Qualification et Validation du Procédé Mirage PDF

Qualification et validation de procédé mirage manuel et automatique : application au sein d’un service mirage d’ampoules injectables Louise Devaux To cite this version: Louise Devaux. Qualification et validation de procédé mirage manuel et automatique : application au sein d’un service mirage d’ampo...

Qualification et validation de procédé mirage manuel et automatique : application au sein d’un service mirage d’ampoules injectables Louise Devaux To cite this version: Louise Devaux. Qualification et validation de procédé mirage manuel et automatique : application au sein d’un service mirage d’ampoules injectables. Sciences pharmaceutiques. 2020. dumas-03213666 HAL Id: dumas-03213666 https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-03213666 Submitted on 30 Apr 2021 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. UNIVERSITE DE ROUEN NORMANDIE UFR SANTE – Département PHARMACIE Année 2020 N° THESE Présentée à l’Université de Rouen en vue de l’obtention du DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE QUALIFICATION ET VALIDATION DU PROCEDE MIRAGE MANUEL ET AUTOMATIQUE : APPLICATION AU SEIN D’UN SERVICE MIRAGE D’AMPOULES INJECTABLES par Louise DEVAUX née JOURDAIN Née le 1 Mars 1993 à Bois-Guillaume (76) Thèse présentée et soutenue publiquement le 21 octobre 2020 devant le jury composé de Président du jury : Mme Malika SKIBA, Docteur en Pharmacie, Maître de conférences à l’Université de Pharmacie de Rouen Membres du jury : Mme Dominique VIGNAU, Docteur en pharmacie, Responsable Production Injectables chez SANOFI à Ambarès Mme Chrystelle TARLIER, Responsable Mirage chez ASPEN à Notre-Dame-de-Bondeville M. Frédéric BOUNOURE, Maître de conférences à l’Université de Pharmacie de Rouen 1 Remerciements Je souhaite remercier en premier lieu ma directrice de thèse, Madame Dominique Vignau. Vous avez accepté de diriger cette thèse malgré vos nombreuses responsabilités et votre charge de travail accentuée par ces temps difficiles. Merci pour cette disponibilité et cette confiance que vous m’avez accordée pour mener à bien ce projet passionnant au sein de votre service « Injectables » de SANOFI d’Ambarès. Je tiens également à remercier Madame Marion Thoreau-Guyet, responsable du service « Mirage » de SANOFI d’Ambarès. Un grand merci de m’avoir accompagnée dans cette mission, j’ai réellement apprécié notre collaboration. Je souligne au passage votre bienveillance et votre gentillesse. Je garderai un très bon souvenir de ce temps passé dans votre service. Un merci tout particulier à la présidente et co-directrice de cette thèse, Madame Malika Skiba. J’ai apprécié la qualité de vos enseignements durant mon cursus universitaire ainsi que vos conseils avisés. Merci de m’honorer de votre présence au sein de ce jury. Merci à Monsieur Frédéric Bounoure d’avoir également pris part au jury. Je garde un bon souvenir des nombreux travaux pratiques au laboratoire de galénique. Merci à Madame Chrystelle Tarlier de faire partie du jury de cette thèse. L’entreprise ASPEN restera une belle expérience de mon parcours professionnel. Mes connaissances sur le procédé du mirage ont débuté au sein de votre service et m’ont amenée jusqu’ici. J’adresse mes sincères remerciements à l’ensemble du personnel du service « Mirage » de SANOFI d’Ambarès pour leur implication dans le travail qui a mené à cette thèse. Ce projet n’aurait pas pu aboutir sans votre coopération. Merci pour votre accueil chaleureux. A ma famille et belle-famille, un énorme merci pour vos encouragements. Plus particulièrement merci à vous, mes parents et sœurs, pour votre soutien indéfectible tout au long de mon parcours. A tous mes amis, de la faculté de pharmacie de Rouen, de Bordeaux et les autres, pour les bons moments partagés ensemble. Un merci tout particulier à mon mari Martin, pour son formidable soutien au quotidien. 2 L’Université de Rouen et l’UFR de Médecine et de Pharmacie de Rouen n’entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans cette thèse. Ces opinions sont propres à leurs auteurs. 3 ANNEE UNIVERSAIRE 2019-2020 U.F.R SANTE DE ROUEN --------------------------- DOYEN : Professeur Benoît VEBER ASSESSEURS : Professeur Loïc FAVENNEC Professeur Agnès LIARD Professeur Guillaume SAVOYE I - MEDECINE PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS Mr Fréderic ANSELME HCN Cardiologie Mme Gisèle APTER Havre Pédopsychiatrie Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie plastique Mr Jean-Marc BASTE HCN Chirurgie Thoracique Mr Fabrice BAUER HCN Cardiologie Mme Soumeya BEKRI HCN Biochimie et biologie moléculaire Mr Ygal BENHAMOU HCN Médecine interne Mr Jacques BENICHOU HCN Bio statistiques et informatique médicale Mr Olivier BOYER UFR Immunologie Mme Sophie CANDON HCN Immunologie Mr François CARON HCN Maladies infectieuses et tropicales Mr Philippe CHASSAGNE HCN Médecine interne (gériatrie) Mr Vincent COMPERE HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale Mr Jean-Nicolas CORNU HCN Urologie Mr Antoine CUVELIER HB Pneumologie Mr Jean-Nicolas DACHER HCN Radiologie et imagerie médicale Mr Stéfan DARMONI HCN Informatique médicale et techniques de communication Mr Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition Mr Stéphane DERREY HCN Neurochirurgie Mr Frédéric DI FIORE CHB Cancérologie 4 Mr Fabien DOGUET HCN Chirurgie Cardio Vasculaire Mr Jean DOUCET SJ Thérapeutique – Médecine interne et gériatrie Mr Bernard DUBRAY CHB Radiothérapie Mr Frank DUJARDIN HCN Chirurgie orthopédique – Traumatologique Mr Fabrice DUPARC HCN Anatomie – Chirurgie orthopédique et traumatologique Mr Eric DURAND HCN Cardiologie Mr Bertrand DUREUIL HCN Anesthésiologie et réanimation chirurgicale Mme Hélène ELTCHANINOFF HCN Cardiologie Mr Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et tropicales Mr Thierry FREBOURG UFR Génétique Mr Pierre FREGER (surnombre) HCN Anatomie – Neurochirurgie Mr Jean François GEHANNO HCN Médecine et santé au travail Mr Emmanuel GERARDIN HCN Imagerie médicale Mme Priscille GERARDIN HCN Pédopsychiatrie M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie Mr Dominique GUERROT HCN Néphrologie Mr Olivier GUILLIN HCN Psychiatrie Adultes Mr Claude HOUDAYER HCN Génétique Mr Fabrice JARDIN CHB Hématologie Mr Luc-Marie JOLY HCN Médecine d’urgence Mr Pascal JOLY HCN Dermato – Vénéréologie Mme Bouchra LAMIA Havre Pneumologie Mme Annie LAQUERRIERE HCN Anatomie et cytologie pathologiques Mr Vincent LAUDENBACH HCN Anesthésie et réanimation chirurgicale Mr Joël LECHEVALLIER HCN Chirurgie infantile Mr Hervé LEFEBVRE HB Endocrinologie et maladies métaboliques Mr Thierry LEQUERRE HCN Rhumatologie Mme Anne-Marie LEROI HCN Physiologie Mr Hervé LEVESQUE HCN Médecine interne Mme Agnès LIARD-ZMUDA HCN Chirurgie Infantile Mr Pierre Yves LITZMER HCN Chirurgie cardiaque Mr Bertrand MACE HCN Histologie, embryologie, cytogénétique M. David MALTETE HCN Neurologie Mr Christophe MARGUET HCN Pédiatrie Mme Isabelle MARIE HCN Médecine interne Mr Jean-Paul MARIE HCN Oto-rhino-laryngologie Mr Loïc MARPEAU HCN Gynécologie – Obstétrique Mr Stéphane MARRET HCN Pédiatrie 5 Mme Véronique MERLE HCN Epidémiologiste Mr Pierre MICHEL HCN Hépato-gastro-entérologie M. Benoit MISSET (détachement) HCN Réanimation Médicale Mr Marc MURAINE HCN Ophtalmologie Mr Christophe PEILLON HCN Chirurgie générale Mr Christian PFISTER HCN Urologie Mr Jean-Christophe PLANTIER HCN Bactériologie - Virologie Mr Didier PLISSONNIER HCN Chirurgie vasculaire Mr Gaëtan PREVOST HCN Endocrinologie Mr Jean-Christophe RICHARD (détachement) HCN Réanimation Médicale – Médecine d’urgence Mr Vincent RICHARD UFR Pharmacologie Mme Nathalie RIVES HCN Biologie du développement et de la reproduction Mr Horace ROMAN (disponibilité) HCN Gynécologie - Obstétrique Mr Jean-Christophe SABOURIN HCN Anatomie - Pathologie Mr Mathieu SALAUN HCN Pneumologie Mr Guillaume SAVOYE HCN Hépato-gastrologie Mme Céline SAVOYE-COLLET HCN Imagerie médicale Mme Pascale SCHNEIDER HCN Pédiatrie Mr Lilian SCHWARZ HCN Chirurgie Viscérale et Digestive Mr Michel SCOTTE HCN Chirurgie digestive Mme Fabienne TAMION HCN Thérapeutique Mr Luc THIBERVILLE HCN Pneumologie Mr Hervé TILLY (surnombre) CHB Hématologie et transfusion M. Gilles TOURNEL HCN Médecine Légale Mr Olivier TROST HCN Chirurgie Maxillo-Faciale Mr Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive Mr Benoit VEBER HCN Anesthésiologie – Réanimation chirurgicale Mr Pierre VERA CHB Biophysique et traitement de l’image Mr Éric VARIN Les Herbiers Médecine Physique et de Réadaptation Mr Éric VERSPYCK HCN Gynécologie obstétrique Mr Olivier VITTECOQ HC Rhumatologie Mme Marie-Laure WELTER HCN Physiologie 6 MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS Mme Najate ACHAMRAH HCN Nutrition Mme Noëlle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie - Virologie Mr Emmanuel BESNIER HCN Anesthésiologie - Réanimation Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie Mme Valérie BRIDOUX HUYBRECHTS HCN Chirurgie Vasculaire Mr Gérard BUCHONNET HCN Hématologie Mme Mireille CASTANET HCN Pédiatrie Mme Nathalie CHASTAN HCN Neurophysiologie Mr Moïse COEFFIER HCN Nutrition Mr Serge JACQUOT UFR Immunologie Mr Joël LADNER HCN Epidémiologie, économie de la santé Mr Jean-Baptiste LATOUCHE UFR Biologie cellulaire M. Florent MARGUET HCN Histologie Mme Chloé MELCHIOR HCN Gastroentérologie Mr Thomas MOUREZ (détachement) HCN Virologie Mr Gaël NICOLAS UFR Génétique Mme Muriel QUILLARD HCN Biochimie et biologie moléculaire Mme Laëtitia ROLLIN HCN Médecine du Travail Mme Pascale SAUGIER-VEBER HCN Génétique Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN HCN Anatomie Mr David WALLON HCN Neurologie Mr Julien WILS HCN Pharmacologie Mr Thierry WABLE UFR Communication Mme Mélanie AUVRAY-HAMEL UFR Anglais PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE 7 II - PHARMACIE PROFESSEURS Mr Jérémy BELLIEN (PU-PH) Pharmacologie Mr Thierry BESSON Chimie Thérapeutique Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Pharmacologie Mme Isabelle DUBUS Biochimie Mr Abdelhakim EL OMRI Pharmacognosie Mr François ESTOUR Chimie Organique Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH) Parasitologie Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite) Toxicologie Mr Michel GUERBET Toxicologie Mme Christelle MONTEIL Toxicologie Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Microbiologie Mr Rémi VARIN (PU-PH) Pharmacie clinique Mr Jean-Marie VAUGEOIS Pharmacologie Mr Philippe VERITE Chimie analytique MAITRES DE CONFERENCES Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et Minérale Mr Frédéric BOUNOURE Pharmacie Galénique Mr Thomas CASTANHEIRO-MATIAS Chimie Organique Mr Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie Mme Camille CHARBONNIER (LE CLEZIO) Statistiques Mme Elizabeth CHOSSON Botanique Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB Législation pharmaceutique et économie de la santé Mme Cécile CORBIERE Biochimie Mme Nathalie DOURMAP Pharmacologie Mme Isabelle DUBUC Pharmacologie Mme Dominique DUTERTE-BOUCHER Pharmacologie Mr Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie Mme Nejla EL GHARBI-HAMZA Chimie analytique Mme Marie-Laure GROULT Botanique 8 Mr Hervé HUE Biophysique et mathématiques Mme Hong LU Biologie Mme Marine MALLETER Toxicologie Mr Jérémie MARTNET (MCU-PH) Immunologie Mme Tiphaine ROGEZ-FLORENT Chimie analytique Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique Mme Malika SKIBA Pharmacie galénique Mme Christine THARASSE Chimie thérapeutique Mr Frédéric ZIEGLER Biochimie PROFESSEURS ASSOCIES Mme Cécile GUERARD-DETUNCQ Pharmacie officinale Mme Caroline BERTOUX Pharmacie PAU-PH M. Mikaël DAOUPHARS PROFESSEUR CERTIFIE Mme Mathilde GUERIN Anglais ASSISTANTS HOSPITALO-UNIVERSITAIRES Mme Alice MOISAN Virologie M. Henri GONDE Pharmacie ATTACHES TEMPORAIRES D’ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE M. Abdel MOUHAJIR Parasitologie M. Maxime GRAND Bactériologie ATTACHE