Clase 13 Diabetes Mellitus PDF

BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD CARRERA: BACHILLERATO EN CIENCIAS BIOMÉDICAS. UNIDAD 3: Nutrición y Diabetes. Profesora: Sarai Millo López. Facultad de Medicina. Universidad Católica del Maule.  Clase 11: D...

BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD CARRERA: BACHILLERATO EN CIENCIAS BIOMÉDICAS. UNIDAD 3: Nutrición y Diabetes. Profesora: Sarai Millo López. Facultad de Medicina. Universidad Católica del Maule.  Clase 11: Diabetes Mellitus.  Clasificación. Epidemiología. Diagnóstico.  Regulación de la Homeostasis de la glucosa. Patogenia. Bibliografía básica obligatoria: - Guyton y Hall, J 2012 Tratado de Fisiología Médica 13 ª edición México Elsevier - Ganong W F 2016 Fisiología Médica 25 ª edición México McGraw Hill Interamericana - Porth 2014 Fisiopatología 99°edición, Lipincott. Bibliografías complementarias: - Berne R y Levy MN 2010 Fisiología Humana Mosby Elsevier - West, J 2012 Fisiología Respiratoria Wolters Kluwer DIABETES MELLITUS (DM) ¿Qué es?: un conjunto de trastornos endocrino-metabólicos que comparten un signo común, la hiperglucemia con alteraciones en el metabolismo de los glúcidos, los lípidos y las proteínas. Causa: deficiente actividad, sea relativa o absoluta, de la insulina. Implica problemas de secreción o acción insulínica, o ambas.  DIABETES MELLITUS (DM) o El trastorno de la regulación metabólica (hiperglucemia crónica) que acompaña a la DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos: particularmente ojos, riñón, nervios, vasos sanguíneos y corazón. o Constituye uno de los grandes problemas de Salud Pública por la carga que constituye para el sistema. Según cálculos de la Federación Internacional de la Diabetes (FID), en el año 2035, 592 millones de personas tendrán DM, 210 millones de personas más que 2021 Supone una pesada carga para el individuo que padece la enfermedad y para el sistema sanitario. Estados Unidos: DM es la 1ra causa de nefropatía en etapa terminal, de amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en adultos. o Chile lidera por primera vez la prevalencia en la región de la Américas, con 9,5% de la población con diabetes (Atlas 2021). o Atlas (2000) Chile figuraba con 1,4% de prevalencia de DM, cifra más baja entre todos los países de Sudamérica y El Caribe. o Atlas (2011) Chile estaba en tercer lugar, por debajo de Venezuela y Brasil. o Atlas (2021), Chile tiene cifras similares a la de EE.UU. y según las estimaciones los casos en el país crecerán a 12,7% para 2035. o Para la directora ejecutiva de la Asociación de Diabéticos de Chile, María Loreto Aguirre, la gran cantidad de personas con diabetes en el país se explica por la obesidad y el sedentarismo. o El manejo de la enfermedad y sus complicaciones consume el 10,2% del presupuesto en salud de Chile.  CLASIFICACIÓN DE LA (DM)  DM tipo 1: debido a destrucción inmunitaria de las células β, por lo general ocasiona deficiencia absoluta de insulina.  DM tipo 2: debido a una pérdida progresiva de la secreción adecuada de insulina de las células β, frecuentemente en un contexto de resistencia a la insulina. Grandes posibilidades terapéuticas.  Diabetes Gestacional: intolerancia a la glucosa que se desarrolla durante el 2do o 3er trimestre del embarazo.  CLASIFICACIÓN DE LA (DM)  Otros tipos específicos de diabetes: A- Síndromes de D monogénicos o MODY (defecto genético único), con características de DM-1, DM-2 o de ambas. Son defectos genéticos del desarrollo o de la función de las células β caracterizados por mutaciones en: 1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF) 4α y HNF-1α : control de la expresión de genes diana que regulan la función y el crecimiento de las células β. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24559927/) 2. Glucocinasa. 3. Insulina, que ocasionan diabetes neonatal permanente. 