZD ne réagissent pas aussi favorablemment aux barbituriques (inefficace dans traitement de l’anxiété provoquée par le sevrage aux BZD). Bonne Activité antidépressive (active le récepteur sérotoninergique 5-HT1A) comme agoniste partiel Se traduit aussi par une réduction de l’activité des neurones (Elle se lie aussi avec des récepteurs dopaminergiques en bloquant préférentiellement les sites présynaptiques). Peut être bien tolèrée (20 à 25 mg/jour) Pas de signes de sevrage à la fin du traitement Effets indésirables Des nausées, des sensations vertigineuses, des céphalées et de la nervosité. Absence de potentialité d’abus et de dépendance. Il n'a pas d'interactions médicamenteuses. 73  Bilan des propriétés pharmacocinétiques Absorption Métabolisme Élimination Benzodiazépines digestive complexe  total urinaire rapide 1) désalkylation, métabolites G-conjugués  totale hydroxyaltion inactifs 2) conjugaison placenta, lait Carbamates digestive hépatique urinaire Méprobamate rapide importante métabolites inactifs 80% placenta, lait Buspirone digestive Nb métabolites urinaire rapide métabolites 30-60% 1 actif biliaire Hydroxyzine digestive complet urinaire rapide métabolites 74  Bilan des propriétés thérapeutiques Effets II Interactions Contre-indications BZD somnolence Dépresseurs SNC Myasthénies motricité Alcool ins respiratoire amnésie + cimétidine, Hypersensibilité dépendance  et  I- pompe H+, grossesse vertiges phénytoïne IH Carbamates somnolence Dépresseurs SNC et ins respiratoire et  motricité Alcool Hypersensibilité grossesse et Allaitt +  catabolisme : IH contraceptifs oraux anticoag oraux Buspirone + céphalées, vertiges, Dépresseurs SNC Hypersensibilité nausées, gastralgie IH amertume, + itraconazole IR bouche sèche + érythromycine Hydroxyzine somnolence Dépresseurs SNC Hypersensibilité et  motricité grossesse et Allaitt +Anticholinergiques risq glaucome +effets atropiniques risq rétention urinaire Étifoxine somnolence Dépresseurs SNC et ins respiratoire Captodiame et  motricité Alcool IH IR endormisst difficile état de choc 75  II. HYPNOTIQUES Définition : « Médicaments dépresseurs du SNC dont l’action principale est de favoriser un sommeil aussi proche que possible du sommeil normal avec une durée totale peu modifiée, un temps d’endormissement plus court et une diminution du sommeil paradoxal». Médiateurs intervenant dans la régulation du sommeil: Acéltylcholine Cathécholamines Acide g-aminobutyrique (GABA) L’emploi prolongé des hypnotiques est déconseillé car induit des perturbations du sommeil et nécessite un sevrage à l’arrêt. Durées de traitement les plus courtes possibles A fortes doses peuvent conduire à l’anesthésie générale puis au coma 76  2 classes d’hypnotiques sont définies: Les barbituriques Série chimique très homogène, > 2500 dérivés ont été préparés, environ 50 ont été utilisés en thérapeutique, une dizaine est actuellement employée Les non-barbituriques Classiques:Antagonistes des récepteurs H1 (associations médicamenteuses) Alcools simples ou complexes (chloral), cétones, carbamates (méprobamate) Thalidomide (pipéridinedione) Benzodiazépines Les hypnotiques de nouvelle génération Groupe de médicaments très hétérogène sur le plan chimique, avec des dérivés anciens ou dérivés récents très utilisés 77  II.1. Barbituriques Le barbital (5,5-diéthylbarbiturique) fut le 1er barbiturique synthétisé par Von Baeyer en 1864 puis par Fischer en 1903. Le phénobarbital apparut en 1912. Barbital Structure chimique Toutes les molécules (uréides cycliques) dérivent de l’acide barbiturique ou malonyl urée, synthétisé dès 1864, il est inactif et doit être convenablement substitué pour le devenir O H N Urée O « Acide malonique » N H O 78  Relations structure-activité L’activité barbiturique apparait lors de la substitution du C5 par des substituants hydrocarbonés lipophiles Substituants hydrocarbonés, avec 2 à 6 carbones O Saturés ou non, H aliphatiques, cycliques X = O : barbituriques N R1 ou aromatiques 3 X = S : thiobarbituriques X 1 R2 Ex. : éthyl, vinyl, allyl, butyl, N cyclohexényl, phényl R3 O R = H ou Me R1 est en général différent de R2 (déméthylation métabolique en N1) C5 est donc souvent asymétrique Un méthyle en N1 induit une action plus rapide et de courte durée (anesthésie). Plus il y a de carbones dans R1 et R2 et plus la molécule est lipophile (le meilleur résultat : R1 = 6 carbones Un noyau phényle déplace l’activité vers et R2 = 8 carbones). L’effet augmente une action anti-épileptique. avec les ramifications de chaîne, des Des fonction polaires (OH, NH2, acides) doubles liaisons ou la présence d’halogène. Induisent une disparition d’activité. Si plus de carbones, l’effet hypnotique diminue et l’effet inverse apparait. 79 L’activité est conditionnée par leur acidité et leur lipophilie  O