TEMPORAIRE D’ENSEIGNEMENT Mme Ramla SALHI Pharmacognosie 9 LISTE DES RESPONSABLES DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES Mme Cécile BARBOT Chimie Générale et minérale Mr Thierry BESSON Chimie thérapeutique Mr Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie Mme Elisabeth CHOSSON Botanique Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB Législation et économie de la santé Mme Isabelle DUBUS Biochimie Mr Abdelhakim EL OMRI Pharmacognosie Mr François ESTOUR Chimie organique Mr Loïc FAVENNEC Parasitologie Mr Michel GUERBET Toxicologie Mme Martine PESTEL-CARON Microbiologie Mr Mohamed SKIBA Pharmacie galénique Mr Rémi VARIN Pharmacie clinique M. Jean-Marie VAUGEOIS Pharmacologie Mr Philippe VERITE Chimie analytique 10 III – MEDECINE GENERALE PROFESSEUR MEDECINE GENERALE Mr Jean-Loup HERMIL (PU-MG) UFR Médecine Générale MAITRE DE CONFERENCE MEDECINE GENERALE Mr Matthieu SCHUERS (MCU-MG) UFR Médecine Générale PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS – MEDECINS GENERALISTES Mr Emmanuel LEFEBVRE UFR Médecine Générale Mme Elisabeth MAUVIARD UFR Médecine Générale Mr Philippe NGUYEN THANH UFR Médecine Générale Mme Yveline SEVRIN UFR Médecine Générale Mme Marie Thérèse THUEUX UFR Médecine Générale MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES A MI-TEMPS – MEDECINS GENERALISTES Mr Pascal BOULET UFR Médecine Générale Mme Laëtitia BOURDON UFR Médecine Générale Mr Emmanuel HAZARD UFR Médecine Générale Mme Lucile PELLERIN UFR Médecine Générale 11 ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS PROFESSEURS Mr Paul MULDER (phar) Sciences du Médicament Mme Su RUAN (med) Génie Informatique MAITRES DE CONFERENCES Mr Sahil ADRIOUCH (med) Biochimie et biologie moléculaire (Unité Inserm 905) Mme Gaëlle BOUGEARD-DENOYELLE (med) Biochimie et biologie moléculaire (UMR 1079) Mme Carine CLEREN (med) Neurosciences (Néovasc) M. Sylvain FRAINEAU (med) Physiologie (Inserm U 1096) Mme Pascaline GAILDRAT (med) Génétique moléculaire humaine (UMR 1079) Mr Nicolas GUEROUT (med) Chirurgie Expérimentale Mme Rachel LETELLIER (med) Physiologie Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Physiologie (Unité Inserm 1076) Mr Frédéric PASQUET Sciences du langage, orthophonie Mme Christine RONDANINO (med) Physiologie de la reproduction Mr Youssan Var TAN Immunologie Mme Isabelle TOURNIER (med) Biochimie (UMR 1079) CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE HCN – Hôpital Charles Nicolle HB – Hôpital de BOIS GUILLAUME CB – Centre Henri Becquerel CHS – Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray CRMPR – Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ – Saint Julien Rouen 12 Table des matières Introduction.............................................................................................................................20 PREMIERE PARTIE : LE MIRAGE DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE...21 I. Le mirage......................................................................................................................22 a) Définition...................................................................................................................22 b) Objectif......................................................................................................................22 II. Le contexte réglementaire du mirage.........................................................................23 a) Les instances réglementaires...................................................................................23 i. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé.............23 ii. Food and Drug Administration...............................................................................23 b) Les Bonnes Pratiques de Fabrication.....................................................................23 c) Les Pharmacopées....................................................................................................24 i. Pharmacopée Européenne.......................................................................................24 ii. Pharmacopée Américaine........................................................................................25 III. Le procédé du mirage en industrie pharmaceutique................................................26 a) Généralités................................................................................................................26 b) Les méthodes d’inspection visuelle.........................................................................26 i. Le mirage manuel.....................................................................................................27 ii. Le mirage semi-automatique...................................................................................30 iii. Le mirage automatique............................................................................................30 c) Le contrôle statistique..............................................................................................32 DEUXIEME PARTIE : LE DEROULEMENT DE LA QUALIFICATION ET LA VALIDATION D’UN PROCEDE MIRAGE MANUEL ET AUTOMATIQUE..............34 I. Qualification et validation : définitions générales.....................................................35 a) La qualification.........................................................................................................35 b) La validation.............................................................................................................35 II. Les étapes de qualification et validation du procédé mirage...................................36 III. La qualification des équipements...............................................................................36 13 IV. L’analyse de risque......................................................................................................37 a) Principe.....................................................................................................................37 b) Les étapes de la méthodologie.................................................................................37 c) Notation des risques.................................................................................................39 i. Evaluation de la sévérité..........................................................................................39 ii. Evaluation de l’occurrence......................................................................................40 iii. Evaluation de la détectabilité..................................................................................41 d) Facteurs de risque....................................................................................................41 i. Facteur de risque n°1...............................................................................................41 ii. Facteur de risque n°2...............................................................................................41 e) Réduction du risque et acceptation.........................................................................42 V. L’étude de sensibilité...................................................................................................43 a) Principe.....................................................................................................................43 b) Objectifs....................................................................................................................43 c) Méthode.....................................................................................................................43 d) Création de défauts..................................................................................................44 e) Préparation du kit de sensibilité.............................................................................45 f) Cadence de mirage...................................................................................................45 g) Déroulement de l’étude de sensibilité.....................................................................46 h) Traitement des résultats de l’étude de sensibilité..................................................47 i. Probabilité de détection...........................................................................................47 ii. Efficacité de la zone de rejet....................................................................................47 iii. Faux rejet..................................................................................................................48 i) Validité de l’étude de sensibilité..............................................................................48 j) Constitution de la défauthèque...............................................................................48 VI. Le Knapp test...............................................................................................................50 a) Principe de l’étude de Knapp test...........................................................................50 b) Objectifs....................................................................................................................50 c) Constitution du kit de Knapp test...........................................................................50 d) Déroulement du Knapp test....................................................................................51 e) Traitement des résultats..........................................................................................52 f) Critères d’acceptation..............................................................................................53 VII. Habilitation au mirage manuel...................................................................................54 a) Habilitation initiale..................................................................................................54 b) Réhabilitation...........................................................................................................56 14 VIII. La validation de performance du procédé mirage....................................................57 a) Principe.....................................................................................................................57 b) Objectifs....................................................................................................................57 c) Déroulement de la validation de performance......................................................57 i. Etapes préliminaires................................................................................................57 ii. Conduite de qualification........................................................................................58 iii. Contrôles au cours du mirage du lot.......................................................................58 iv. Contrôles après mirage du lot.................................................................................58 TROISIEME PARTIE : APPLICATION AU SEIN D’UN SERVICE MIRAGE D’AMPOULES INJECTABLES D’UNE INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE..............59 I. Les ampoules injectables.............................................................................................60 a) Généralités................................................................................................................60 b) L’ampoule injectable de type « bouteille ».............................................................60 II. Le mirage manuel des ampoules injectables.............................................................62 III. Le mirage automatique des ampoules injectables.....................................................63 a) Description de la mireuse électronique EISAI®....................................................63 b) Principe de fonctionnement de la mireuse électronique EISAI®.........................65 c) Détection des particules en