4. Subunidades de los conductos de potasio sensibles a ATP, que provocan diabetes neonatal permanente. 5. DNA mitocondrial.  CLASIFICACIÓN DE LA (DM) Otros tipos específicos de diabetes B. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía, neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa. C. Defectos genéticos con alteraciones en la acción de la insulina: leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall y síndromes de lipodistrofia. D. Endocrinopatías: acromegalia (GH-IGF-1), síndrome de Cushing (Cortisol), glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo. Hormonas que antagonizan la acción de la insulina. E. Inducidas por fármacos o sustancias químicas: DM por el uso de glucocorticoides, en el tratamiento del VIH/SIDA o después de un trasplante de órganos. F. Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus, virus coxsackie.  ¿Diabetes tipo 2 ocurre sólo en adultos y la diabetes tipo 1 solo en niños?  DM-1 y la DM-2 son enfermedades heterogéneas, con variabilidad tanto en su presentación clínica y la progresión de la enfermedad  Algunas personas no pueden clasificarse claramente como personas con DM-1 o DM-2 en el momento del diagnóstico.  Diagnósticos erróneos suelen presentarse: debut en jóvenes de diabetes MODY, se diagnostican como DM-1 y debut en la adultez de DM-1 se diagnostican erróneamente como DM-2.  Los factores genéticos y ambientales pueden provocar la pérdida progresiva de masa y/o función de las β-Cell tanto en DM-1 y DM-2.  Todas las formas de diabetes corren el riesgo de desarrollar las mismas complicaciones crónicas.  DM- 1 en niños suele presentar los síntomas característicos de poliuria/polidipsia, y ≈1/3 presenta CAD.  DM-1 en adultos, es posible, sin que presenten los síntomas clásicos, con una remisión temporal de la necesidad de insulina.  DM-2 ocasionalmente, pueden presentar CAD, particularmente las minorías étnicas y raciales. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DIABETES MELLITUS * * * * *2 determinaciones ESTADIFICACIÓN DE LA DIABETES TIPO 1 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DIABETES MELLITUS  ALGUNAS CONSIDERACIONES  Estos criterios de diagnóstico se utilizan para identificar diabetes en cualquier escenario clínico: personas de bajo riesgo a DM, pacientes con síntomas de DM y evaluación de riesgo.  Las mismas pruebas detectan y diagnostican diabetes y prediabetes.  La FPG, la PG de 2 h durante OGTT de 75 g y la A1C son igualmente apropiadas para la detección diagnóstica.  Las pruebas no necesariamente detectan diabetes en los mismos individuos.  La concordancia entre estas pruebas NO es perfecta.  HbA1c y la FPG pruebas más confiables y convenientes para identificar la DM en personas asintomáticas según criterios actuales para el diagnóstico de DM.  Las pruebas de A1C, pueden aplicarse de manera más general para la evaluación del control glucémico. Ventajas en comparación con la FPG y la OGTT. Mayor comodidad (no se requiere ayuno). Mayor estabilidad preanalítica y menos perturbaciones cotidianas durante el estrés, los cambios en la dieta o las enfermedades. PERO Mayor costo. Menor sensibilidad de la A1C en el punto de corte designado. Disponibilidad limitada de pruebas de A1C en ciertas regiones del mundo en desarrollo. Imperfecta correlación entre la A1C y la glucosa promedio en ciertos individuos. Causa: deficiente actividad, sea relativa o absoluta, de la insulina. Implica problemas de secreción o acción insulínica, o ambas.  REGULACIÓN GENERAL DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Equilibrio entre el consumo de energía proveniente de los alimentos ingeridos, la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis) y la captación y utilización de glucosa por los tejidos periféricos. La insulina es el regulador más importante de este equilibrio metabólico. Impulsos neurales, las señales metabólicas y otras hormonas (p. ej., glucagón) participan en el control integrado del suministro y utilización de la glucosa. No necesita insulina, ávido consumidor de glucosa Tejidos sensibles a la insulina  EN ESTADO DE AYUNO bajas concentraciones de insulina:  Aumento de la gluconeogénesis y glucógenolisis hepática.  