Diuréticos PDF

booksmedicos.org I. GENERALIDADES Los diuréticos son fármacos que aumentan el volumen de orina excretada. La mayoría de los agentes diuréticos son inhibidores de los transportadores de iones renales que disminuyen la reabsorción de Na+ en diferentes sitios de la nefrona. Como resultado, Na+ y otros...

booksmedicos.org I. GENERALIDADES Los diuréticos son fármacos que aumentan el volumen de orina excretada. La mayoría de los agentes diuréticos son inhibidores de los transportadores de iones renales que disminuyen la reabsorción de Na+ en diferentes sitios de la nefrona. Como resultado, Na+ y otros iones entran a la orina en cantidades mayores de lo normal junto con agua, que se transporta de forma pasiva para mantener un equilibrio osmótico. Así, los diuréticos aumentan el volumen de la orina y a menudo cambian su pH, así como la composición iónica de la orina y la sangre. El efecto diurético de las diferentes clases de diuréticos varía de forma considerable con el sitio de acción. Además de los inhibidores del transporte de iones, otros tipos de diuréticos incluyen diuréticos osmóticos, antagonistas de aldosterona e inhibidores de la anhidrasa carbónica. Si bien los diuréticos se usan más a menudo para el manejo de la retención excesiva de líquido (edema), muchos agentes dentro de esta clase se prescriben para indicaciones no diuréticas o para efectos sistémicos además de sus acciones en el riñón. Algunos ejemplos, que se analizan más adelante, incluyen el uso de tiazidas en la hipertensión, el uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica en el glaucoma y el uso de antagonistas de la aldosterona en la insuficiencia cardiaca. En este capítulo, los fármacos diuréticos (figura 17-1) se analizan de acuerdo con la frecuencia de su uso. II. REGULACIÓN NORMAL DE LÍQUIDOS Y ELECTRÓLITOS POR LOS RIÑONES Aproximadamente 16 a 20% del plasma sanguíneo que entra a los riñones se filtra desde los capilares glomerulares hacia la cápsula de Bowman. El filtrado, aunque normalmente libre de proteínas y células sanguíneas, contiene la mayoría de los componentes plasmáticos de bajo peso molecular en concentraciones similares a las que se encuentran en plasma. Estos incluyen glucosa, bicarbonato de sodio, aminoácidos y otros solutos orgánicos, así como electrólitos, como Na+, K+ y Cl–. El riñón regula la composición iónica y el volumen de la orina mediante reabsorción activa o secreción de iones y/o reabsorción pasiva del agua en cinco zonas funcionales a lo largo de la nefrona: 1) los túbulos contorneados proximales, 2) el asa de Henle descendente, 3) el asa de Henle ascendente, 4) los túbulos contorneados distales y 5) los túbulos y conductos recolectores (figura 17-2). 420 booksmedicos.org booksmedicos.org A. Túbulo contorneado proximal En el túbulo contorneado proximal ubicado en la corteza del riñón se reabsorben casi toda la glucosa, bicarbonato, aminoácidos y otros metabolitos (figura 17-3). Aproximadamente 65% del Na+ (y agua) filtrado se reabsorbe. Considerando la elevada permeabilidad de agua, alrededor de 60% del agua se reabsorbe a partir de la luz a la sangre para mantener una igualdad osmolar. El cloro entra a la luz del túbulo a cambio de un anión, como oxalato, así como de forma paracelular a través de la luz. El Na+ que se reabsorbe se bombea hacia el intersticio mediante la bomba de Na+/K+-adenosina trifosfatasa (ATPasa). La anhidrasa carbónica en la membrana luminal y el citoplasma de las células tubulares proximales modulan la reabsorción de bicarbonato. A pesar de tener el mayor porcentaje de Na+ filtrado que se reabsorbe, los diuréticos que funcionan en el túbulo contorneado proximal exhiben débiles propiedades diuréticas. La presencia de un área de alta capacidad para reabsorción de Na+ y agua (asa de Henle) distal al túbulo contorneado proximal permite la reabsorción de Na+ y agua que se mantienen en la luz por los diuréticos que actúan en el túbulo contorneado proximal y limita la diuresis efectiva. Figura 17-1 421 booksmedicos.org booksmedicos.org Resumen de fármacos diuréticos. Figura 17-2 Principales ubicaciones de intercambio de iones y agua en la nefrona, que muestra sitios de acción de los fármacos diuréticos. El túbulo proximal es el sitio de los sistemas secretores de ácidos y bases orgánicos. El sistema secretor