solution........................................................................66 d) Vérification du niveau de remplissage...................................................................68 e) Détection des défauts cosmétiques..........................................................................68 IV. Application de la stratégie de qualification et validation d’un procédé mirage aux ampoules injectables...............................................................................................................70 a) Réalisation d’une analyse de risque de type AMDEC..........................................70 i. Recherche des défaillances......................................................................................70 ii. Notation des défauts.................................................................................................71 iii. Revue de l’AMDEC..................................................................................................74 b) Réalisation d’une étude de sensibilité.....................................................................75 i. Préparation des kits de défauts...............................................................................75 ii. Déroulement de l’étude de sensibilité.....................................................................77 iii. Analyse des résultats de l’étude de sensibilité........................................................77 15 c) Réalisation d’un Knapp test sur mireuse électronique.........................................79 i. Préparation du kit de Knapp test...........................................................................79 ii. Déroulement du Knapp test....................................................................................79 iii. Analyse des résultats du Knapp test.......................................................................81 d) Habilitation des opérateurs au mirage manuel.....................................................84 e) Réalisation d’une validation de performance du procédé mirage.......................85 Conclusion...............................................................................................................................89 Bibliographie...........................................................................................................................90 Annexes....................................................................................................................................92 Annexe 1 : Flowchart des étapes de qualification et validation du procédé mirage.....92 Annexe 2 : Analyse de risque d’ampoules injectables.....................................................93 Annexe 3 : Mesures d’atténuation suite à l’analyse de risque d’ampoules injectables 97 16 Liste des figures Figure 1 : Etapes de fabrication des ampoules injectables.................................................26 Figure 2 : Schéma représentant le poste d’observation utilisé pour l’inspection visuelle selon la Pharmacopée Européenne........................................................................................28 Figure 3 : Exemple d’une table de mirage utilisée en industrie pharmaceutique............28 Figure 4 : Flux d’un process mirage typique en industrie pharmaceutique.....................31 Figure 5 : Flux d’un procédé de remirage en industrie pharmaceutique..........................32 Figure 6 : Processus de gestion de risques qualité selon ICH Q9.......................................38 Figure 7 : Etapes de l’étude de sensibilité.............................................................................44 Figure 8 : Déroulement du Knapp test.................................................................................51 Figure 9 : Récapitulatif des étapes en vue de l’habilitation au mirage manuel................55 Figure 10 : Différents types d’ampoules vides à col ouvert................................................60 Figure 11 : Ampoule injectable de type « bouteille »...........................................................61 Figure 12 : Différents types d’ampoules remplies et scellées..............................................61 Figure 13 : Opératrice habilitée en cours de mirage manuel..............................................62 Figure 14 : Vue générale d’une mireuse électronique EISAI®...........................................63 Figure 15 : Schéma d’une mireuse électronique EISAI® d’ampoules injectables.............64 Figure 16 : Ampoules scellées dans les cristallisoirs d’approvisionnement.......................65 Figure 17 : Ampoules sur le tapis d’alimentation de la mireuse électronique..................65 Figure 18 : Ampoules en cours d’inspection sur la mireuse électronique.........................66 Figure 19 : Principe de rotation d’une ampoule injectable en cours d’inspection...........66 Figure 20 : Schéma de la technologie des caméras SD........................................................67 Figure 21 : Principe de détection du niveau de remplissage d’une ampoule injectable...68 Figure 22 : Contrôle de la déformation de la tête d’ampoule.............................................69 Figure 23 : Ampoules avec le défaut « point noir » au niveau de la tête............................69 Figure 24 : Ampoules avec le défaut « tête déformée ou mal formée »..............................69 17 Liste des tableaux Tableau 1 : Valeurs NQA définies dans l’« USP 1790 »......................................................33 Tableau 2 : Exemple de cotation de l’occurrence................................................................40 Tableau 3 : Exemple de matrice du facteur de risque n°1..................................................41 Tableau 4 : Exemple de matrice du facteur de risque n°2..................................................42 Tableau 5 : Grille de cotation de la sévérité patient et/ou professionnel de santé............71 Tableau 6 : Grille de cotation de l’occurrence des défauts ampoules injectables.............72 Tableau 7 : Grille de cotation de la détectabilité.................................................................73 Tableau 8 : Grille de cotation du facteur de risque n°1......................................................73 Tableau 9 : Grille de cotation du facteur de risque n°2......................................................74 Tableau 10 : Exemple du contenu du kit de sensibilité.......................................................76 Tableau 11 : Exemple résultats étude de sensibilité catégorie « particules de verre ».....78 Tableau 12 : Exemple de répartition des ampoules dans le kit de Knapp test.................79 Tableau 13 : Répartition des défauts selon les caméras sur la mireuse électronique.......80 Tableau 14 : Exemple résultats Knapp test catégorie « particules de verre »..................81 Tableau 15 : Comparaison RZE mirage manuel vs mirage automatique catégorie « particules de verre ».............................................................................................................82 Tableau 16 : Exemple de comparaison FRR mirage manuel vs mirage automatique.....83 Tableau 17 : Exemple du contenu du kit d’habilitation au mirage manuel......................84 Tableau 18 : Exemple RZEm retenus après mirage manuel du kit de sensibilité.............85 Tableau 19 : Exemple composition d’un kit de démarrage................................................86 Tableau 20 : Résultats des aspects testés lors de la validation de performance du procédé mirage sur la mireuse électronique.......................................................................................87 18 Glossaire AMDEC : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé AQP : Assurance Qualité Produit BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication CAPA : Corrective Action Preventive Action (Action Corrective et Préventive) CF : Conforme FDA : Food and Drug Administration (Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux) FRR : False Reject Rate (Taux de faux rejet) FTA : Fault Tree Analysis (Analyse par arbre des défaillances) HACCP : Hazard Analysis and Critical Control Points (Analyse des risques et maitrise des points critiques) HAZOP : ICH : Hazard and Operability (Analyse de risques et d’opérabilité) IPC : In Process Control (Contrôle en cours de production) ISO : International Organization for Standardization (Organisation internationale de normalisation) JP : Japanese Pharmacopoeia (Pharmacopée Japonaise) NCF : Non conforme NQA : Niveau de Qualité Acceptable OPC : One Point Cut (Ouverture à partir d'un seul point) PDA : Parenteral Drug Association (Association internationale à but non lucratif pour les fabricants de produits pharmaceutiques et biopharmaceutiques) PHA : Preliminary Hazard Analysis (Analyse préliminaire des dangers) POD : Probability of Detection (Probabilité de détection) ppm : Partie par million (fraction valant 10–6, c'est-à-dire un millionième) PTFE : Téflon QC : Qualification de Conception QI : Qualification d’Installation QO : Qualification Opérationnelle QP : Qualification de Performance RZE : Reject Zone Efficiency (Efficacité de la zone de rejet) SD : Static Division (Division Statique) USP : United States Pharmacopeia (Pharmacopée Américaine) International Council for Harmonization (Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain) 19 Introduction L’industrie pharmaceutique se doit, d’un point de vue à la fois éthique et réglementaire, de fabriquer des médicaments possédant un haut degré de qualité, de sécurité et d’efficacité d’emploi. Pour cela, l’industriel doit maîtriser ses procédés de fabrication, et plus particulièrement lors de la production de médicaments stériles. L’inspection visuelle, appelée mirage, est une étape essentielle de la fabrication des médicaments injectables. Elle permet d’évaluer la qualité de la production obtenue et d’assurer la conformité des produits avant leur conditionnement. La maîtrise du procédé du mirage est une exigence réglementaire imposée aux fabricants par les autorités de santé. Cette notion est notamment abordée dans les Bonnes Pratiques de Fabrication. Elle doit donc être obligatoirement mise en place dans les industries pharmaceutiques. L’objectif de cette thèse est de présenter l’ensemble des étapes de qualification et de validation d’un procédé mirage ainsi que la mise en application de la méthodologie dans une industrie pharmaceutique. Dans une première partie, le procédé du mirage sera présenté en abordant les différentes méthodes d’inspection visuelle ainsi que le contexte réglementaire. La seconde partie sera consacrée aux différentes étapes de la qualification et validation d’un procédé mirage. Un certain nombre de définitions sera donné, afin de mieux appréhender par la suite l’application de la démarche au procédé du mirage d’ampoules injectables. Enfin, une troisième partie traitera un cas pratique mis en place dans une industrie pharmaceutique. Les spécificités de l’inspection visuelle des ampoules injectables seront expliquées, puis la stratégie appliquée à ce procédé sera détaillée. 