Disminuye la síntesis de glucógeno.  Se reduce la captación de glucosa en los tejidos sensibles a insulina.  Se promueve la movilización de los precursores almacenados. ALTAS CONCENTRACIONES DE GLUCAGÓN  Estimula la glucógenolisis y la gluconeogénesis hepática y en el riñón.  DESPUÉS DE UNA COMIDA (POSPANDRIAL) AUMENTA LA CONCENTRACIÓN DE INSULINA  Se estimula la glucogenogénesis en hígado y músculo-esquelético.  Estimula la captación y utilización de glucosa (glut 4 en músculo y tejido adiposo).  Exceso de glucosa se transforma en TGC para el almacenamiento de energía (hígado y adipocitos)  Secreción de Insulina. Célula b Los aumentos en la concentración de glucosa en sangre estimulan rápidamente la secreción de insulina. La glucosa oral es un estimulante para la secreción de insulina más poderoso que la glucosa intravenosa Glucosa oral: estimula las células b directamente y además, estimula la secreción de hormonas gastrointestinales denominadas incretinas, GIP, y GLP-1, con efecto estimulador independiente sobre la secreción de insulina. Glucosa intravenosa: solo actúa de modo directo, no causa la liberación de incretinas. INSULINA: hormona de naturaleza proteica, polipéptido de 51 residuos aminoacídicos. Síntesis y Estructura Química. B A Proinsulina 2 cadenas polipeptídicas de 21 y 30 residuos aminoacídicos, RER unidas por 2 puentes disulfuro. INSULINA: hormona de naturaleza proteica, polipéptido de 51 residuos aminoacídicos. Síntesis y Estructura Química. [glucosa] > 3.9 mM/L (70 mg-100 mL) Preproinsulina estimulan la síntesis de insulina Intensifican la traducción y el procesamiento de la proteína. Pérdida del péptido señal (RER) Proinsulina Pérdida del péptido C (Aparato de Golgi) La transcripción del gen de proinsulina es dependiente de glucosa Proinsulina INSULINA Exocitosis, de la DM-1 y DM-2 aparece un aumento de las concentraciones séricas de insulina de las b-cell proinsulina pareciendo indicar disfunción de las células β del páncreas. proceso dependiente RER de la glucosa.  INSULINA: hormona de naturaleza proteica, polipéptido de 51 residuos aminoacídicos. Síntesis y Estructura Química. Preproinsulina Pérdida del péptido señal (RER) Proinsulina Pérdida del péptido C (Aparato de Golgi)  Péptido C es secretado junto con la insulina, en cantidades equimolares y es excretado en la orina sin cambios.  Pacientes con DM tipo 1, incapaces de producir insulina normalmente tendrán Proinsulina INSULINA niveles muy reducidos de péptido C.  Péptido C, es un marcador útil de la secreción de insulina, es menos sensible a la degradación hepática que la insulina. Permite diferenciar la insulina endógena y exógena en el estudio de la hipoglucemia. RER  SECRECIÓN DE INSULINA Péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y P insulinotrópico (GIP) Secreción de insulina en 2 fases: 1-fase de respuesta rápida. 2-fase más prolongada. En la progresión de DM-1 y DM-2, se detectan primeramente, alteraciones en la respuesta de fase 1. 2 Polipéptido de amiloide insular (Amilina) Acciones de la Insulina. La insulina favorece la captación y metabolismo de los carbohidratos. Inserción de proteínas (GLUT 4) en las  Aumenta el transporte de glucosa al interior de las células diana como el membranas del tejido muscular y tejido adiposo músculo y el tejido adiposo (↓ [glucosa] ).  Promueve la formación de glucógeno a partir de la glucosa en el hígado y en el músculo y simultáneamente, inhibe la degradación del glucógeno.  Inhibe la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de aa) en el hígado.  