de ácido orgánico, ubicado en el tercio medio del túbulo proximal, secreta una variedad de ácidos orgánicos, como ácido úrico, algunos antibióticos y diuréticos, desde el torrente sanguíneo hacia la luz tubular proximal. El sistema secretor de ácido orgánico es saturable y los fármacos diuréticos en el torrente sanguíneo compiten por la transferencia con los ácidos orgánicos endógenos, como el ácido úrico. También puede ocurrir una variedad de otras interacciones. Por ejemplo, probenecid interfiere con la secreción de penicilina. El sistema secretor de bases orgánicas, ubicado en los segmentos superior y medio del túbulo proximal, es responsable de la secreción de creatinina y colina. 422 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 17-3 Célula del túbulo contorneado proximal. B. Asa de Henle descendente El filtrado restante, que es isotónico, entra a continuación al tramo descendente del asa de Henle y pasa hacia la médula del riñón. La osmolaridad aumenta a lo largo de la porción descendente del asa de Henle debido al mecanismo de contracorriente que es responsable de la absorción de agua. Esto resulta en un líquido tubular con un aumento del triple en la concentración de Na+ y Cl–. Los diuréticos osmóticos ejercen parte de su acción en esta región. C. Asa de Henle ascendente Las células del epitelio tubular ascendente son únicas porque son impermeables al agua. La reabsorción activa de Na+, K+ y Cl– está mediada por el cotransportador Na+/K+/2Cl– (figura 17-4). Tanto Mg2+ como Ca2+ se reabsorben a través de la vía paracelular. Así, el asa ascendente diluye el líquido tubular y aumenta la osmolaridad del intersticio medular. Aproximadamente 25 a 30% del cloruro de sodio filtrado se absorbe aquí. Debido a que el asa de Henle ascendente es un importante sitio de reabsorción de sal y no hay segmentos distales capaces de una reabsorción significativa de Na+ y agua, los fármacos que afectan este sitio, como los diuréticos de asa, tienen el mayor efecto diurético. D. Túbulo contorneado distal Las células del túbulo contorneado distal también son impermeables al agua. Alrededor de 5 a 10% del cloruro de sodio filtrado se reabsorbe a través del transportador de Na+/Cl–, el objetivo de los diuréticos tiazídicos. La reabsorción de calcio, bajo la regulación de la hormona paratiroidea, está medida por un canal apical y después se transporta por el intercambiador de Na+/Ca2+ al líquido 423 booksmedicos.org booksmedicos.org intersticial (figura 17-5). E. Túbulo y conducto recolector Las principales células del conducto y el túbulo recolector son responsables del transporte de Na+, K+ y agua, en tanto que las células intercaladas afectan la secreción de H+ (figura 17-6). Aproximadamente 1 a 2% del sodio filtrado entra a las células principales a través de los canales de sodio epiteliales que se inhiben por amilorida y triamtereno. Una vez en el interior de la célula, la reabsorción de Na+ depende de la bomba de Na+/K+-ATPasa para su transporte hacia la sangre. Los receptores de aldosterona en las células principales influyen sobre la reabsorción de Na+ y la secreción de K+. Aldosterona aumenta la síntesis de los canales de sodio epitelial y de la bomba de Na+/K+-ATPasa para aumentar la reabsorción de Na+ y la excreción de K+. La hormona antidiurética (ADH; vasopresina) se une a los receptores V2 para promover la reabsorción de agua a través de los canales de acuaporina. Figura 17-4 Célula del asa de Henle ascendente. Figura 17-5 424 booksmedicos.org booksmedicos.org Célula del túbulo contorneado distal. Figura 17-6 Células del túbulo y el conducto recolector. Canal Na E = canal de sodio epitelial. III. TIAZIDAS Las tiazidas son los diuréticos usados más ampliamente debido a sus efectos antihipertensivos. Sin embargo, la eficacia de las tiazidas para la hipertensión no depende por completo de sus acciones diuréticas. Estos agentes también reducen la resistencia vascular periférica con el tratamiento a largo plazo. A pesar de ser derivados de sulfonamida, las tiazidas por lo general no causan reacciones de hipersensibilidad en pacientes con alergias a los antimicrobianos de sulfonamida, como sulfametoxazol. Todas las tiazidas afectan al túbulo contorneado distal (figura 17-2) y todas tienen efectos diuréticos máximos iguales, que difieren solo en su potencia. Las