20 Première partie Le mirage dans l’industrie pharmaceutique 21 I. Le mirage a) Définition L’inspection visuelle, également appelée mirage en industrie pharmaceutique, est une étape obligatoire du processus de fabrication des médicaments stériles. Elle consiste à évaluer la qualité d’un produit injectable en inspectant son contenu ainsi que son contenant. Le mirage peut être réalisé par l’homme ou par une machine. Dans le premier cas, on parle de mirage manuel, dans le second, de mirage automatique. Cette opération consiste à inspecter chaque unité de façon individuelle, afin de détecter et d’éliminer les défauts de fabrication et d’emballage primaire, tels que : - Les particules visibles présentes dans la solution. - Les défauts d'intégrité du contenant pouvant compromettre la stérilité du produit (par exemple, les contenants fissurés). - Les défauts de niveau de remplissage pouvant compromettre la délivrance de la dose pharmaceutique au patient (par exemple, un volume de solution incomplet). - Les défauts cosmétiques pouvant affecter la manipulation du produit par le patient ou par le professionnel de santé (par exemple, un contenant déformé ou mal formé). b) Objectif L’inspection visuelle est un processus probabiliste. La probabilité de détection d’un défaut visible dépend de la formulation du produit (solution, suspension, émulsion), de l’article de conditionnement (seringue, ampoule, flacon), des caractéristiques du défaut (taille, coloration, densité…) ainsi que de la méthode d’inspection visuelle. L’objectif principal du mirage en industrie pharmaceutique est de produire un lot d’unités pratiquement ou essentiellement exempt de défauts. Aujourd’hui, aucun processus d’inspection, manuel ou automatisé, ne peut garantir l’élimination complète de tous défauts visibles. Cependant, une bonne maitrise du procédé de fabrication, du produit, ainsi que de l’environnement, permettent de prévenir l’apparition de ces défauts. La fabrication d’un produit « zéro défaut » n’est pas réalisable mais la production fiable d’unités sans défaut reste, pour les laboratoires pharmaceutiques, l’objectif à atteindre. 22 II. Le contexte réglementaire du mirage La fabrication de médicaments injectables stériles est une activité pharmaceutique complexe qui doit obéir à une réglementation très encadrée et strictement surveillée par les autorités de santé. a) Les instances réglementaires i. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) est un établissement public français placé sous la tutelle du ministère des Solidarités et de la Santé. Ses principales missions consistent à : - Garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des produits de santé tout au long de leur cycle de vie. - Surveiller les effets indésirables prévisibles ou inattendus des produits de santé. - Inspecter les établissements pharmaceutiques exerçant des activités de fabrication, d’importation et de distribution de produits de santé. ii. Food and Drug Administration La Food and Drug Administration (FDA) est l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux. Cette administration américaine joue le même rôle que l’ANSM en France. Elle a pour objectif de protéger la santé publique en garantissant la sécurité, l’efficacité et la sécurité des médicaments humains et vétérinaires, des produits biologiques et des dispositifs médicaux. Son pouvoir s’exerce non seulement aux Etats-Unis mais aussi dans les pays dans lesquels sont fabriqués les produits à destination du marché américain. L’Agence américaine est habilitée à délivrer l’autorisation de fabrication et de commercialisation des produits de santé. b) Les Bonnes Pratiques de Fabrication Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), ou les Good Manufacturing Practices (GMP) en anglais, sont les lignes directrices à respecter par les industriels pharmaceutiques pour la fabrication des médicaments à usage humain. Le Guide des BPF, actuellement en vigueur, consacre une Annexe à la fabrication des médicaments stériles. 23 Dans cette Annexe 1, le mirage est défini de la manière suivante : « Après la répartition, les produits à usage parentéral doivent subir un contrôle individuel destiné à détecter tout corps étranger ou autre défaut. Lorsque ce contrôle est effectué visuellement, il doit être fait dans des conditions appropriées de lumière et d’arrière-plan préalablement déterminées. Les opérateurs effectuant ce contrôle subissent des examens oculaires réguliers, avec leurs verres correcteurs s’ils en portent, et ont droit à des pauses répétées. Lorsque l’on utilise d’autres méthodes de contrôle, le procédé doit être validé et le bon fonctionnement de l’appareillage contrôlé régulièrement. Les résultats des contrôles doivent être enregistrés ». Cette réglementation décrit brièvement l’objectif du mirage et les méthodes d’inspection visuelle. Cependant, les moyens à mettre en œuvre pour qualifier et valider un procédé de mirage ne sont pas détaillés. L’Annexe 1 est actuellement en révision. La dernière version du brouillon (« draft ») est parue en Décembre 2017 et la version finale est attendue dans les prochains mois. Pour le moment, ce draft n’apporte pas plus de précisions sur la qualification et validation du procédé du mirage. c) Les Pharmacopées La Pharmacopée est un recueil réglementaire destiné aux professionnels de santé pour la fabrication et le contrôle des produits à usage pharmaceutique. i. Pharmacopée Européenne La Pharmacopée Européenne est un ouvrage de normes communes du Conseil de l’Europe, destinées au contrôle de la qualité des médicaments à usage humain. Les textes, appelés monographies, définissent les exigences de qualité auxquelles doivent satisfaire les substances pharmaceutiques qui composent les médicaments, ainsi que les méthodes d’analyse. Le chapitre 2.9.20 « Contamination particulaire : particules visibles » de la Pharmacopée Européenne décrit les exigences relatives à l’inspection des particules visibles dans les produits parentéraux. Ce chapitre présente seulement les recommandations pratiques pour le mirage manuel mais aucune précision n’est apportée pour la mise en production ou à l’exploitation des équipements automatiques d’inspection visuelle. En Novembre 2019, la Commission Européenne de Pharmacopée a adopté deux chapitres généraux relatifs au contrôle de la contamination particulaire dans les préparations 24 pharmaceutiques. Ces deux chapitres entreront en application en janvier 2021 et fourniront peut-être davantage d’indications sur l’inspection visuelle des préparations liquides. ii. Pharmacopée Américaine La Pharmacopée Américaine est élaborée par la US Pharmacopeial Convention, organisation scientifique à but non lucratif qui va, par l’intermédiaire d’experts internes et externes, définir les standards d’identification, de pureté et de qualité pour les médicaments. Cette dernière a publié une monographie s’appliquant à l’inspection visuelle des produits injectables « USP 1790 : Visual Inspection of injections », effectif depuis le 1er août 2017. Ce texte aborde, tout d’abord, les fondements de l’inspection visuelle avec des généralités, des définitions ainsi que les différentes tailles des particules visibles. Puis, il détaille le cycle de vie de l’inspection visuelle, la classification des défauts à la libération des produits mirés, les attendus de la qualification des équipements du mirage et les kits de défauts à utiliser. A ce jour, ce texte réglementaire est le plus détaillé et complet sur le procédé du mirage. 25 III. Le procédé du mirage en industrie pharmaceutique a) Généralités En milieu industriel, le procédé du mirage est un procédé de fabrication situé après l’étape du remplissage et la fermeture des contenants mais avant les activités d’emballage primaire ou secondaire, tels que l’étiquetage et le conditionnement. Figure 1 : Etapes de fabrication des ampoules injectables Le mirage est un procédé complexe qui peut être réalisé de différentes manières, détaillées cidessous. b) Les méthodes d’inspection visuelle Il existe trois pratiques d’inspection visuelle : - Le mirage manuel : observation à l’œil humain des unités, de façon individuelle, par un opérateur habilité utilisant un poste d’observation. - Le mirage semi-automatique : défilement automatique des unités à inspecter devant une lentille d’agrandissement, derrière laquelle un opérateur habilité décide d’accepter ou de rejeter les unités. - Le mirage automatique : manipulation autonome des unités par une machine, appelée mireuse électronique. Des caméras remplacent l’œil humain pour détecter et rejeter les unités avec défauts. Les unités défectueuses sont triées par catégorie de défaut. 26 i. Le mirage manuel Le mirage manuel consiste à inspecter les unités, individuellement, par un opérateur habilité. Le contenant à inspecter est exempt d’étiquette et soigneusement nettoyé. En cas de besoin, un chiffon propre et humide peut être utilisé pour nettoyer la surface externe du contenant. Le contenu de l’unité est agité soigneusement en faisant tourner le poignet pour créer un mouvement circulaire. Le mouvement vigoureux ou brusque est évité afin de ne pas créer des bulles d’air dans la solution. Tout contenant présentant des défauts visibles au cours de l’inspection est rejeté. Cette méthode manuelle est la méthode d’inspection visuelle de référence décrite dans toutes les Pharmacopées principales. Elle est utilisée pour valider les autres méthodes de mirage. D’autres méthodes alternatives peuvent être appliquées si elles sont justifiées et après comparaison des résultats obtenus avec la méthode d’inspection manuelle de référence. Le mirage manuel est également utilisé pour réaliser des contrôles qualité après mirage. Ø L’environnement d’inspection Le mirage manuel est réalisé dans des locaux adaptés avec absence d’éclairage naturel ou artificiel autre que celui du poste d’observation afin de ne pas perturber l’inspection visuelle. L’environnement de la salle d’inspection est également pris en considération. La température ainsi que l’humidité sont régulièrement contrôlées pour le confort de l’opérateur. Ø Le poste d’observation Le contraste entre l’unité à inspecter et le milieu d’observation permet d’améliorer la détection d’un défaut. Selon la Pharmacopée Européenne, le poste d’observation du mirage manuel, doit être composé : - D’un panneau noir mat vertical ou légèrement incliné pour éviter les reflets, - D’un panneau blanc non éblouissant vertical ou légèrement incliné et placé à côté du panneau noir, - D’une source de lumière indirecte, minimisant les reflets, située au-dessus des unités à inspecter, - D’un plan de travail blanc non éblouissant horizontal. 27 Figure 2 : Schéma représentant le poste d’observation utilisé pour l’inspection visuelle selon la Pharmacopée Européenne Rampe d’éclairage orientable Panneau noir mat Panneau blanc antiéblouissant Panneau blanc anti- Ces éléments sont intégrés à un poste d’inspection répondant aux exigences ergonomiques. La hauteur du plan de travail du poste d’observation, la chaise et les accoudoirs sont réglés pour chaque opérateur dans la position qui lui est confortable, en veillant à ce que les yeux restent en dessous de la lumière. Figure 3 : Exemple d’une table de mirage utilisée en industrie pharmaceutique Une zone d'inspection est délimitée sur le poste d’observation correspondant à la zone d’éclairage de la source lumineuse calibrée. L’opérateur a un accès facilité aux unités à mirer ainsi qu’une zone désignée pour les unités rejetées et acceptées. 