Favorece la conversión del exceso de glucosa en ácidos grasos, en el hígado, que se transportan en la sangre y se depositan como grasa en el tejido adiposo. GLUT4 GLUT4 Efectos generales: - Hipoglucemiante. - Anabólico. Acciones de la Insulina. La insulina favorece la síntesis y el depósito de lípidos. DEFICIENCIA DE INSULINA:  Disminuye la lipólisis: al aumentar la utilización de la glucosa en casi todos los AUMENTA LA DEGRADACIÓN tejidos, reduce automáticamente el uso de la grasa, es decir, ahorra lípidos, DE LÍPIDOS CON FINES favoreciendo su depósito. ENERGÉTICOS  Estimula la lipogénesis: fomenta la síntesis de ácidos grasos en el hígado, porque aumentan los sustratos, que no se utilizan como energía y quedan disponibles para la síntesis de grasa. La insulina favorece la síntesis y el depósito de proteínas. DEFICIENCIA DE INSULINA:  Estimula el transporte de aminoácidos al interior de las células (↓ [aa] en sangre). ↑CATABOLISMO DE LAS  Aumenta la síntesis de nuevas proteínas. Inhibe el catabolismo de las proteínas. PROTEÍNAS Y ↑AMINOÁCIDOS EN EL PLASMA  Al disminuir la gluconeogénesis, ↓ el uso de aminoácidos como sustratos para este proceso, conservándolos en forma de proteínas. Promueve la captación del K+ al interior de la célula (al mismo tiempo que promueve la captación de glucosa) al aumentar la actividad de la Na+-K+ ATPasa.  TODOS ESTOS FENÓMENOS METABÓLICOS PRODUCIRÁN: Pérdida de peso: pérdida de los depósitos tanto de carbohidratos como de proteínas y lípidos podrá aparecer anorexia sobre todo en pacientes pediátricos, por la elevación de los cuerpos cetónicos que tienen ese efecto Poliuria: los niveles de glucosa son tan altos que comienzan a eliminarse por la orina (glucosuria), ocasionando una diuresis osmótica que provoca el aumento de la pérdida de agua y electrolitos. A su vez activa el mecanismo de la sed y aumenta la ingestión de líquido lo que da lugar a la polidipsia  TODOS ESTOS FENÓMENOS METABÓLICOS PRODUCIRÁN: Polifagia: aumento de apetito, que probablemente se deba en parte a una disminución de la liberación de la leptina como consecuencia de la reducción de la masa de tejido adiposo Hipertrigliceridemia: puede llegar a ser muy severa con un nivel sérico de triglicéridos de 2000mg/dL, lo que puede ocasionar síntomas neurológicos, lesiones cutáneas o síntomas abdominales por pancreatitis en general, el perfil lipídico del diabético está bastante alterado MAYOR RIESGO CARDIOVASCULAR  ¿QUÉ ES LA DIABETES MELLITUS TIPO 1? La diabetes Mellitus tipo 1, se caracteriza por destrucción autoinmune de las células Beta de los islotes pancreáticos, con DÉFICIT ABSOLUTO de insulina. Debutan en la niñez, en la pubertad y en la edad adulta.  ESTADIFICACIÓN DE LA DIABETES TIPO 1 o La presencia persistente de dos o más autoanticuerpos de los islotes es un predictor casi seguro de hiperglucemia clínica y diabetes. o La tasa de progresión depende de la edad en la que se detectó por primera vez el autoanticuerpo, el número de autoanticuerpos, la especificidad de los autoanticuerpos y el título de autoanticuerpos. o Los niveles de glucosa y A1C aumentan mucho antes de la aparición clínica de la diabetes, lo que hace factible el diagnóstico mucho antes de la aparición de la CAD  Prioridad clínica es la conciencia de que en adultos puede ocurrir una destrucción lenta de las células β autoinmunes, lo que lleva a una duración prolongada de la capacidad secretora marginal de insulina.  Diabetes autoinmune de progresión lenta con inicio en la edad adulta debe denominarse diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) o diabetes tipo 1.  Todas las formas de diabetes mediadas por la destrucción autoinmune de células β se incluyen bajo la rúbrica de diabetes tipo 1.  El uso del término LADA es común y aceptable en la práctica clínica y tiene el impacto práctico de aumentar la conciencia de una población de adultos con probabilidades de desarrollar una destrucción autoinmune manifiesta de las células β, acelerando así el inicio de la insulina antes del deterioro del control o desarrollo de CAD.  