tiazidas en ocasiones se denominan “diuréticos de techo bajo” debido a que el aumentar la dosis por arriba de las dosis terapéuticas normales no promueve una respuesta diurética adicional. A. Tiazidas Clorotiazida fue la primera tiazida con actividad oral, aunque hidroclorotiazida y clortalidona se usan ahora con mucho más frecuencia debido a una mejor biodisponibilidad. Hidroclorotiazida es más potente, de modo que la dosis requerida es considerablemente menor que con clorotiazida, pero su eficacia es comparable con la del fármaco original. En todos los demás aspectos, hidroclorotiazida se parece a clorotiazida. Clortalidona es aproximadamente el doble de potente que hidroclorotiazida. Clortalidona, indapamida y metolazona se conocen como diuréticos tipo tiazida debido a que carecen de la estructura química característica de benzotiadizina; sin embargo, su mecanismo de acción, sus indicaciones y sus efectos adversos son similares a los de hidroclorotiazida. 425 booksmedicos.org booksmedicos.org 1. Mecanismo de acción: los diuréticos tiazídicos y similares a tiazida actúan sobre todo en el túbulo contorneado distal para disminuir la reabsorción de Na+ mediante la inhibición del cotransportador de Na+/Cl– (figura 17-5). Como resultado, estos fármacos aumentan la concentración de Na+ y Cl– en el líquido tubular. Las tiazidas deben excretarse hacia la luz tubular en el túbulo contorneado distal para ser efectivas (figura 17-3). Por lo tanto, la función renal decreciente reduce los efectos diuréticos. Los efectos antihipertensivos de las tiazidas pueden persistir incluso cuando la filtración glomerular está por debajo de 30 mL/min/1.73m2. Sin embargo, la hipertensión a este nivel de disfunción renal suele verse exacerbada por hipervolemia, lo que requiere un cambio a diuréticos de asa para estado de volumen y, por lo tanto, control de la presión arterial. La eficacia de las tiazidas puede disminuir con el uso concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), como indometacina, que inhibe la producción de las prostaglandinas renales, con lo que se reduce el flujo de sangre renal. 2. Acciones a. Aumento de la excreción de Na+ y Cl–: los diuréticos tiazídicos y tipo tiazida causan diuresis con aumento de la excreción de Na+ y Cl–, lo que puede resultar en la excreción de orina muy hiperosmolar (concentrada). Este último efecto es único, debido a que las otras clases de diuréticos tienen pocas probabilidades de producir una orina hiperosmolar. En la figura 17-7 se delinean los cambios relativos en la composición iónica de la orina con diuréticos tiazídicos y tipo tiazida. b. Disminución de la excreción urinaria de calcio: los diuréticos tiazídicos y tipo tiazida disminuyen el contenido de Ca2+ de la orina al promover la reabsorción de Ca2+ en el túbulo contorneado distal donde la hormona paratiroidea regula la reabsorción. c. Reducción de la resistencia vascular periférica: una reducción inicial en la presión arterial resulta de una disminución en el volumen sanguíneo y, por lo tanto, una disminución en el gasto cardiaco. Con el tratamiento continuo, el volumen de sangre regresa a valores iniciales. Sin embargo, los efectos antihipertensivos continúan, resultado de una resistencia vascular periférica reducida causada por relajación del músculo liso arteriolar. 426 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 17-7 Excreción urinaria por tratamiento con diuréticos. 3. Usos terapéuticos a. Hipertensión: en clínica, las tiazidas son la base del tratamiento antihipertensivo, debido a que no son costosas, son convenientes de administrar y bien toleradas. La presión arterial puede reducirse con una dosis diaria de tiazida. A dosis equipotentes a hidroclorotiazida, clortalidona se considera una opción preferida por algunos médicos debido a su vida media más prolongada (50 a 60 horas) y un mejor control de la presión arterial a lo largo de todo el día. Sin embargo, las guías de tratamiento actuales para hipertensión no recomiendan ninguna tiazida de forma preferencial. b. Insuficiencia cardiaca: los diuréticos de asa (no tiazidas) son los diuréticos de elección para reducir el volumen extracelular en la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los diuréticos tiazídicos pueden añadirse en pacientes resistentes a los diuréticos de