Fisiopatología de la Diabetes Mellitus Tipo 2 PDF

Del total de personas que viven con diabetes, la tipo 2 abarca el 90-95%, el resto son otros tipos de diabetes o diabetes gestacional. Esta patología está relacionada con el sobrepeso y obesidad que es la pandemia que vivimos actualmente. Sabemos que en Chile 1/4 de la población vive con sobrepeso/o...

Del total de personas que viven con diabetes, la tipo 2 abarca el 90-95%, el resto son otros tipos de diabetes o diabetes gestacional. Esta patología está relacionada con el sobrepeso y obesidad que es la pandemia que vivimos actualmente. Sabemos que en Chile 1/4 de la población vive con sobrepeso/obesidad y en las personas con diabetes es más del 80% y se estima que mas de 2 millones de personas viven con diabetes tipo 2. La patogenia es multi factorial, hay una base genética, siendo poligénica. Esto significa que cualquiera de las vías que se modifique (tales como el receptor de insulina, o las vías de activacion del sensor de insulina o de la célula beta) van a sumar o afectar para llegar a diabetes. Los factores ambientales pueden gatillar la expresión genética de la diabetes incluso mediante mecanismos epigenéticos, lo cual se ve con los estilos de vida poco saludables y sobre todo con la obesidad. Esto va a tener 2 pilares fundamentales: 1. Resistencia insulina 2. Disfunción de células beta. A veces es complejo el tema, porque para que se desarrolle una diabetes la célula beta DEBE disfuncionar, dado que aunque tengamos mucha resistencia de insulina, si tenemos un "super pancreas" que logra no disfuncionar, podría no hacer diabetes. Pero a veces tenemos un páncreas que no es óptimo con lo cual un poco de resistencia y claudica rápidamente. Esto es un mix. Pero también sabemos que la misma resistencia de insulina induce disfunción de células beta. Por esto es medio complejo de entender, esto no es blanco o negro, y hay que entender que hay varios factores en relacion de la diabetes. Esto es un escala de grises, con una predisposición genética familiar en donde hablamos en general como factores de riesgo los familiares directos o lo que llaman familia núcleo (papá, mamá, hermanos), pero hartos expertos comentan que transcienden, donde importan los abuelos, especialmente en niños donde importa la segunda linea de generación. Luego está la configuración materna, donde si la madre cursó con diabetes gestacional, se cree que el estrés del feto, con un páncreas que produce insulina pero no está regulada, y nos encontramos en un estado de inanición donde los niveles de glucosa debiesen estar bajos, o más bajos de lo habitual, por esto todos los niveles bajan [para diagnóstico de diabetes]. La madre aquí transmite toda la glucosa de forma facilitada al hijo, y el hijo produce su propia insulina, pero es un páncreas inmaduro. Entonces si la mamá estresa fisiológicamente el páncreas del niño en formación, ese estres metabólico llevaría a una configuración inicial [del páncreas] que predispone a este niño que madura al desarrollo de diabetes. Los estresores en la infancia, tales como la obesidad [por percentil] especialmente que los niños entren en la pubertad conobesidad se ha visto que es uno de los predictores mas importantes para desarrollo de diabetes al corto plazo. Ante aumento de resistencia a la insulina, comienza un aumento progresivo de insulina por el pancreas de forma compensatoria, eventualmente llegando a una disfuncion de celula beta iniciando la disglicemia, dado que no puede dar a vasto de esta resistencia a la insulina. Entonces, aparece la prediabetes, manifestandose primero la IGO y finalmente a aparece la diabetes, con puntos de corte establecidos, pero que es muy probable que en un futuro los cortes de glicemia para el diagnóstico de diabetes bajen en comparación con los actuales, dado que cada vez se está entendiendo mejor la diabetes y estamos viendo que incluso en la prediabetes ya hay daños microvasculares. Es muy probable que en un futuro vayamos a buscar normalidad de glicemia en las metas de tratamiento. La cosa es que, cuando tenemos la glicemia en los puntos de corte de diabetes sabemos