Patogenia. Diabetes mellitus de tipo I  Es consecuencia de interacciones de factores genéticos, ambientales e inmunológicos (concordancia en gemelos 30- 70%).  Existen genes que confieren protección contra el desarrollo de la enfermedad.  Muchos sujetos con DM tipo 1 (> 90%) no tienen un pariente de primer grado con DM-1.  1% a 9% si el progenitor tiene DM tipo 1, y 6% a 7% si el hermano tiene DM-1  En la susceptibilidad a la DM tipo 1 intervienen múltiples genes de los cromosomas 2, 6, 11, 15  Asociación fuerte con antígenos leucocitarios codificados en el MHC.  En la mayoría de los individuos con DM tipo 1 pueden encontrarse evidencias de autoinmunidad contra los islotes: auto-anticuerpos antiinsulina(IAA), antitirosin fosfatasa IA-2, anticélulas β.   DM-1 etapa 1: detección de dos o más auto- anticuerpos y glucemia normal y disminución transitoria del volumen y la función de las células β  DM-1, etapa 2: continúan apareciendo autoanticuerpos contra antígenos de células β con pérdida progresiva de la secreción de insulina, trastornos de la glucemia.  DM-1 etapa 3: diabetes manifiesta con hiperglucemia, pérdida totsl de la masa de células β y de la secreción de insulina. Fase fugaz (luna de miel): etapa de remisión parcial después de la presentación inicial de DM-1. Es posible controlar la glucemia con dosis muy bajas de insulina exógena o incluso, prescindiendo de ella. Ocurre en los primeros meses de iniciado el tratamiento FACTORES DEL ENTORNO  En individuos susceptibles, el proceso autoinmunitario puede ser desencadenado por estímulos infecciosos o ambientales.  El desencadenante ambiental puede preceder en varios años al desarrollo de la diabetes.  Posibles desencadenantes: virus coxsackie, rubeola, enterovirus, proteínas de leche bovina, deficiencia de vitamina D y toxinas ambientales., microbioma.  Anormalidades en los componentes innato y adaptativo del sistema inmunitario: 1) Autoanticuerpos contra las células de los islotes (ICA) 2) Linfocitos activados en los islotes. 3) Linfocitos T que proliferan cuando son estimulados por proteínas de los islotes. 4) Liberación de citoquinas dentro de Insulitis (células B infiltradas por Linfocitos las áreas de insulitis  Los ICA pueden detectarse en el suero, y su presencia es un biomarcador importante del riesgo de desarrollar DM tipo 1.  Los anticuerpos no tienen una participación directa en la muerte de las células β. Su destrucción es mediada por la citotoxicidad directa de los linfocitos T CD8+.  Patogenia. Diabetes mellitus de tipo I  Aumento de la concentración de glucosa en sangre debido a menor captación de glucosa al interior de las células, ↓la utilización de glucosa y aumento de la gluconeogénesis;  Aumento de la concentración de ácidos grasos y cetoácidos en sangre por aumento de la lipólisis, aumento de la conversión de ácidos grasos a cetoácidos y ↓de la utilización de cetoácidos por los tejidos (+ producción y - captación)  cetoacidosis diabética (CAD)acidosis metabólica  Aumento de la concentración de aminoácidos en sangre por aumento de la degradación de proteínas a aminoácidos.  Hay trastornos del equilibrio hidroelectrolítico: Mayor [glucosa] en sangre aumento la dosis filtrada de glucosa se supera la capacidad de reabsorción del túbulo proximal glucosa no reabsorbida actúa como un soluto osmótico en la orina, produciendo diuresis osmótica (poliuria y sed)La poliuria contracción(↓) del volumen del LEC e hipotensión, deshidratación.  