28 Ø L’intensité lumineuse Les résultats de l’inspection visuelle manuelle sont influencés par l’intensité de la lumière du poste d’observation. La Pharmacopée Européenne recommande une intensité lumineuse au point d’observation comprise entre 2000 et 3750 lux. Cette intensité est liée à la distance du point d’observation par rapport à la lampe. L’éblouissement et la visualisation directe de la source lumineuse à ces intensités élevées doivent être éviter car cela peut entrainer une fatigue oculaire pour l’opérateur. La source lumineuse doit donc être indirecte, réglable et diffuse. Une attention particulière est portée à l’inspection afin que celle-ci ne s’effectue jamais en dessous de la limite des 2000 lux. Cependant, pour les unités en verre de couleur ou en plastique, la Pharmacopée Européenne recommande d’utiliser une intensité lumineuse plus importante. Les lampes fluorescentes, LED ou encore à incandescence peuvent être utilisées comme source lumineuse. L'utilisation d'un ballast haute fréquence pour réduire le scintillement des lampes fluorescentes est recommandée. Les lampes à incandescences génèrent une chaleur importante lors de leur utilisation, elles sont donc moins préconisées. L’intensité lumineuse du poste d’observation est mesurée périodiquement afin de s’assurer de sa conformité continue dans la plage lumineuse autorisée au cours du temps. Un seuil d’alerte d’intensité lumineuse inférieure et supérieure est établi pour déclencher des mesures correctives avant que l’inspection visuelle ne s’effectue en dessous ou au-dessus des limites autorisées. Un programme de maintenance préventive est défini pour les sources lumineuses. Ø Le temps d’inspection Un temps d’inspection suffisant est défini et documenté pour permettre une inspection exhaustive de chaque unité. Les différentes Pharmacopées spécifient un temps de mirage manuel de référence de 10 secondes par unité inspectée. Cela suggère un temps de 5 secondes par arrière-plan, noir et blanc. Si la durée d’inspection est différente aux recommandations, elle doit être justifiée et appuyée par une approche basée sur le risque. Un délai supplémentaire d’inspection peut être nécessaire pour les contenants plus grands ou plus complexes à mirer (par exemple, des contenants en verre ambré). L’activité de mirage manuel pendant une longue période entraîne une fatigue oculaire pour l’opérateur et une diminution de ses performances d’inspection. Ainsi, il est recommandé que l’opérateur effectue une pause oculaire au moins toutes les heures, de minimum 5 minutes. Lors de ce repos, l’opérateur effectue une autre activité ne sollicitant pas l’acuité visuelle. Les opérateurs effectuant cette inspection manuelle subissent des examens oculaires réguliers. 29 ii. Le mirage semi-automatique Le mirage semi-automatique combine la manipulation automatisée des unités et la décision de l’œil humain d’accepter ou non les unités. Les machines semi-automatiques sont équipées d’un convoyeur permettant de transporter les unités devant le poste d’observation de l’opérateur. Ce poste est composé d’une source lumineuse et d’une loupe grossissante. L’analyse particulaire est effectuée par rotation à grande vitesse de l’unité, provoquant ainsi une agitation tourbillonnante du liquide. Ces turbulences mettent en mouvement les particules présentes dans la solution. L’automate est aussi généralement équipé de rouleaux faisant tourner lentement les contenants devant l’opérateur lorsqu’ils traversent la zone d’inspection. L’inspection semi-automatique permet à l’opérateur d’inspecter les défauts du contenu des unités tels que les défauts particulaires ainsi que les défauts du contenant tels que les défauts cosmétiques, les rayures ou les fissures. L’opérateur inspecte plusieurs unités en même temps (par 3 ou 5 unités) et déclenche manuellement l’éjection des unités non conformes. Comme pour le mirage manuel, l’intensité de la source lumineuse est contrôlée. L’habilitation des opérateurs, la qualification et la validation de l’équipement semi-automatique doivent être basés sur une comparaison avec la méthode d’inspection manuelle. Ainsi l’inspection semi-automatique doit démontrer une performance équivalente ou supérieure à la méthode de mirage manuel de référence. La cadence du mirage semi-automatique est augmentée par rapport au mirage manuel puisque l’opérateur passe tout son temps à inspecter les unités plutôt que de diviser son temps entre l’inspection visuelle et la manipulation des unités. Néanmoins, les temps de repos visuel pour l’opérateur ne doivent pas être oubliées. iii. Le mirage automatique Le mirage peut être totalement automatisé, en utilisant une machine appelée mireuse électronique. La mireuse électronique est conçue pour inspecter des récipients fermés tels que des ampoules, des flacons ou des seringues. Les trois marques de mireuses électroniques couramment utilisées en industrie pharmaceutique sont : BREVETTI®, EISAI® et SEIDENADER®. Ces mireuses électroniques peuvent inspecter de 10 000 à 40 000 unités par heure selon la cadence de travail adoptée. 30 Ø Description de la mireuse électronique Le rôle d’une mireuse électronique est d’éliminer toute unité présentant des défauts liés soit au contenant, soit au contenu. Elle est conçue pour détecter : - Les impuretés particulaires présentes dans la solution. - Le mauvais niveau de remplissage. - Les défauts cosmétiques liés au contenant. - Les défauts d’intégrités du contenant, pour certaines mireuses. Ø Principe général de fonctionnement de la mireuse électronique La mireuse électronique est équipée de plusieurs caméras permettant de détecter les défauts particulaires et cosmétiques. Chaque unité est mise en rotation et prise en photographies sous différents angles. Ces images sont ensuite analysées par les programmes de vision de la machine, qui ont été préalablement qualifiées, pour détecter des défauts définis. Ainsi, la mireuse électronique éjecte les unités défectueuses et conserve les unités conformes. L’automate est également équipé de compteurs électroniques qui comptent en temps réel les unités passées et enregistrent le nombre d’unités conformes et non conformes. Le pourcentage de rejets est calculé automatiquement. Figure 4 : Flux d’un process mirage typique en industrie pharmaceutique Ø Le remirage des unités incertaines Le remirage concerne uniquement le mirage automatique. Il consiste à inspecter de nouveau les unités rejetées, nommées incertaines, lors du premier mirage. Un contrôle statistique spécifique est effectué sur les unités incertaines remirées. 31 Le remirage des rejets peut être requis lorsque la nature du produit ou du contenant limite l’inspection visuelle du contenu (par exemples, solution moussante créant des bulles dans la solution lors du premier mirage ou contenant en verre ambré). Les conditions d’inspection du remirage peuvent être identiques à l’inspection primaire ou modifiées pour améliorer la détection d’un type de défaut spécifique. Figure 5 : Flux d’un procédé de remirage en industrie pharmaceutique c) Le contrôle statistique Après mirage manuel ou automatique d’un lot, un contrôle statistique par attribut sur un échantillon représentatif du lot de fabrication est effectué selon la norme ISO 2859-1 : « Règles d’échantillonnage pour les contrôles par attributs – Partie 1 : Procédures d’échantillonnage pour les contrôles lot par lot, indexés d’après le niveau de qualité acceptable (NQA) ». Le niveau de contrôle généralement retenu est un contrôle normal de niveau II, selon un plan d’échantillonnage simple. Un contrôle renforcé, de niveau III, peut être appliqué lors d’un remirage, d’une anomalie récurrente sur un produit ou d’une demande spécifique du Responsable Assurance Qualité. La quantité à prélever, pour effectuer ce contrôle, est fonction de la taille du lot et définie par rapport à la quantité d’unités conformes livrées après mirage du lot. Cet examen visuel, de la solution et du contenant, permet d’évaluer la qualité de la production obtenue et d’assurer la conformité des unités mirées avant leurs conditionnements. Les unités échantillonnées sont inspectées manuellement par un opérateur habilité au mirage manuel. Ces plans d’échantillonnage, basés sur statistiques et probabilités, définissent un niveau de qualité acceptable (NQA) des défauts observés selon la quantité d’unités prélevées. 32 Les défauts sont groupés en trois classes de niveau de qualité acceptable (NQA) : - Critique : défaut pouvant entraîner un risque pour la santé des personnes ou susceptible de conduire à un manque de sécurité, à des risques d’accidents pour l’utilisateur. - Majeur : défaut pouvant provoquer une défaillance ou de réduire de façon importante l’utilisation du produit. - Mineur : défaut non susceptible de réduire significativement l’usage du produit et sans conséquence finale sur sa qualité. On attribue un NQA avec une valeur très faible pour les défauts critiques car ce sont les défauts qui présentent le plus grand risque pour le patient. Le nombre d’unités non conformes, autorisé dans l’échantillon pour un défaut critique, est généralement zéro. Les défauts majeurs et mineurs, qui présentent moins de risques pour le patient, ont des valeurs NQA croissantes et acceptent un nombre d’unités non conformes supérieur à zéro. Une unité présentant plusieurs défauts doit être affectée uniquement au défaut de NQA le plus sévère. Le tableau ci-dessous présente les valeurs de NQA définies dans la Pharmacopée Américaine, « USP 1790 : Visual Inspection of Injections ». Tableau 1 : Valeurs NQA définies dans l’« USP 1790 » Catégorie de défaut NQA (%) Critique 0,010 – 0,10 Majeur 0,10 – 0,65 Mineur 1,0 – 4,0 33 Deuxième partie Le déroulement de la qualification et la validation d’un procédé mirage manuel et automatique. 34 I. Qualification et validation : définitions générales a) La qualification Selon les BPF, la qualification est une « opération destinée à démontrer qu’un matériel fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus ». La qualification s’applique aux locaux, aux équipements ou à une ligne de production. La qualification permet de démontrer, par des tests appropriés, l’aptitude d’un matériel à satisfaire aux exigences prédéfinies. b) La validation La validation est définie par les BPF comme étant l’« établissement de la preuve, en conformité avec les principes de bonnes pratiques de fabrication, que la mise en œuvre ou l’utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d’atteindre les résultats escomptés ». Le terme de validation est utilisé pour les procédés de fabrication, de nettoyage, les systèmes informatisés et les méthodes analytiques. La validation du procédé de fabrication permet de démontrer que le procédé est capable, avec répétabilité, d’assurer la production d’un médicament de qualité exigée. Par ailleurs, la validation du procédé de fabrication est réalisée uniquement sur des équipements qualifiés. La qualification fait partie intégrante de la validation. L’Annexe 15 « Qualification et validation » du Guide des BPF décrit les principes généraux de la qualification et de la validation. Elle rappelle que les industriels doivent démontrer leur maitrise de leurs procédés de fabrication et la qualité constante de leurs produits : « le fabricant se doit de contrôler les aspects critiques des opérations qu’il met en œuvre au moyen d’un programme de qualification et de validation tout au long du cycle de vie du produit et du procédé. Tout changement planifié apporté aux installations, à l’équipement, aux services et aux procédés, susceptible d’influer sur la qualité du produit, doit être formellement documenté, et l’incidence sur le statut de validation ou la stratégie de contrôle être évaluée. » La revalidation doit être effectuée suite à un changement majeur avec impact sur la qualité du produit et lors de la revue qualité périodique. 35 II. Les étapes de qualification et validation du procédé mirage Les étapes de qualification et validation du procédé mirage manuel et automatique sont les suivantes : Qualification des équipements. Détermination et caractérisation des défauts à rechercher : réalisation d’une analyse de risque. Identification, pour chaque défaut, la taille à partir de laquelle le défaut est détecté en mirage manuel de référence : réalisation d’une étude de sensibilité. Qualification de performance de détection de l’ensemble des défauts en mirage automatique : réalisation d’un Knapp test. Habilitation des opérateurs au mirage manuel. Validation de performance du procédé mirage. Un flowchart des étapes de qualification et validation du procédé mirage manuel et automatique est présenté en Annexe 1. III. La qualification des équipements Avant de démarrer la qualification et validation d’un procédé mirage, il est nécessaire de s’assurer de la qualification des équipements. La qualification d’un équipement se décompose en quatre étapes : - Qualification de conception ou QC : vérification documentée que les installations, systèmes et équipements conviennent aux usages auxquels ils sont destinés. - Qualification d’installation ou QI : vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, sont conformes à la conception approuvée et aux recommandations du fabricant. - Qualification opérationnelle ou QO : vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu sur toute la gamme d’exploitation dans l’environnement défini. - Qualification de performance ou QP : vérification documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu'ils sont installés ou modifiées, sont en mesure de fonctionner de manière efficace et reproductible dans des conditions réelles de production. 