que la resistencia de insulina está en su punto más alto, y desde ahi, la funcionalidad de la célula beta va disminuyendo, sufriendo un fenómeno de senescencia, haciendo que la funcionalidad vaya bajando en transcurso del tiempo. en las personas con diabetes, dependiendo de la noxa que está llevando a la diabetes, o del control metabólico, veremos que este fenómeno de senescencia se dará más o menos rápido. Respecto a éste fenómeno hemos visto que si los pacientes debutan con diabetes antes de los 40 años, la perdida de celula beta es más acelerada. Por ende, al debutar más temprano se ocasionan las complicaciones en la mitad del tiempo que se generarían si debutaran siendo adultos mayores. Factores extrínsecos e intrínsecos: - Variacion genética - Racial: Sabemos que nosotros los hispanoamericanos tenemos gran influencia en nuestra dieta, que es lo que predomina en nuestra base de disfunción de la célula beta. Otras razas como los blancos o afroamericanos, influyen mucho la epigenetica y el IMC por ejemplo, con los superobesos americanos. También, influye la distribución del tejido graso como se puede ver en los afro-descendientes que hacen diabetes con menos perimetro de cintura abdominal porque tienden a acumular grasa intramuscular, vale decir, vemos estos grupos musculares mas prominentes, pero tienen infiltración grasa que también es considerada tóxica. Entonces depende de la genética. Los asiaticos hacen diabetes con menos grasa visceral. Los blancos norteamericanos van a hacer diabetes mucho más obesos que nosotros. Se han descritos muchos genes porque, las alateraciones que pueden contriburi a esto pueden ser muchas partes. viendose afectadas muchas partes de la señalizacion y los mas probable que no sea solo una parte de la vía afectada, sino que muchas que derivan finalmente en la diabetes mellitus 2. Recordemos la fisiología de la célula beta, que es donde se produce la insulina. El páncreas tiene varios grupos celulares, con función endocrina y exocrina. - Endocrino: Insulina, glucagón, amilina, polipeptido pancreático, somatostatina. Sin embargo, la celula beta corresponde a 70% de la masa del páncreas. Cuando aumenta la glucosa (como sustrato de energía) a nivel plasmatico entra a través de GLUT2. el GLUT 2 puede activarse ya sea por glucosa ó algunos aminoacidos o grasas. La glucosa entra por los GLUT2, se ocupa la glucosa para generar ATP, aumentando los niveles de ATP y bloquean los canales dependientes de ATP de Potasio, los que se cierran y al cerrarse, llevan a que se depolarice la membrana y eso hace que los canales dependientes de voltaje se abran y entre calcio. El calcio empieza a aumentar intracelular, y ésto hace que las vesiculas preformadas de insulina se exociten. Sube glucosa --> entra a celula beta --> aumenta ATP --> se cierran canales de potasio --> se depolariza la membrana --> se abren canales de calcio --> Se exocita la insulina. Contribuyen otros factores como el péptido YR, en el endoplasma que facilita que salga mas calcio de reticuloendoplasmático, y también el AMPc que potencia la salida y aumenta la producción de insulina y exocitosis de insulina. Esto es muy eficiente, se produce se libera y el remanente que queda es como el 1-2%. O sea se genera la insulina, que dura 5-7 minutos, la señal hace que se produzca más, que se libere, y es muy eficiente. Esto está sensando constantemente dado que estos mismos transportadores actúan también como un sensor. Hay una cosa muy dinámica y eficiente. En la DM2 por efecto de la lipotoxicidad y la glucotoxicidad, hay un aumento progresivo de glucosa. Se habla de lipotoxicidad cuando hay un aumento de acidos grasos libres, que viene dado que hay una condición de obesidad, con un exceso energético donde las células adiposas se encuentran muy llenas de grasa y depósito, y la insulina tiene que ver con la inhibicion de la lipasa hormonosensible que hace que los trigliceridos se partan y se vuelvan acidos grasos mas triglicerol. Entonces con menos insulina hay mas acidos grasos, y cuando hay mas resistencia a la insulina el tejido adiposo mismo genera que haya más acidos grasos circulantes, con