asa, con monitorización cuidadosa para detectar hipopotasemia. Metolazo na es el utilizado con mayor frecuencia como una adición a los diuréticos de asa, aunque hay una falta de evidencia de que sea más efectiva que otras tiazidas para esta indicación cuando se administra a dosis equipotentes. Históricamente, las tiazidas se prescribían para administrarse 30 minutos antes de los diuréticos de asa para permitir que la tiazida tuviera tiempo de alcanzar el sitio de acción cuando se combinaba con diuresis aumentada en la resistencia a diuréticos. Esta práctica no es necesaria y no se apoya en la práctica actual. c. Hipercalciuria: las tiazidas pueden ser útiles para tratar la hipercalciuria idiopática y los cálculos de oxalato de calcio en las vías urinarias, debido a que inhiben la excreción urinaria de Ca2+. 427 booksmedicos.org booksmedicos.org d. Diabetes insípida: las tiazidas tienen la capacidad única de producir orina hiperosmolar. Las tiazidas pueden utilizarse como tratamiento de la diabetes insípida nefrógena. El volumen de orina en estos individuos puede caer de 11 a cerca de 3 L/día cuando se tratan con tiazidas. 4. Farmacocinética: como clase, las tiazidas son efectivas por vía oral, con una biodisponibilidad de 60 a 70%. Clorotiazida tiene una biodisponibilidad mucho menor (15 a 30%) y es la única tiazida con una forma de dosis intravenosa. La mayoría de las tiazidas toman de 1 a 3 semanas para producir una reducción estable en la presión arterial y exhiben una vida media prolongada (aproximadamente 10 a 15 horas). Indapamida difiere de la clase debido a que pasa por metabolismo hepático y se excreta tanto en la orina como en la bilis. La mayoría de las tiazidas se excretan de forma primaria sin cambios en la orina. 5. Efectos adversos: estos incluyen sobre todo problemas en el equilibrio de líquidos y electrólitos (figura 17-8). a. Hipopotasemia: la hipopotasemia es el problema más frecuente con los diuréticos tiazídicos. Debido a que las tiazidas aumentan el Na+ en el filtrado que llega al túbulo distal, también se intercambia más K+ por Na+, resultando en una continua pérdida de K+ del cuerpo con el uso prolongado de estos fármacos. Así, el K+ sérico debe medirse de forma periódica (con mayor frecuencia al principio del tratamiento) para monitorizar el desarrollo de hipopotasemia. Puede ser necesaria la suplementación con potasio o la combinación con un diurético ahorrador de potasio. Las dietas bajas en sodio reducen el agotamiento de potasio causado por los diuréticos tiazídicos. b. Hipomagnesemia: la pérdida urinaria de magnesio puede conducir a hipomagnesemia. c. Hiponatremia: la hiponatremia puede desarrollarse debido a elevación de la ADH, así como a una menor capacidad de dilución de los riñones y aumento de la sed. d. Hiperuricemia: las tiazidas aumentan el ácido úrico en suero al disminuir la cantidad de ácido que se excreta a través de competencia en el sistema secretor de ácido orgánico. Al ser insoluble, el ácido úrico se deposita en las articulaciones y puede precipitar una crisis de gota en individuos predispuestos. Por lo tanto, las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con gota o concentraciones elevadas de ácido úrico. e. Hipovolemia: puede causar hipotensión ortostática o aturdimiento. f. Hipercalcemia: las tiazidas inhiben la secreción de Ca2+, conduciendo en ocasiones a hipercalcemia (concentraciones elevadas de Ca2+ en la sangre). g. Hiperglucemia: el tratamiento con tiazidas puede conducir a elevaciones leves en la glucosa sérica, posiblemente debido a una alteración en la 428 booksmedicos.org booksmedicos.org liberación de insulina relacionada con la hipopotasemia. Los pacientes con diabetes siguen beneficiándose del tratamiento con tiazidas pero debe vigilarse la glucosa para valorar la necesidad de un ajuste en el tratamiento de la diabetes si se inician tiazidas. Figura 17-8 Resumen de efectos adversos que suelen observarse con las tiazidas y los medicamentos similares a tiazidas. IV. DIURÉTICOS DE ASA 429 booksmedicos.org booksmedicos.org Bumetanida, furosemida, torsemida y ácido etacrínico tienen su mayor acción diurética sobre el tramo ascendente del asa de Henle (figura 17-2). De todos los diuréticos, estos fármacos tienen la mayor eficacia para movilizar Na+ y Cl– del cuerpo, produciendo cantidades