36 IV. L’analyse de risque a) Principe La première étape de validation d’un procédé de mirage est de réaliser une analyse de risque basée sur l’investigation, au travers de la revue complète du procédé. L’analyse de risque consiste à identifier les risques, puis en évaluer leur criticité et d’en maîtriser leurs effets. Dans l’industrie pharmaceutique, l’ICH Q9 « Quality Risk Management » est l’outil de référence pour la gestion des risques qualité. Différents outils, décrits dans l’ICH Q9, peuvent être utilisés pour réaliser l’analyse de risque : - Analyse des modes de défaillances et de leurs effets – AMDE (Failure Mode Effects Analysis – FMEA) - Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité – AMDEC (Failure Mode, Effects and Criticaity Analysis – FMECA) - Analyse par arbre des défaillances (Fault Tree Analysis – FTA) - Analyse des risques et maitrise des points critiques (Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP) - Analyse de risques et d’opérabilité (Hazard Operability Analysis – HAZOP) - Analyse préliminaire des dangers (Preliminary Hazard Analysis – PHA) - Classement et filtration des risques (Risk ranking and filtering) Le choix de l’outil est adapté au processus étudié et doit être justifié. Ces outils sont utilisés pour l’identification, l’analyse et l’évaluation du risque. Si nécessaire, plusieurs d’entre eux peuvent être combinés. b) Les étapes de la méthodologie Une analyse de risque est menée en plusieurs étapes : Les prérequis : identifier le périmètre et les objectifs de l’analyse, constituer l’équipe projet pluridisciplinaire, choisir l’outil potentiel à utiliser, définir les ressources et un calendrier. La recherche des risques de défaillances, les causes et les conséquences associées : recenser les risques liés au procédé de fabrication, exploiter toutes les informations à disposition pour identifier les défaillances (historique, CAPA, réclamations, audits internes, inspections…). 37 L’évaluation et la hiérarchisation des risques : définir et formaliser l’appréciation du risque en fonction de l’outil choisi via les critères de sévérité, occurrence et détectabilité ; affecter un niveau de criticité au risque. La mise en place d’un plan de gestion de risques et d’actions correctives : analyser le plan d’actions de maitrise des risques pour ramener le risque à un niveau acceptable, rechercher des mesures d’atténuation pour réduire la valeur de la criticité des risques. La revue de l’analyse de risque et le suivi du plan d’actions : définir la fréquence de revue de l’analyse avec l’équipe projet, mesurer l’efficacité du plan d’actions et identifier l’apparition potentielle de nouveaux risques. Ces grandes étapes de la méthodologie sont résumées dans le schéma ci-dessous. Figure 6 : Processus de gestion de risques qualité selon ICH Q9 38 c) Notation des risques Avant d’utiliser les outils décrits dans l’ICH Q9, il est nécessaire de réaliser une évaluation globale du risque. Cette évaluation consiste à comparer le risque identifié à des critères de risque pour répondre à la question : « Quelles sont ou en seraient les conséquences ? ». Un risque se mesure à partir de trois critères : La sévérité (appelée aussi gravité) : elle est évaluée en prenant en compte les risques potentiels sur la santé du patient et/ou du professionnel de santé. L’occurrence : elle est définie par la probabilité que le risque apparaisse ou par la fréquence d’apparition d’un risque spécifique. La détectabilité : elle est définie par la probabilité de détection du risque. Chacun de ces trois critères doit être évalué par comparaison à une échelle prédéfinie, une grille de cotation. Ces grilles sont à définir par l’équipe projet. Généralement, un risque est d’autant plus important si : - Ses conséquences sont graves, - Il se produit fréquemment, - Lorsqu’il se produit, il n’est pas détecté. On attribue une note à chaque critère. L’indice de criticité (R) s’obtient en multipliant les trois notes soit celle de la sévérité, de l’occurrence et de la détectabilité : R = S (sévérité) x O (occurrence) x D (détectabilité) i. Evaluation de la sévérité La sévérité d’un risque doit prendre en compte les critères suivants : - La forme pharmaceutique du produit, - L’indication thérapeutique du produit, - Le dosage délivré au patient, - L’emballage primaire et secondaire du produit, - Le type de défaut, - L’impact potentiel du défaut sur la santé et la sécurité de celui qui utilise le produit, - L’impact sur la performance du produit, - L’impact sur l’utilisation du produit. 39 En fonction de ces données, le niveau de sévérité est considéré comme : - Acceptable : risque n’occasionnant pas d’impact potentiel sur la santé du patient et/ou du professionnel de santé. - Mineur : risque pouvant entrainer un faible impact ou une réaction légèrement indésirable sur la santé du patient et/ou du professionnel de santé. - Majeur : risque pouvant entrainer un traitement inapproprié ou un problème de santé sur le patient et/ou du professionnel de santé. - Critique : risque potentiellement menaçant pour la santé ou qui pourrait entrainer un sérieux risque pour la santé du patient et/ou du professionnel de santé. ii. Evaluation de l’occurrence L’évaluation de l’occurrence d’un risque est calculée à partir des données disponibles sur le produit. L’analyse des rejets des mireuses électroniques peut servir, par exemple, de base de données. Un exemple de cotation de l’occurrence est donné dans le tableau ci-dessous. Tableau 2 : Exemple de cotation de l’occurrence Cotation Définition occurrence Fréquence* associée (en ppm) 1 Occurrence faible 0 ≤ fréquence ≤ 10 2 Occurrence modérée 10 < fréquence ≤ 100 3 Occurrence élevée 100 < fréquence ≤ 1000 4 Occurrence très élevée fréquence > 1000 * Les intervalles de fréquence en ppm sont donnés ici à titre d’information et sont à adapter en fonction de l’étendue des fréquences de tous les défauts du produit considéré. Le niveau d’occurrence est réparti en quatre niveaux attribuant une note de 1, 2, 3 ou 4 ; 4 étant la note d’occurrence la plus élevée. L’occurrence d’un risque est considérée comme : - Faible : le risque n’est pas observé ou observé pour la première fois. - Modérée : le risque est potentiellement observé mais cas isolés. - Elevée : le risque est fréquemment observé. - Très élevée : le risque est très fréquemment observé. 40 iii. Evaluation de la détectabilité La détectabilité est liée à la probabilité de détecter le risque sur l’ensemble des étapes de production. Elle est dépendante du produit et du procédé. En fonction des données disponibles, la détectabilité est évaluée comme : - Très haute : la probabilité de détecter le risque, bien avant l’utilisation du produit par le patient et/ou le professionnel de santé, est importante. - Haute : le risque a une haute probabilité d’être détecté par le patient et/ou le professionnel de santé en utilisant les méthodes actuelles. - Moyenne : le risque a une probabilité moyenne d’être détecté par le patient et/ou le professionnel de santé en utilisant les méthodes actuelles. - Basse : le risque a une faible probabilité d’être détecté par le patient et/ou le professionnel de santé en utilisant les méthodes actuelles. d) Facteurs de risque i. Facteur de risque n°1 Le facteur de risque n°1 est la résultante du produit de la sévérité patient, et de l’occurrence. La matrice du facteur de risque n°1 est présentée ci-dessous. Tableau 3 : Exemple de matrice du facteur de risque n°1 Faible Moyen Moyen Faible Faible Critique Majeur SÉVÉRITÉ Mineur Acceptable ii. OCCURENCE Modérée Elevée Elevé Elevé Moyen Elevé Moyen Moyen Faible Faible Très élevée Elevé Elevé Elevé Moyen Risque faible Risque moyen Risque élevé Facteur de risque n°2 Le facteur de risque n°2 est la résultante du produit de la sévérité patient, du niveau de détection et de l’occurrence. La matrice du facteur de risque n°2 est présentée ci-dessous. 41 Tableau 4 : Exemple de matrice du facteur de risque n°2 Elevé SÉVÉRITÉ X OCCURRENCE Moyen Faible Risque élevé Risque moyen Risque faible Basse Elevé Moyen Moyen Moyen Moyen Moyen Faible Faible Faible Faible Faible Faible Faible DÉTECTABILITÉ Moyenne Haute Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Moyen Elevé Moyen Elevé Moyen Moyen Moyen Moyen Moyen Moyen Faible Moyen Faible Moyen Faible Faible Très haute Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Moyen Moyen Moyen Des actions de détection sont requises. Si le risque ne peut être réduit, une acceptation formelle du risque par la qualité doit être réalisée, justifiée et documentée. Une investigation doit être réalisée afin de déterminer si le risque peut être réduit. Dans le cas contraire, le risque peut être accepté, et une telle décision doit être documentée. Le risque est acceptable, aucune action n’est requise. e) Réduction du risque et acceptation A cette étape, la décision est basée sur les questions suivantes : - Le risque est-il à un niveau acceptable ? - Si non, quelles sont les actions possibles pour réduire ou éliminer le risque ? Il faut donc au préalable avoir défini le niveau de criticité à partir duquel le risque n’est pas jugé acceptable et nécessite une mise en place et un suivi du plan d’action. Cette étape correspond donc à la décision : - Soit d’acceptation du risque, - Soit de réduction du risque à un niveau acceptable en identifiant les actions correctives et préventives permettant de diminuer la gravité, l’occurrence et d’améliorer la détectabilité. 42 V. L’étude de sensibilité a) Principe La deuxième étape de validation d’un procédé de mirage est de réaliser une étude de sensibilité. L’étude de sensibilité consiste à mirer en manuel, par plusieurs opérateurs habilités, des unités contenant, pour certaines, un unique défaut. L’ensemble des défauts identifiés, correspondant aux risques, et leurs gammes de taille détaillées ont préalablement été définis dans l’analyse de risque. b) Objectifs L’objectif de l’étude de sensibilité est d’identifier, pour chaque type de défaut, la taille à partir de laquelle le défaut est visible en mirage manuel de référence. Un défaut est considéré détectable dès lors que sa probabilité de détection (Probability of Detection – POD) est supérieure ou égale à 0,7 (selon PDA journal 1990, volume 44). C’est-à-dire la probabilité que le défaut soit détecté à 70% du temps par un opérateur habilité au mirage manuel. Cette probabilité de détection, propre à chaque unité, est nécessaire pour définir la constitution du kit de défauts pour la défauthèque et le kit de Knapp test. Ainsi, si un défaut de l’étude de sensibilité n’est pas détectable au mirage manuel, il ne peut pas faire partie du kit de défauts retenu pour la défauthèque et le Knapp test. c) Méthode Les défauts, présents dans le kit de l’étude de sensibilité, sont représentatifs au maximum de tous les types et de toutes les tailles de défauts retenus après analyse de risque. Leur positionnement est aléatoire et réparti parmi les unités conformes. Le kit est miré en manuel par des opérateurs habilités. L’USP 1790 et les recommandations Knapp requièrent que l’ensemble du kit soit miré 30 fois, avec un maximum de 5 inspections par 6 opérateurs minimum, afin d’avoir un nombre de passages statistiquement représentatif. 