exceso de estos acidos grasos, que comienza a generar disfunción en varios lugares. Uno de esos lugares es el sensor del receptor de insulina y aca a nivel de clula pancreatica, el exceso de acidos grasos libres se ocupa como sustrato para tener energía, entrando a la mitocondria y empieza el estrés oxidativo (acuerdense que cuando no hay glucosa o se saturan las vías metabólicas de glucosa se ocupan otros sustratos como los ácidos grasos). Este uso de acidos grasos comienza a generar estres oxidativo en la mitocondria, y con eso RAOs, porque no es lo habitual generar energía a partir de acidos grasos, lo habitual es que sea a través de glucosa. Estamos hablando de ésto mantenido en el tiempo, con harta sobrecarga. El estres oxidativo inhibe los procesos anteriores que habíamos hablado por proteinas de plegamiento o inhibicion de AMPc que hacia que saliera el calcio y se liberara la insulina, además que los RAOs estimulan señales de apoptosis de células beta. Sin embargo, los niveles de glucosa siguen altos y eso estimula que el reticulo endoplásmico y el aparato de golgi replique más insulina, asi que el reticulo endoplasmático se llena de insulina, a la vez que se están generando estos radicales libres, y esta insulina al principio al estimularse de forma estresante se forman como insulina que están mal plegadas y también provocan inflamación y señales pro-apoptóticas. Asi que son varias señales que generen que la célula beta va a llegar a la disfunción. A nivel mitocondrial, la mitocondria es la encargada del tema energético (procesos metabólicos, ciclo de krebs, acetilcolina, puede emitir ATP a partir de acidos grasos o glucosa). La cosa es que el estrés oxidativo hace que el ciclo de la mitocondria empiece a disfuncionar via inflamación, estresándose. Mecanimos de daño a celula beta: - Estres oxidativo - Inflamación del islote - Estrés del retículo sarcoplásmic - Disfunción mitocondrial - Lipotoxicidad - Glucotoxicidad - Depósito de amiloides. Hace poco se empezó a ver el rol que cumplía la amilina en la célula beta, siendo una hormona que se secreta en conjunto con la insulina, pero en una proporción mucho menor, como 100-200 es a 1. Tiene que ver con una sinergia que hace con la insulina, entre otras cosas con el vaciamiento gástrico entre otras cosas. Cuando hay señal estresante de que se produzca mas insulina, dado que al principio hay hiperinsulinismo por la resistencia a la insulina, también se produce más amilina pero al igual que pasa con la insulina, está mal plegada (mal formada) y produce depositos de amilina relacionada con polipetidos como del alzheimer. Esta amilina tendría rol en fibrosis del páncreas y afectaría la función de la célula beta. Si podemos inhibir la amilina evitamos la fibrosis del páncreas. En un futuro probablemente habrá alguna enzima que inhiba la amilina que por ende lleve a menos fibrosis del páncreas, ya habiendo algunos estudios en pacientes pre-cirugía bariátrica. La resistencia a la insulina puede ocurrir entonces por: - Disminución de secreción, por disfunción de células betas. - Antagonistas de insulina: Por hormonas contrarreguladores que antagonizan el efecto de la insulina como la adrenalina y noradrenalina que por via beta-adrenergica anulando el efecto de insulina y haciendo hiperglicemia. - Alteración de la respuesta: Fármacos, hormona de crecimiento, corticoides y glucagon. El glucagón estimula la producción de glucosa hepática y corresponde al 30% restante de celulas endocrinas del páncreas. De hecho, se ha visto que éste numero de células se ve aumentada en las pesonas con diabetes, hasta llegar a casi un 50% del páncreas, generandose una hiperglucagonemia que tambien es factor fisiopatológico de la diabetes. A nivel del tejido adiposo, en el tejido adiposo normal, bajo la estimulación de la insulina aumenta la captación de glucosa, aumenta la síntesis de trigliceridos, disminuye la liberacion de acidos grasos porque inhibe la lipasa hormonosensible, hay disminución de la hipoxia y disminucion de citoquinas y macrofagos pro-inflamatorios. Entonces cuando hay tejido adiposo enfermo, dado que la obesidad