copiosas de orina. De forma similar a las tiazidas, los diuréticos de asa por lo general no causan reacciones de hipersensibilidad en pacientes con alergias a los antimicrobianos sulfonamida como sulfametoxazol debido a diferencias estructurales en su derivado de sulfonamida. Furosemida es el más usado de estos fármacos. El uso de bumetanida y torsemida está aumentando, ya que estos agentes tienen una mejor biodisponibilidad y son más potentes comparados con furosemida. El ácido etacrínico se usa en casos raros debido a su perfil de efectos adversos. A. Bumetanida, furosemida, torsemida y ácido etacrínico 1. Mecanismo de acción: los diuréticos de asa inhiben el cotransporte de Na+/K+/2Cl– en la membrana luminal en el tramo ascendente del asa de Henle (figura 17-4). Por lo tanto, la reabsorción de estos iones hacia la médula renal está disminuida. Al reducir la presión osmótica en la médula, se reabsorbe menos agua desde los segmentos permeables al agua, como el asa de Henle descendente, causando diuresis. Estos agentes tienen el mayor efecto diurético de todos los diuréticos debido a que el asa ascendente explica la reabsorción de 25 a 30% del NaCl filtrado y los sitios corriente abajo no son capaces de compensar el aumento en la carga de Na+. Los diuréticos de asa deben excretarse hacia la luz tubular en el túbulo contorneado proximal para ser efectivos (figura 17-3). Los AINE inhiben a síntesis de prostaglandina renal y pueden reducir la acción diurética de los diuréticos de asa. 2. Acciones a. Diuresis: los diuréticos de asa causan diuresis incluso en pacientes con una función renal deficiente o una falta de respuesta a otros diuréticos. Los cambios en la composición de la orina inducidos por los diuréticos de asa se muestran en la figura 17-7. Los diuréticos de asa exhiben una curva de dosis-respuesta sigmoidal (en forma de “S”) con tres partes: un efecto de umbral, un aumento rápido en la diuresis con pequeños cambios en la concentración farmacológica y un efecto de techo (figura 17-9). Debe elegirse una dosis para cruzar el umbral de respuesta, que es específico de cada paciente. El reducir la dosis efectiva con la intención de una reducción en la diuresis puede resultar en ausencia de diuresis, si la concentración de diuréticos de asa cae por debajo del umbral de respuesta. De igual modo, el aumentar la dosis efectiva puede no causar más diuresis debido al efecto de techo. Así, después de determinar una dosis diurética efectiva, el médico debe modificar la frecuencia de administración para aumentar o disminuir la diuresis diaria. 430 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 17-9 Curva de dosis-respuesta de los diuréticos de asa. b. Aumento de la excreción urinaria de calcio: a diferencia de las tiazidas, los diuréticos de asa aumentan el contenido de Ca2+ en la orina. En pacientes con concentraciones séricas normales de Ca2+, no ocurre hipocalcemia debido a que el Ca2+ se reabsorbe en el túbulo contorneado distal. c. Venodilatación: antes de sus acciones diuréticas, los diuréticos de asa causan venodilatación aguda y reducen las presiones de llenado ventricular izquierdo a través de una mayor síntesis de prostaglandinas. 3. Usos terapéuticos: a. Edema: los diuréticos de asa son los fármacos de elección para el tratamiento del edema pulmonar y el edema periférico agudo/crónico causado por insuficiencia cardiaca o afección renal. Debido a su rápido inicio de acción, sobre todo cuando se administran por vía intravenosa, los fármacos son útiles en situaciones de urgencia como edema pulmonar agudo. b. Hipercalcemia: los diuréticos de asa (junto con la hidratación) también son útiles para tratar la hipercalcemia, debido a que estimulan la excreción de Ca2+ tubular. c. Hiperpotasemia: los diuréticos de asa pueden usarse con o sin reemplazo del líquido intravenoso para el tratamiento de la hiperpotasemia. 4. Farmacocinética: los diuréticos de asa se administran por vía oral o parenteral. Furosemida tiene una biodisponibilidad impredecible de 10 a 90% después de su administración oral. Bumetanida y torsemida tienen una biodisponibilidad confiable de 80 a 100%, lo que hace que estos agentes se prefieran para tratamiento oral. La duración de acción es de aproximadamente 6 horas para furosemida y bumetanida y moderadamente más prolongada para torsemida, lo 431 booksmedicos.org booksmedicos.org que permite a los pacientes predecir la ventana de diuresis. 