43 Le schéma ci-dessous résume les différentes étapes de l’étude de sensibilité. Figure 7 : Etapes de l’étude de sensibilité Etape 1 Etape 2 Etape 3 Etape 4 Etape 5 Etape 6 Création d'un nombre suffisant de défauts définis dans l'analyse de risque Préparation du kit de sensibilité avec les unités conformes et non conformes Mirage manuel du kit de sensibilité 30 fois par les opérateurs habilités Traitement des résultats Détermination des probabilités de détection des unités non conformes Création de la défauthèque et du kit de Knapp test d) Création de défauts Les défauts utilisés dans le cadre de la qualification et validation du procédé mirage sont idéalement récupérés sur des lots produits, correspondant aux rejets de la production. Quand cela n’est pas possible, les défauts peuvent être créés par un laboratoire selon les spécifications demandées. Un nombre suffisant de défauts doit être créé de manière reproductible. Les défauts doivent être créés de façon à être le plus proche possible des réels défauts de production (taille, couleur, matériau…). Les mesures des défauts sont réalisées à l’aide d’un outil de mesure certifié pour s’assurer de la conformité du défaut par rapport à la mesure annoncée. Le laboratoire vérifie que chaque unité contient un seul et unique défaut. Il fournit un certificat de conformité contenant le certificat de calibration des défauts et des appareils de mesure du laboratoire. Pour les défauts « particules en solution », l’utilisation de particules calibrées n’est pas recommandée car elles sont souvent sphériques et donc elles sont moins bien vues en mirage automatique. Il est cependant possible, pour les très petites tailles de particules, d’avoir recours aux particules calibrées dans le cas où le défaut ne peut être récupéré de la production et que ce type de défaut est difficile à créer. 44 La taille d’une particule est contrôlée avant sa mise en solution car une fois la particule intégrée en solution dans son contenant il n’est plus possible de mesurer sa taille. Pour un défaut, la taille généralement prise en compte est la plus grande longueur de ce défaut. Les unités avec défauts peuvent être identifiées de différentes manières : un marquage à l’encre UV (invisible pour l’inspecteur), un code-barres ou une étiquette avec un numéro unique. Cette identification ne doit pas gêner l’inspection. Elle permet aussi de ne pas fausser les résultats du mirage manuel par une éventuelle reconnaissance des unités par leur identification. L’ensemble des défauts est validé par un opérateur habilité au mirage manuel avant son intégration dans l’étude de sensibilité. e) Préparation du kit de sensibilité Le kit de l’étude de sensibilité est constitué de la manière suivante : o 10% d’unités non conformes. o 90 % d’unités conformes. Ces proportions d’unités conformes et non conformes sont décrites dans l’USP 1790. Le kit contient plusieurs exemplaires et plusieurs tailles de chaque défaut afin de pouvoir calculer les probabilités de détection. Avant de mirer le kit de l’étude de sensibilité, les opérateurs sont sensibilisés à la détection des défauts par le mirage d’un kit d’initiation. Ce kit contient un seul exemplaire de chaque type de défaut, de taille/mesure maximale, afin de se familiariser au mirage des défauts à rechercher. La constitution du kit d’initiation et du kit de sensibilité est réalisé, par la personne encadrant l’étude de sensibilité, en mélangeant les unités conformes et non conformes. f) Cadence de mirage Comme indiqué dans la première partie de cette thèse, le mirage manuel est réalisé à une cadence d’environ 1 unité pour 10 secondes : 5 secondes sur fond noir et 5 secondes sur fond blanc. Une tolérance statistique peut être appliquée sur le temps de mirage pour la détection d’un défaut grossier en moins de 10 secondes par exemple. Les temps de mirage de chaque passage et de chaque opérateur mirant le kit de l’étude de sensibilité sont enregistrés. 45 La durée totale de mirage doit être comprise entre les temps de mirage maximal et minimal. En cas contraire et en absence de justificatif, le passage est invalidé. g) Déroulement de l’étude de sensibilité Avant de dérouler l’exercice de qualification, il est nécessaire de vérifier que les opérateurs habilités au mirage manuel aient leur habilitation ainsi que leur contrôle visuel à jour. Un protocole d’essai détaillant la méthode et le déroulement de l’étude de sensibilité leur est présenté. Celui-ci n’informe pas du nombre et des caractéristiques des défauts, ni du numéro des unités conformes et non conformes, afin d’éviter d’influencer les résultats. Une fois la prise de connaissance du protocole d’essai signé, chaque opérateur mire en premier lieu le kit d’initiation puis le kit de sensibilité, jusqu’à 5 fois maximum. Un même opérateur ne peut mirer le kit de sensibilité qu’une fois par jour. Les opérateurs impliqués sont répartis sur les différentes équipes (matin, après-midi et/ou soir) afin de mimer la production de routine. Le mirage manuel du kit de sensibilité est réalisé en statique sur une table de mirage avec un fond noir et un fond blanc. Celle-ci est équipée d’une lampe dont l’intensité lumineuse est comprise entre 2000 et 3750 Lux, sans loupe, selon les Pharmacopées Européenne (EU) et Américaine (USP). Un contrôle de l’intensité lumineuse de la table de mirage est effectué au début et à la fin de chaque passage du kit. La durée du mirage doit être de maximum 1 heure avant une pause de minimum 5 minutes consécutives. A la fin de chaque passage, réalisé par un opérateur, les résultats des inspections sont tracés puis enregistrés. Une tolérance de 5% de faux rejets pour les unités conformes est acceptée. Audelà de 5%, le passage est invalidé. En cas de casse au cours d’un passage du kit, le mirage est suspendu le temps de remplacer l’unité impactée par une unité équivalente. Ce remplacement est vérifié par un opérateur habilité au mirage manuel. Après chaque passage du kit, l’opérateur réalise une réconciliation des unités et reconstitue le kit de sensibilité comme initialement. Cette opération est vérifiée par la personne encadrant l’étude. 46 h) Traitement des résultats de l’étude de sensibilité Les données de l’étude de sensibilité permettent de calculer : - La probabilité de détection (ou Probability Of Detection : POD) individuelle de chaque unité présentant un défaut. - L’efficacité de la zone de rejet (ou Reject Zone Efficiency : RZE) des unités non conformes. - Le taux de faux rejet (ou False Reject Rate : FRR) des unités conformes rejetées par le mirage manuel. i. Probabilité de détection La probabilité de détection (ou Probability Of Detection : POD) individuelle de chaque unité présentant un défaut est calculée selon la formule suivante : !"#(%) = ()*+,- /- 0)12 345 46- 4617é 6)6 9)60),*- -27 é:-97é6 = 5 5 ()*+,- 7)7;< / 162=-971)62 /- < 4617é 6)6 9)60),*( Avec : POD = probabilité de détection n = nombre de fois qu’une unité non conforme (avec un défaut) est éjectée N = Nombre total d’inspections de l’unité non conforme (30 passages) Les unités avec défauts ayant une POD ≥ 0,7 sont considérés comme détectables par les opérateurs. Ils pourront donc être utilisés pour le Knapp test. ii. Efficacité de la zone de rejet L’efficacité de la zone de rejet (ou Reject Zone Efficiency : RZE) est calculée à partir de la moyenne des POD pour chaque type de défaut ou groupe de défauts : >?@ % = ABCD EFGHCI JKAI LI LéMGCJ LC NOJ LI PIQPOROSOJé T)**- /-2 !"# 16/1U1/4-> (%) = ()*+,- /′4617é2 9)60),*-2 é:-97é-2 ()*+,- 7)7;< / 5 4617é2 9)60),*-2 162=-97é-2 i) Validité de l’étude de sensibilité Une fois réalisée, l’étude de sensibilité est valable de manière permanente, dans la mesure où aucun nouveau défaut n’est introduit. Dans le cas contraire, la nécessité de refaire une étude de sensibilité doit être évaluée, au cas par cas, dans le cadre de la revue périodique de l’analyse de risque. j) Constitution de la défauthèque La défauthèque, ou bibliothèque de défauts, est un outil essentiel pour une bonne compréhension et maitrise du procédé de fabrication d’un produit. Un défaut est défini comme étant une anomalie touchant le produit en lui-même ou son conditionnement. Un défaut mineur peut simplement affecter la présentation cosmétique du produit mais s’il est plus important, majeur ou critique, il peut porter préjudice à la qualité et sécurité du produit. La défauthèque répertorie et caractérise, de manière précise, l’ensemble des défauts rencontrés lors du procédé de fabrication. Chaque défaut est décrit et classifié selon sa criticité chez le patient. Elle est actualisée à chaque identification d’un nouveau type de défaut (par exemple, 48 contrôles à réception, déviation qualité ou réclamation client) et est revue à minima une fois par an. La défauthèque doit être exhaustive et représentative de la production de routine. La défauthèque mirage est utilisée pour la formation du personnel réalisant le mirage manuel mais elle sert aussi pour la fabrication des kits de défauts. Une fois l’étude de sensibilité terminée, une cartographie de la défauthèque est documentée sous la forme d’un tableau reprenant le numéro de chaque unité avec un défaut, le type de défaut, la taille du défaut ainsi que la POD associée à chaque unité. Cette défauthèque est utilisée pour la constitution du kit de Knapp test. Les unités nonconformes doivent être contrôlées au préalable par un opérateur habilité au mirage manuel pour vérifier la présence et l’intégrité du défaut. En résume, l’étude de sensibilité a permis : d’identifier, pour chaque type de défaut à taille variable, la taille à partir de laquelle le défaut est détectable en mirage manuel de référence ; d’établir la cartographie des probabilités de détection pour chaque unité avec défaut ; de constituer le kit de Knapp test utilisé pour la qualification de performance à partir de cette cartographie. 49 VI. Le Knapp test a) Principe de l’étude de Knapp test La troisième étape de validation d’un procédé de mirage est de réaliser une qualification de performance de détection de l’ensemble des défauts, appelé « Knapp test ». Ce test fait suite à l’étude de sensibilité. Le « Knapp test » est réalisé selon la méthode Knapp et Kushner. Cette méthodologie reconnue compare les probabilités de détection des défauts constatés par l’inspection visuelle manuelle (les résultats de l’étude de sensibilité) aux performances de détection du mirage automatique. b) Objectifs L’objectif du Knapp test est de démontrer que le mirage automatique a des performances équivalentes ou meilleures au mirage manuel de référence pour la détection de tous les défauts. Le deuxième objectif est d’établir les critères d’acceptation basés sur le mirage manuel de référence pour l’habilitation périodique des opérateurs et des mireuses électroniques en routine. Le Knapp test sera suivie par un test de validation de performance du procédé mirage avec un lot commercial. c) Constitution du kit de Knapp test Le kit de Knapp test est composé de la façon suivante : 30% d’unités non conformes. 