es una enfermedad inflamatoria, con un adipocito hipertrófico, con grasa visceral aumentada (que es la que tiene mayor rol metabólico, en un principio supuestamente sólo con un rol anatómico de dispoción de las visceras), ésta grasa visceral aumenta empieza con un rol endocrinológico, comenzando a inflamarse y a generar ésta resistencia a la insulina, disminuyendo la captacion de glucosa, inhibe sintesis de trigliceridos, aumenta la liberación de acidos grasos libres por inhibir menos esta lipasa hormonosensible, produciendo hipoxia, aumento de inflamación y aumenta la cascada de inflamación. A nivel músculo-esquelético, y siendo una de las primeras cosas que pasan, es que lo normal es que insulina se une a su receptor de insulina transmembrana que mediante vias intracelulares lleva a que se exprese el GLUT4 se exprese en la membrana. En suma: insulina activa su receptor --> transportador se expresa en la membrana --> GLUT4 capta glucosa. ESTO TAMBIEN PUEDE EXPRESARSE POR EL EJERCICIO INDEPENDIENTE DE INSULINA., pudiendo mediante este mecanismo expresar más receptores GLUT4. Sin embargo, cuando exceso de acidos grasos libres, se ocupa la energía de los ácidos grasos libres, que puede ser por vía lípidos, o vía de PKC, aumentando las especies reactivas de oxígeno, las ceramidas que dijimos que eran otro tipo de lípido (que es distinto de la ceramida de la piel, aunque es la misma esa cumple otra función) por diferentes vias evita la expresión de GLUT4. cualquiera de estas vias puede tener una base genética, pero pueden ser diferentes vías y el mismo final, a nivel del músculo esquelético. Respecto al hígado, el higado es el núcleo principal de glucogénesis. Recordemos que las células están usando energía 24/7, no solamente cuando estamos comiendo, requiriendo glucosa constantemente. Cuando no estamos comiendo el principal abastecedor de glucosa es el hígado, otorgando el 80% de la glucosa extraintestinal. Cuando estamos en ayuno el hígado provee la glucosa. Cuando hay aumento de los acidos grasos libres porque hya más lipólisis, porque hay más lípidos dando vueltas en el hepatocito, también tiene que ver con la síntesis de lípido. El hepatocito agarra los acidos libres circulantes y aumenta la beta-oxidación de los acidos grasos, aumentando la glucogénesis de éste sustrato, aumenta los depósitos de grasa con una esteatosis hepática (la principal causa de esteatosis hepática es la resistencia a la insulina) y aumentan los trigliceridos. El hígado entonces tiene que ver con el azucar y también con la síntesis de lípidos. Acá repetimos lo mismo que hemos dicho, hay base genética con cambios epigenéticos afectados por factores ambientales que genera daño a una célula beta susceptible, segun el individuo más o menos susceptible. Hay otras causales de la DM2, pero la principal es la disfunción de la célula beta, pudiendo ser defecto de masa o de función. Y aquí están las opciones terapéuticas. También el riñon contribuye a la diabetes, dado que ocupa glucosa como energía. Por otra parte, TAMBIÉN PRODUCE NEGLUCOGÉNESIS, pudiendo aportar hasta un 20% de la neglucogénesis extradigestiva en estados de ayuna. Además, riñon filtra glucosa constantemente, con reabsorcion de glucosa en TCP a travpes de los transportadores sodio/glucosa. En condiciones normales, menos de 1% de glucosa se elimina por orina, sin emabrgo, en personas con diabetes, se ha visto que los transportadores se ven aumentados en número, por ende, las personas sin diabetes con mas de 180mg/dl hay glucosuria, pero para los pacientes con DM2, el límite es más alto (220 por ej) porque reabsorben mucho más, por ende se genera más glucosa circulando a nivel plasmático, y con esto contribuye también. Entonces, la persona con diabetes ocupa menos glucosa, produce más neoglucogénesis, y reabsorbe más glucosa. Por eso éste último es target de los iSGLT2, siendo glucosúricos. Por otro lado, en los pacientes que viven con diabetes, por un tema a nivel de nucleos hipotálamicos que tienen relación con apetito y saciedad tienen mayor sensación de hambre, tienen más apetito por resistencia a distintos neuropéptidos, o