5. Efectos: los problemas con líquidos y electrólitos son los efectos adversos predominantes (figura 17-10). a. Hipovolemia aguda: los diuréticos de asa pueden causar una reducción intensa y rápida del volumen sanguíneo, con la posibilidad de hipotensión, choque y arritmias cardiacas. b. Hipopotasemia: la carga pesada de Na+ presentada al túbulo recolector resulta en un mayor intercambio de Na+ tubular para K+, lo que conduce a hipopotasemia, el efecto adverso más frecuente de los diuréticos de asa. La pérdida de K+ de las células a cambio de H+ conduce a alcalosis hipopotasiémica. El uso de diuréticos ahorradores de potasio o de suplementación con K+ puede prevenir el desarrollo de hipopotasemia. c. Hipomagnesemia: la pérdida urinaria de magnesio puede conducir a hipomagnesemia. d. Ototoxicidad: puede ocurrir hipoacusia reversible o permanente con los diuréticos de asa, en especial cuando se infunden por vía intravenosa a una velocidad rápida, a dosis elevadas o cuando se usan en conjunto con otros fármacos ototóxicos (p. ej., antibióticos aminoglucósidos). Con la dosificación actual y velocidades de infusión apropiadas, la ototoxicidad es una ocurrencia rara. El ácido etacrínico es el que tiene más probabilidades de causar ototoxicidad. Aunque menos frecuente, la función vestibular también puede verse afectada e inducir vértigo. 432 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 17-10 Resumen de efectos adversos que suelen observarse con los diuréticos de asa. e. Hiperuricemia: los diuréticos de asa compiten con el ácido úrico por los sistemas secretores renales, con lo que bloquean su secreción y, a su vez, puede causar o exacerbar las crisis gotosas. V. DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO Los diuréticos ahorradores de potasio actúan en los túbulos colectores para inhibir la 433 booksmedicos.org booksmedicos.org reabsorción de Na+ y la excreción de K+ (figura 17-6). Las concentraciones de potasio deben vigilarse en pacientes tratados con diuréticos ahorradores de potasio. Estos fármacos deben usarse con precaución en la disfunción renal moderada y evitarse en pacientes con disfunción renal grave debido al riesgo elevado de hiperpotasemia. Dentro de esta clase, hay fármacos con dos mecanismos de acción distintivos con diferentes indicaciones de uso: antagonistas de aldosterona y bloqueadores de los canales de sodio epiteliales. Los cambios en la composición de la orina inducidos por los diuréticos ahorradores de potasio se muestran en la figura 177. A. Antagonistas de la aldosterona: espironolactona y eplerenona 1. Mecanismo de acción: espironolactona y eplerenona son esteroides sintéticos que antagonizan los receptores de aldosterona. Esto previene la translocación del complejo receptor hacia el núcleo de la célula blanco, lo que a la larga resulta en una falta de proteínas intracelulares que estimulan los sitios de intercambio de Na+/K+ del túbulo recolector. Así, los antagonistas de aldosterona previenen la reabsorción de Na+ y, por lo tanto, la secreción de K+ y H+. Eplerenona es más selectiva para los receptores de aldosterona y causa menos efectos endocrinos (ginecomastia) que espironolactona, que también se une a los receptores de progesterona y andrógeno. 2. Acciones: espironolactona y eplerenona antagonizan los receptores de aldosterona en los sitios renales, lo que causa diuresis, y en los sitios no renales, lo que causa otros efectos. En la mayoría de los es tados edematosos, las concentraciones en sangre de aldosterona son elevadas, lo que causa retención de Na+. Espironolactona antagoniza la actividad de aldosterona, lo que resulta en la retención de K+ y la excreción de Na+. 