Acidosis metabólica + deshidratación  Acidosis intensa (pH< 7) coma diabético  muerte  Consecuencias de una deficiencia de insulina no corregida en la diabetes mellitus tipo 1. Sin la insulina adecuada, esta secuencia de eventos puede conducir al coma y la muerte. Citación: CAPÍTULO 19 Regulación del metabolismo, Fox S. Fisiología humana, 15e; 2023. En: https://accessmedicina.mhmedical.com/ Recuperado: November 07, 2023 Copyright © 2023 McGraw-Hill Education. All rights reserved  ¿QUÉ ES LA DIABETES MELLITUS TIPO 2? La diabetes Mellitus tipo 2, es el tipo mas frecuente, y se asocia a INSULINO-RESISTENCIA. SOBREPESO U OBESIDAD. Diabetes mellitus tipo II RESISTENCIA A LA INSULINA DESARROLLO DE DM-2 SECRECIÓN ANORMAL DE INSULINA ¿QUÉ OCURRE PRIMERO? Mayor consenso: Generalmente Solo se desarrollará DM II si la secreción 1-Resistencia de los de insulina se torna inadecuada. tejidos precede 2-Defectos en la secreción No se produce destrucción autoinmune de las células β. Los pacientes no tienen ninguna de las otras causas conocidas de diabetes. Diabetes mellitus tipo II DM-2 ES POLIGÉNICA Y MULTIFACTORIAL Susceptibilidad genética y factores ambientales (obesidad, nutrición y actividad física) modulan el fenotipo. Diferencias fisiopatológicas entre grupos étnicos:  El riesgo de desarrollar DM-2 aumenta con la edad, la o Latinos: mayor resistencia a la insulina. obesidad y la falta de actividad física. o Personas del sur y del oriente de Asia: mayor  Mas del 80% de los pacientes con DM-2 tienen obesidad disfunción de las células β y desarrollan DM-2 a (visceral o central). menor edad.  Ocurre con mayor frecuencia en mujeres con diabetes mellitus gestacional (DMG) previa, con hipertensión o dislipidemia, con síndrome de ovario poliquístico.  Obesos: DM-2 es propensa a cetosis.  Delgados: DM-2 es resistente a la cetosis. Diabetes mellitus tipo II Genética DM tipo 2 posee un fuerte componente genético (concordancia en gemelos idénticos 70% y 90%). Los genes que predisponen a la aparición de diabetes tipo 2 NO se han identificado completamente. Si ambos progenitores tienen DM-2 riesgo en la descendencia 70% Familiares en primer grado, no diabéticos, de personas con DM-2Resistencia a la insulina. Madre diabética (ambiente in útero) mayor riesgo de desarrollar DM-2 en la adultez Peso aumentado o disminuido al nacimiento mayor riesgo de desarrollar DM-2 en la vida adulta. Hijos de mujeres con DMG complicada en el embarazo Exhiben un mayor riesgo de desarrollar DM-2. Fisiopatología DM tipo 2 DM tipo 2 caracterizada por:  Resistencia a la insulina.  Alteración en la secreción de insulina.  Excesiva producción de glucosa hepática.  Metabolismo anormal de las grasas  Inflamación sistémica leve.  La obesidad, visceral o central (demostrada por el índice cintura-cadera), es muy frecuente en la DM tipo 2 (≥ 80% de los pacientes tiene obesidad).  Fisiopatología DM tipo 2 Inicialmente: Hiperinsulinemia y una tolerancia a la glucosa casi normal, a pesar de la resistencia de los tejidos a la insulina, las células β del páncreas compensan con mayor producción de insulina. La resistencia a la insulina (A-B) y la hiperinsulinemia compensatoria Avanzan AGOTAMIENTO PANCREÁTICO Islotes pancreáticos incapaces de mantener el estado hiperinsulinémico Aparece la IGT (B-C) aumentos de glucosa posprandial descenso adicional en la secreción de insulina aumento en la producción hepática de glucosa Diabetes manifiesta con hiperglucemia en ayuno. C-D  Prevención A la DM tipo 2 le precede un periodo de IGT o IGF y diversas modificaciones del estilo de vida y varios fármacos previenen o retrasan su inicio. Las personas con prediabetes o aumento del riesgo de diabetes deben optar a un programa para reducir el peso corporal y aumentar la actividad física, además de detectar enfermedad cardiovascular. El Diabetes Prevention Program (DPP) demostró que los cambios intensivos en el estilo de vida (dieta y ejercicio por 30 min/día cinco veces a la semana) de los individuos con IGT evitaron o retrasaron el desarrollo de la DM tipo 2 en 58% de los casos, independientemente de edad, sexo o grupo étnico. En el mismo estudio, la metformina