tienen alteraciones de secrecion de algunos péptidos intestinales. Y entonces aquí tenemos otro target farmacológico como los agonistas de GLP1 o agonistas dopaminérgicos. Algunos fármacos que son agonistas dopaminergicos bajando el apetito a nivel central. A nivel gastrointestinal, el efecto incretina está disminuido en las personas con diabetes. La incretina recordemos que son neuropéptidos que cuando los aliemtnso pasan se ponen en contacto con el intestino,se libneran estos neuropéptidos llamados incretinas que lo que hacen es aumentar la producción de insulina a nivel pancreático pero sobre un umbral anormal, vale decir, actúan solo cuando la concentración de glucosa está por sobre el nivel normal. También tienen que ver con la saciedad y otros efectos son disminucion del vaciamiento gástrico. Entonces cuando hay disfunción de éste efecto incretina el estómago se vacía más lento, menor sensacion de saciedad hay más apetitio y menor optimizacion de insulina a nivel pancreático. Ese efecto incretina podemos ocuparlo a nuestro favor con fármacos como analogos de GLP1, y también salieron los agonistas del GIP. Tirzepatide: actúa dual agonista GIP, GLP. Hay otros que actúan sobre GIP, GLP y glucagón. La inflamación también es un efector fisiopatologico importante aumentando la resistencia a insulina y fibrosis. Es otro factor ocntribuyente a patogenia de la diabetes mellitus 2. La función inmune, habla de una disregulación inmune que habría opción terapéutica con analgos de GLP1 y los iSGLT2. A nivel de estómago e intestino a parte de las incretinas y alteración de vaciado gástrico. se habla que los factores que hay como una alteración de la microbiota, que hemos visto mucho que las bacterias con las cuales vivimos producen inflamación o intercambio de ADN con nuestro sistema y producen más o menos inflamación. Por esto los ultraprocesados son malos porque genera cambios en el intestino generando inflamación y todo lo relacionado. Se cree que algunas floras bacterianas fraccionan más el azúcar y producen más absorcion de la glucosa, porque entre más procesada esté más pequeña está la glucosa porque recordemos que los azúcares son múltiples, pueden venir en diferentes formas pero entre más chica más facil para absorber entonces, algunas bacterias dejan el azucar más procesada y disponible por ende permiten que se absorba más. Por ejemplo, esto pasa con los lacteos sin lactosa. Los productos sin lactosa SUBEN MAS LA GLICEMIA, porque viene con la lactasa que fracciona la lactosa, por ende viene con el azucar procesadita para adquirir, aumentando el índice glicémico. A mayor edad, más intolerancia a la lactosa. Así que hay que evaluar ésta indicación. Entonces, este esquema que es el más actualizado, mientras que antes se reían que eran 3 factores solamente (disfunción de célula beta, músculo e hígado) se fueron sumando. Para ver lo multifactorial que es la etiología de la DM2 y para evaluar cómo podemos atacar diferentes objetivos y opciones terapéuticas. Ver qué predomina en este paciente, según las características del paciente. Generalmente predomina la obesidad, pero es multifactorial. Factores que llevan a hiperglicemia (sugiero aprender de memoria - Alvaro): 1. Disfunción de célula beta (en masa o función). 2. Hiperfunción de células alfa. 3. Tejido adiposo. 4. Musculo-esquelético 5. Hígado 6. Riñon 7. Cerebro 8. Tracto gastrointestinal 9. Inflamación 10. Función inmune. 11. Estómago e intestino delgado 12. Amilina pancreática RONDA DE PREGUNTAS. Más del 60-80% del páncreas está perdido una vez que hacemos el diagnóstico de DM2. Depende de cada paciente, si tenemos alguien normopeso joven con diabetes, pucha, tiene mal pancreas probablemente de base. Pero si hay alguien que es obeso y que ha resistido su pancreas, puede ser que podamos llevarlo a remisión bajando de peso. Trabajemos con el páncreas que nos queda. Hablamos de remisión en diabetes, no que se quite. La metformina puede bajar 30-35% En diabetes 2 el deporte siempre es beneficioso dado que los GLUT4 se expresan INDEPEDIENTE de uso de insulina, por lo cual disminuyen los requerimientos de insulina.