3. Usos terapéuticos a. Edema: los antagonistas de aldosterona son diuréticos particularmente efectivos cuando se usan en dosis elevadas para edema relacionado con hiperaldosteronismo secundario, como cirrosis hepática y síndrome nefrótico. Espironolactona es el diurético de elección en pacientes con cirrosis hepática con líquido en la cavidad peritoneal (ascitis). En contraste, en pacientes que no tienen concentraciones circulantes significativas de aldosterona, hay un efecto diurético mínimo con el uso de este fármaco. b. Hipopotasemia: aunque los antagonistas de aldosterona tienen una baja eficacia para movilizar Na+ del cuerpo en comparación con otros diuréticos, tienen la útil propiedad de causar retención de K+. Estos agentes suelen administrarse junto con diuréticos tiazídicos o de asa para prevenir la excreción de K+ que ocurre con estos diuréticos. c. Insuficiencia cardiaca: los antagonistas de aldosterona se emplean a dosis menores para prevenir remodelación miocárdica mediada por aldosterona. Se ha mostrado que el uso de estos agentes disminuye la mortalidad 434 booksmedicos.org booksmedicos.org relacionada con insuficiencia cardiaca, en particular en aquellos con una fracción de expulsión reducida. d. Hipertensión resistente: la hipertensión resistente, definida por el uso de tres o más medicamentos sin alcanzar el objetivo de presión arterial, a menudo responde bien a los antagonistas de aldosterona. Este efecto puede apreciarse en aquellos con o sin concentraciones elevadas de aldosterona. e. Síndrome de ovario poliquístico: espironolactona se utiliza a menudo fuera de indicación para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico. Bloquea los receptores de andrógenos e inhibe la síntesis de esteroides en dosis elevadas, con lo que ayuda a compensar las concentraciones elevadas de andrógenos que se observan en este trastorno. 4. Farmacocinética: tanto espironolactona como eplerenona se absorben bien después de su administración oral. Espironolactona se metaboliza extensamente y se convierte a varios metabolitos activos, que contribuyen a los efectos terapéuticos. Eplerenona se metaboliza por el citocromo P450 3A4. 5. Efectos adversos a. Hiperpotasemia: el efecto secundario más frecuente, hiperpotasemia, es dependiente de la dosis y aumenta con la disfunción renal o el uso de otros agentes ahorradores de potasio, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y suplementos de potasio. b. Ginecomastia: espironolactona, pero no eplerenona, puede inducir ginecomastia en aproximadamente 10% de los pacientes del sexo masculino e irregularidades menstruales en las del sexo femenino. B. Triamtereno y amilorida Triamtereno y amilorida bloquean los canales de sodio epiteliales, lo que resulta en una disminución en el intercambio de Na+/K+. Aunque tienen una acción diurética ahorradora de K+ similar a la de los antagonistas de aldosterona, su capacidad para bloquear el sitio de intercambio de Na+/K+ en el túbulo recolector no depende de la presencia de aldosterona. Al igual que los antagonistas de aldosterona, estos agentes no son unos diuréticos muy eficaces. Tanto triamtereno como amilorida suelen usarse en combinación con otros diuréticos, casi únicamente por sus propiedades ahorradoras de potasio. VI. INHIBIDOR DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA Acetazolamida y otros inhibidores de la anhidrasa carbónica se usan con mayor frecuencia por sus otras acciones farmacológicas que por su efecto diurético, debido a que son mucho menos eficaces que los diuréticos tiacídicos o de asa. A. Acetazolamida 1. Mecanismo de acción: acetazolamida inhibe la anhidrasa carbónica ubicada en 435 booksmedicos.org booksmedicos.org un sitio intracelular (citoplasma) y en la membrana apical del epitelio tubular proximal (figura 17-3). [Nota: la anhidrasa carbónica cataliza la reacción de CO2 y H2O que conduce a H2CO3, que se ioniza de forma espontánea a H+ y HCO3– (bicarbonato)]. La menor capacidad para intercambiar Na+ por H+ en presencia de acetazolamida resulta en una diuresis leve. Además, HCO3– se retiene en la luz, con una elevación marcada en el pH urinario. La pérdida de HCO3– causa acidosis metabólica hiperclorémica. Los cambios en la composición de los electrólitos urinarios inducidos por acetazolamida se resumen en la figura 17-7. 2. Usos terapéuticos a. Glaucoma: acetazolamida oral disminuye la producción de humor acuoso y reduce la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico, probablemente al bloquear la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar del ojo. Los inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica, como dorzolamida y brinzolamida, tienen la ventaja de no causar efectos sistémicos. b. Mal de montaña: acetazolamida puede usarse en la profilaxis de los síntomas del mal de montaña. Acetazolamida previene la debilidad, la falta de aliento, el mareo, la náusea y el edema tanto cerebral como pulmonar característico del síndrome. 