evitó o retrasó la diabetes en 31% de los casos en comparación con lo observado en el grupo de placebo. Varios fármacos ( metformina, las tiazolidinedionas, los modificadores de la vía del receptor GLP-1, los inhibidores de los SGLR-2 y el orlistat) impiden o retrasan la aparición de DM tipo 2, pero no están aprobados por la Food and Drug Administration de Estados Unidos para este propósito. Individuos con antecedentes familiares importantes de DM tipo 2 y aquellos con IFG o IGT, deben ser alentados con firmeza para que conserven un índice de masa corporal (BMI) normal y realicen actividad física con regularidad. Anomalías metabólicas-DM tipo 2 RESISTENCIA A LA INSULINA  Resultado de una combinación de susceptibilidad genética, obesidad e inflamación metabólica Hiperglucemia.  Potencia y eficacia de la insulina reducidas  Disminuye la utilización de la glucosa en tejidos sensibles a ella ( músculo esquelético, tejido hepático y tejido adiposo).  Defectos posteriores al receptor de insulina, (fosforilación/desfosforilación) regulada por insulina, es el factor predominante. La acumulación de lípidos en los miocitos esqueléticos, afecta la fosforilación oxidativa mitocondrial y reduce la producción mitocondrial de ATP estimulada por insulina. Generan inflamación metabólica, retroalimenta y exacerba de manera Oxidación alterada de los ácidos grasos y la acumulación directa la resistencia a la insulina. de lípidos dentro de los miocitos esqueléticos, generan ERO, (peróxidos de lípidos)  Mayor consenso: 1-Resistencia de los tejidos precede 2-Defectos en la secreción Anomalías metabólicas-DM tipo 2 TRASTORNO DE LA SECRECIÓN DE INSULINA  Hiperinsulinismo inicial en respuesta a la resistencia a la insulina por los tejidos con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa.  Inicialmente: Se afecta selectivamente la secreción de insulina estimulada por glucosa descenso marcado en la 1ra fase secretoria Se conserva la respuesta a otros secretagogos distintos a la glucosa (aa-arginina). La función general beta se reduce hasta en 50%. Alteraciones en el procesamiento de la proinsulina (↑de la secreción de proinsulina)  Disminución posterior de la secreción de insulina en DM tipo 2 no se conoce claramente la causa. Segundo defecto genético (resistencia a la insulina adicional) ocasiona defectos en la función, masa y e identidad y estado de diferenciación de las células β. Polipéptido amiloide de los islotes (amilina), presente en islotes de individuos con DM-2 de larga evolución. Ambiente metabólico (hiperglucemia crónica) altera la función de los islotes (“toxicosis por glucosa”) empeorando la hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia se acompaña de mejor funcionamiento insular. Lipotoxicidad (↑[ácidos grasos libres]), aumento local y sistémico de las citocinas proinflamatorias por aumento del número de macrófagos asociados con los islotes, puede empeorar la función de los islotes.  Anomalías metabólicas-DM tipo 2 AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA Y LÍPIDOS  Resistencia hepática a la insulina : Incapacidad de la hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, aparece la Hiperglucemia en ayuno y disminución del almacenamiento de glucógeno en el hígado en el periodo posprandial. Mayor aporte de glucosa hepática (gluconeogénesis) ↑ niveles de FPG. Disminución de la utilización periférica de glucosa hiperglucemia posprandial.  Tejido adiposo Se incrementa la lipólisis. Aumento del flujo de ácidos grasos libres (AGL) al tejido hepático (se acumulan). Los hepatocitos aumentan la síntesis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos. Dislipidemia: ↑ [triglicéridos], ↓ lipoproteína de alta densidad [HDL], e incremento del número de partículas densas pequeñas de LDL. Esteatosis hepática no alcohólica y anomalías en las pruebas de función hepática. Diabetes mellitus: complicaciones