70 % d’unités conformes. Une unité non conforme est représentative d’un type de défaut. Dans le kit de Knapp test, les défauts doivent être représentatifs au maximum de tous les types et de toutes les tailles de défauts connues par l’étude de sensibilité (dont la POD ≥ 0,7), et leur positionnement doit être aléatoire et réparti parmi les unités conformes. Les défauts utilisés dans le cadre du protocole de Knapp test sont idéalement récupérés sur des lots produits. Quand cela n’est pas possible, les défauts sont créés de façon le plus proche possibles des réels défauts de production (taille, couleur, matériau…). Les défauts du kit de l’étude de sensibilité ayant les caractéristiques requises peuvent être intégrés au kit de Knapp test. 50 L’ensemble des unités conformes et non conformes est validé par un opérateur habilité au mirage manuel avant leur intégration dans le kit de Knapp test. d) Déroulement du Knapp test Une fois le kit de Knapp test créé, les unités sont mirées à 100% en mirage automatique. Le nombre de passages du kit de Knapp test en mirage automatique est de 30 afin d’être statistiquement comparable au mirage manuel de référence. Un rapport de test, avec la détection ou non du défaut par la mireuse électronique, est édité à la fin de chaque passage sur la mireuse électronique. Ainsi, on compare les performances de détection des défauts entre le mirage manuel de référence (résultats de l’étude de sensibilité) et le mirage automatique (résultats du Knapp test sur la mireuse électronique). Figure 8 : Déroulement du Knapp test Etude de sensibilité Défaut non détectable Défaut détectable POD < 0,7 ≥ 0,7 Constitution du kit de Knapp : 30% unités non conformes / 70% unités conformes Mirage automatique 30 passages du kit de Knapp test Enregistrement des unités éjectées et non éjectées Calcul du FRR et du RZE du mirage automatique : comparaison avec résultats FRR et RZE du mirage manuel (étude de sensibilité) 51 e) Traitement des résultats À l’issue des 30 passages du kit de Knapp test sur la mireuse électronique, on calcule les indicateurs RZE et FRR que l’on compare aux indicateurs du mirage manuel de référence. v L’indicateur d’efficacité du procédé (RZE) : Pour le mirage manuel de référence : >?@a (%) = T)**- /-2 !"# 16/1U1/4-a (%) = ()*+,- /′4617é2 9)60),*-2 é:-97é-2 ()*+,- 7)7;< /′4617é2 9)60)*-2 162=-97é-2 Avec : Nombre d’unités conformes éjectées : nombre d’unités conformes éjectées par les opérateurs habilités au mirage manuel après mirage du kit de sensibilité. Nombre total d’unités conformes inspections éjectées : nombre d’unités conformes du kit de sensibilité inspectées par les opérateurs habilités au mirage manuel. Pour le mirage automatique : _>>G (%) = ()*+,- /′4617é2 9)60),*-2 é:-97é-2 ()*+,- 7)7;< /′4617é2 9)60),*-2 162=-97é-2 Avec : Nombre d’unités conformes éjectées : nombre d’unités conformes éjectées par la mireuse électronique après mirage du kit de Knapp test. Nombre total d’unités conformes inspections éjectées : nombre d’unités conformes du kit de Knapp test inspectées par la mireuse électronique. Les RZEm et FRRm seront utilisés pour les procédés d’habilitation des opérateurs au mirage manuel et de requalification périodique des mireuses automatiques. f) Critères d’acceptation Le mirage automatique est défini comme étant au moins aussi performant que le mirage manuel de référence si les deux critères suivants sont remplis : Ø RZEa ≥ RZEm Ø FRRa ≤ FFRm ≤ 5% Dans le cas où RZEa < RZEm et/ou FRRa > FFRm une investigation est réalisée afin de statuer sur l’équivalence des méthodes de mirage. 53 VII. Habilitation au mirage manuel Les opérateurs, participant aux activités de mirage manuel en routine, doivent être habilités à détecter visuellement l’ensemble des défauts définis précédemment. Cette étape s’effectue en parallèle de la qualification de performance des défauts en mirage automatique (cf. Annexe 1). Le kit d’habilitation au mirage manuel est composé du kit de Knapp test Machine et d’un kit complémentaire. Ce kit complémentaire contient la même proportion d’unités conformes et non conformes (70%/30%) que le kit de Knapp test. Les unités non conformes du kit complémentaire sont les défauts pour lesquels la mireuse électronique n’est pas qualifiée (par exemple, la coloration de la solution). Ainsi, ce kit complémentaire associé à son kit de Knapp test Machine respectif permet l’habilitation au mirage manuel du produit correspondant. a) Habilitation initiale L’habilitation initiale au mirage manuel se déroule en plusieurs étapes : - Introduction à la méthode générale d’inspection visuelle. - Description des défauts typiques corroborés par des photos et des défauts réels collectés dans la défauthèque mirage. - Introduction aux catégories de défauts et aux valeurs NQA associées. - Démonstration de la méthode d’inspection visuelle par le formateur. - Réalisation d’un examen visuel médical. - Passage du kit d’habilitation avec succès trois fois. La validité du passage du kit d’habilitation repose sur la performance de détection des défauts : le niveau de détection attendu pour chaque catégorie de défaut (critique, majeur et mineur) est évalué en comparant l’efficacité de détection des unités de chaque catégorie de défaut avec celle du mirage manuel de référence. L’habilitation au mirage manuel doit prendre en compte la fatigue visuelle de l’opérateur. Ainsi, les tests sont effectués en fin de la période de travail de l’opérateur. Si un test n’est pas réussi, une investigation est réalisée. Les défauts non détectés par l’opérateur sont revus en présence du formateur et une re-sensibilisation à la méthode de mirage manuel est effectuée. 54 Après deux tests consécutifs non réussis, un examen visuel médical est réalisé si le dernier examen visuel date de plus de trois mois. Figure 9 : Récapitulatif des étapes en vue de l’habilitation au mirage manuel Introduction à la méthode de mirage manuel : présentation de la défauthèque mirage (photos et défauts réels) Présentation des différentes catégories de défauts et aux valeurs NQA associés Démonstration de la méthode d’inspection visuelle par le formateur Examen visuel médical CF 1er test* NCF Arrêt de la formation CF 2ème test* CF 3ème test* CF Habilitation initiale au mirage manuel *Si un test est non conforme (NCF) : investigation, revue des défauts non détectés en présence du formateur et re-sensibilisation à la méthodologie d’inspection visuelle. Le kit d’habilitation au mirage manuel est contrôlé périodiquement par un opérateur habilité afin de : - Vérifier la présence du défaut attendu sur les unités non conformes (défauts intègres et visibles). Dans le cas où les défauts sont dégradés et/ou plus visibles, les unités concernées sont remplacées par des unités présentant des défauts similaires. 55 - Vérifier l’absence de défaut sur les unités conformes. Dans le cas où les unités conformes sont dégradées, les unités concernées sont remplacées après vérification des unités conformes de remplacement. b) Réhabilitation Les opérateurs sont réhabilités au moins une fois par an. La réhabilitation au mirage manuel comprend un examen visuel médical et un passage du kit d’habilitation. En effet, un seul passage réussi suffit pour être requalifié. Une réhabilitation anticipée est nécessaire : - En cas d’absence prolongée de l’opérateur supérieure à six mois. - En cas de non pratique du mirage manuel pendant une période prolongée (par exemple, trois mois). - En cas de changement de process, de technique ou de modification réglementaire. - En cas d’écart lors de l’examen visuel médical ou de changement de verres correcteurs. - En cas d’écart observé lors de l’inspection de routine. - En cas de déviation récurrente. Si l’opérateur échoue au test de réhabilitation, une investigation est menée pour identifier la cause fondamentale et un examen visuel médical peut être nécessaire. Une fois ce processus terminé, l’opérateur peut tenter de réaliser une nouvelle fois le test d’habilitation. L’ensemble des résultats des tests d’habilitation sont archivés. 56 VIII. La validation de performance du procédé mirage a) Principe La dernière étape de validation d’un procédé mirage est de réaliser une validation de performance du procédé. Cet exercice de validation fait suite au Knapp test sur mireuse électronique. Le Knapp test a permis de démontrer que le mirage automatique est au moins aussi performant que le mirage manuel de référence pour la détection de tous les défauts et d’établir les critères d’acceptation basés sur le mirage manuel de référence (RZE et FRR) pour l’évaluation périodique de performance de la mireuse électronique en routine. La validation de performance consiste à mirer un lot de taille industrielle selon le procédé de routine et à contrôler la qualité des unités mirées par : Un contrôle statistique après mirage à un niveau de qualité acceptable (NQA) augmenté par rapport à celui envisagé pour la routine, Le suivi des contrôles qualité (IPC ou contrôle libératoire) effectués en routine au stade mirage. b) Objectifs L’objectif de la performance du procédé mirage est de démontrer que le procédé mirage de routine déroulé sur un lot de produits de taille industrielle, contenant des défauts « naturels », permet de délivrer de façon reproductible un produit conforme aux spécifications définies (NQA). c) Déroulement de la validation de performance La validation de performance du procédé mirage doit se dérouler selon le procédé mirage classique de routine décrit dans la partie 1 (§ III.b.iii). i. Etapes préliminaires Avant démarrage de la validation de performance du procédé sur la mireuse électronique, les étapes préliminaires suivantes sont effectuées : - Un vide de ligne complet ainsi qu’une vérification des points critiques de la ligne de mirage automatique sont réalisés par un opérateur habilité au fonctionnement de la mireuse électronique. 57 - Une vérification de la validité du nettoyage mensuel de la ligne mirage est contrôlée. - Les opérations de lancement, avec le chargement de la recette qualifiée lors du Knapp test ainsi que le test de bon fonctionnement de la mireuse électronique, sont exécutées. L’ensemble de ces étapes doit être conforme avant de démarrer le lancement du lot. ii. Conduite de qualification Les opérateurs, participant au mirage du lot désigné pour la validation de performance du procédé, doivent être habilités au fonctionnement de la mireuse électronique. Les mêmes opérations qu’en production de routine sont appliquées par les opérateurs. iii. Contrôles au cours du mirage du lot Au cours du mirage du lot, des contrôles qualité sont effectués, comme le suivi des taux de rejets particulaires et cosmétiques afin de s’assurer que ces taux ne dépassent pas les seuils d’alarme ou d’alerte. Un suivi des interventions de maintenance sur la mireuse électronique est également effectué dans le but de contrôler qu’il n’y ait pas d’intervention sur les caméras pouvant modifier les paramètres qualifiés. iv. Contrôles après mirage du lot Le contrôle qualité des unités mirées du lot désigné pour la qualification de performance du procédé mirage est effectué par : - Un contrôle statistique après mirage à un niveau de qualité acceptable (NQA) renforcé de niveau 3 par rapport à celui envisagé pour la routine selon la norme ISO 2859-1 : « Règles d’échantillonnage pour les contrôles par attributs – Partie 1 : Procédures d’échantillonnage pour les contrôles lot par lot, indexés d’après le niveau de qualité acceptable (NQA). » - Un contrôle de la qualité de la solution par la totalité des analyses libératoires concernant la solution. Après avoir décrit le déroulement général de la qualification et la validation d’un procédé mirage automatique et manuel, la partie suivante sera consacrée à son application au sein d’un service mirage d’ampoules injectables dans une industrie pharmaceutique. 58 Troisième partie Application au sein d’un service mirage d’ampoules injectables d’une industrie pharmaceutique. 59 La stratégie de qualification et validation d’un procédé mirage décrite dans la partie précédente a été développée dans un service mirage d’ampoules injectables d’une industrie pharmaceutique. Dans cette partie sera expliquée l’application de la stratégie, en abordant tout d’abord les spécificités du mirage d’ampoules injectables puis les différentes étapes de qualification et validation de ce procédé mirage. I. Les ampoules injectables a) Généralités Certains médicaments injectables (anticoagulant, antiarythmique…) sont contenus dans des ampoules en verre dont on casse une extrémité. Ces ampoules injectables sont principalement de type « bouteille » et fabriquées dans une verrerie spécialisée. Elles sont livrées vides, à col ouvert, au laboratoire pharmaceutique. Celui-ci se charge de les remplir avec la solution du produit puis de les sceller. Figure 10 : Différents types d’ampoules vides à col ouvert b) L’ampoule injectable de type « bouteille » L’ampoule injectable « bouteille » schématisée ci-dessous permet