3. Farmacocinética: acetazolamida puede administrarse por vía oral o intravenosa. Está unida a proteínas aproximadamente en 90% y se elimina por vía renal tanto por secreción tubular activa como por reabsorción pasiva. 4. Efectos adversos: pueden ocurrir acidosis metabólica (leve), agotamiento de potasio, formación de cálculos renales, somnolencia y parestesias. El fármaco debe evitarse en pacientes con cirrosis hepática, debido a que puede conducir a una disminución en la excreción de NH4+. VII. DIURÉTICOS OSMÓTICOS Un número de sustancias químicas simples e hidrofílicas que se filtran a través del glomérulo, como manitol, resultan en diuresis (figura 17-2). Las sustancias filtradas que sufren poca o ninguna reabsorción resultan en una mayor osmolaridad del líquido tubular. Esto previene una reabsorción adicional de agua en el asa de Henle descendente y el túbulo contorneado proximal, lo que resulta en diuresis osmótica con poca excreción adicional de Na+ (acuaresis). Por lo tanto, estos agentes no son útiles para tratar condiciones en que ocurre retención de Na+. Se usan para mantener el flujo de orina después de la ingestión tóxica aguda de sustancias capaces de producir insuficiencia renal aguda. Los diuréticos osmóticos son una base del tratamiento para pacientes con aumento de la presión intracraneal. [Nota: manitol no se absorbe cuando se administra por vía oral y debe administrarse por vía intravenosa]. Los efectos adversos incluyen deshidratación y expansión de agua 436 booksmedicos.org booksmedicos.org extracelular por los efectos osmóticos en la circulación sistémica. La expansión de agua extracelular ocurre debido a que la presencia de manitol en el líquido extracelular extrae agua de las células y causa hiponatremia hasta que ocurre la diuresis. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 17.1 Un paciente de edad avanzada con antecedentes de cardiopatía tiene dificultad para respirar y se diagnostica con edema pulmonar agudo. ¿Qué tratamiento está indicado? A. Acetazolamida B. Clortalidona C. Furosemida D. Espironolactona Respuesta correcta = C. Esta es una situación potencialmente letal. Es importante administrar un diurético que reduzca la acumulación de líquido en los pulmones y mejore la oxigenación y la función cardiaca. Los diuréticos de asa son más efectivos para eliminar grandes volúmenes de líquido del cuerpo y son el tratamiento de elección en esta situación. En esta situación, furosemida debe administrarse por vía intravenosa. Las otras opciones son inapropiadas. 17.2 Un grupo de estudiantes universitarios está planeando un viaje de alpinismo a los andes. ¿Qué es lo más apropiado que tomen para prevenir el mal de montaña? A. Un diurético tiazídico como hidroclorotiazida. B. Un anticolinérgico como atropina. C. Un inhibidor de anhidrasa carbónica como acetazolamida. D. Un diurético de asa como furosemida. Respuesta correcta = C. Acetazolamida se usa de forma profiláctica durante varios días antes de un ascenso superior a 3 000 metros. Este tratamiento previene los problemas cerebrales y pulmonares relacionados con el mal de montaña así como otras dificultades, como náusea. 17.3 Un hombre alcohólico ha desarrollado cirrosis hepática. Para controlar la ascitis y el edema, ¿qué debe prescribirse? A. Acetazolamida B. Clortalidona C. Furosemida D. Espironolactona Respuesta correcta = D. Espironolactona es muy efectivo en el tratamiento del edema hepático. Estos pacientes con frecuencia son resistentes a la acción diurética de los diuréticos de asa, aunque una combinación con espironolactona puede ser benéfica. Los otros agentes no están indicados. 17.4 Un hombre de 55 años de edad con cálculos renales necesita un medicamento para disminuir la excreción de calcio urinario. ¿Qué diurético es mejor para esta indicación? A. Torsemida B. Hidroclorotiazida C. Espironolactona D. Triamtereno Respuesta correcta = B. Hidroclorotiazida es efectiva para aumentar la reabsorción de calcio, con lo que disminuye la cantidad de calcio excretado y disminuye la formación de cálculos renales que contienen fosfato de calcio u oxalato de calcio. Furosemida aumenta la excreción de calcio, en tanto que los diuréticos 437 booksmedicos.org