Cardiopatia Ischemica (Farmaci Antianginosi) PDF

# CARDIOPATIA ISCHEMICA (farmaci antianginosi) ## Trattamento in acuto dell'infarto dell'angina/infarto del miocardio - **NITRODERIVATI** - **non organici** - SODIO NITROPRUSSIATO - MOLSIDOMINA - NITROGLICERINA (TRINITRINA) - ISOSORBIDE MONO/DINITRATO - **or...

# CARDIOPATIA ISCHEMICA (farmaci antianginosi) ## Trattamento in acuto dell'infarto dell'angina/infarto del miocardio - **NITRODERIVATI** - **non organici** - SODIO NITROPRUSSIATO - MOLSIDOMINA - NITROGLICERINA (TRINITRINA) - ISOSORBIDE MONO/DINITRATO - **organici** - NICORANDIL - IVABRADINA - RANOLAZINA - **CALCIO-ANTAGONISTI** - **B-BLOCCANTI** ## Prevenzione secondaria dell'infarto del miocardio - **ANTIPERTENSIVI (B-BLOCCANTI, ACE-INIBITORI)** - **ANTIARITMICI** - **ANTIAGGREGANTI/TROMBOLITICI** - **ANALGESICI (es. oppioidi)** - **IPO/EUGLICEMIZZANTI (controllo glicidico)** - **IPOLIPEMIZZANTI (controllo lipidico)** - **ATTIVITÀ FISICA, ASTENSIONE DA FUMO/ALCOL** ### Nitroderivati - NO (non organici) **Molecole in grado di rilasciare spontaneamente ossido nitrico (NO) per cui hanno un effetto immediato.** - L'NO, prodotto dalle cellule endoteliali, diffonde rapidamente alle cellule muscolari lisce della parete dei vasi e ha un'emivita brevissima (7-14 secondi). - Lega e attiva il gruppo eme dell'enzima guanilato ciclasi, che aumenta i livelli intracellulari di cGMP, il quale stimola la PKG, che a sua volta attiva la fosfatasi delle catene leggere della miosina. - La miosina defosforilata non può interagire con l'actina per cui si ha rilassamento muscolare e vasodilatazione. - L'NO è prodotto da diverse isoforme dell'NO-sintasi, che a livello endoteliale, utilizza calcio e altri cofattori per sintetizzarlo a partire dall'arginina. **I nitroderivati sono dei vasodilatatori misti**. - A concentrazioni più basse garantiscono una vasodiltazione precoce a carico dei distretti venosi. - Con concentrazioni più alte garantiscono la vasodilatazione arteriosa. - Vasodilatazione eccessiva del distretto venoso impedisce un adeguato ritorno di sangue al cuore che potrebbe rispondere con un'esagerata tachicardia compensatoria, con aumento della richiesta di 02 e del carico di lavoro conseguente infarto miocardico. **Le azioni dell'NO a livello endoteliale sono**: - Aumento del flusso ematico regionale. - Riduzione della pressione sanguigna. - Inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce. - Limitazione dell'adesione e dell'aggregazione piastrinica. - In caso di disfunzione endoteliale, viene prodotto meno NO mentre predomina l'endotelina, con azioni pro-aggreganti e pro-mitogeniche. ### Nitroderivati - NO (esteri - organici) **Sono esteri dell'acido nitrico che viene ridotto a NO nel nostro organismo per cui sono utilizzati per un trattamento cronico/preventivo. Sono profarmaci che devono interagire con enzimi intracellulari e gruppi sulfidrici affinchè liberino l'ossido nitrico.** - Le reazioni enzimatiche awengono prima a livello del fegato (ad opera della glutatione-transferasi, della xantina-ossidore duttasi e degli enzimi del CYP450) e poi nelle cellule endoteliali, dove altre reduttasi liberano I'NO o dalla riduzione dei nitriti (NO2) o direttamente dall'aldeide deidrogenasi mitocondriale o dall'NO2 mitocondriale ad opera della xantina-ossidasi mitocondriale. **Farmacocinetica**: - In caso di attacco anginoso, il trattamento acuto prevede la somministrazione di nitroglicerina o isosorbide dinitrato sottoforma di perle per via sublinguale, che consente al farmaco di bypassare il metabolismo epatico di primo passaggio. - Gli enzimi delle cellule endoteliali sono in grado di liberare una quantità di NO sufficiente a garantire l'effetto terapeutico, che è tempestivo e si realizza nell'arco di pochi minuti. - Per una terapia cronica, in cui si voglia garantire un'azione più duratura (6-12 ore) si somministrano per via orale o transdermica. - Il cerotto transdermico offre una copertura anche fino a 24 ore perchè il farmaco viene assorbito molto lentamente, non determina saturazione iniziale dei pool enzimatici ma allo stesso viene prodotta una quota meno rilevante di NO. ### Indicazioni - **Angina pectoris (stabile/da sforzo, instabile, vasospastica)** - **Infarto del miocardio**: in acuto riducono il dolore toracico (che può attivare il sistema simpatico con rilascio di noradrenalina che aggrava la vasocostrizione periferica e la tachicardia); in cronico controllano le conseguenze dell'infarto, quindi prevengono l'eventuale edema polmonare conseguente ad uno scompenso cardiaco, perchè migliorano il flusso coronarico. - **Crisi ipertensive severe**: viene somministrato sodio nitroprussiato per via endovenosa. - **Aneurisma dissecante dell'aorta**: si da sodio nitroprussiato prima dell'intervento chirurgico da associare a ẞ-bloccanti per limitare la tachicardia compensatoria. N.B. in caso di somministrazioni ripetute, questo farmaco può saturare la capacità detossificante del fegato perchè viene trasformato in cianuro, tossico per il pz. ### Effetti indesiderati - **Cefalea (per vasodilatazione delle arterie meningee)** - **Astenia, confusione mentale, tachicardia riflessa** - **Flushing (arrossamento cutaneo di viso e collo)** - **Ipotensione che può manifestarsi con astenia, confusione mentale, tachicardia riflessa e nei casi più severi anche sincope vaso-vagale, aggravata dalla contemporanea assunzione di inibitori della fosfodiesterasi-5 (es. Sildenafil), che incrementano in maniera esagerata l'effetto vasodilatatore mediato dai nitroderivati → effetto paradosso: la vasodilatazione eccessiva può favorire risposte compensatorie del sistema simoatico, con aumento della frequenza cardiaca e del carico di lavoro sul cuore, aumentando il rischio di sviluppare l'infarto (N.B. nella fasi avanzate dello scompenso cardiaco i nitroderivati non sono indicati perchè possono ridurre il tempo il perfusione diastoliaca a causa della tachicardia riflessa e dimunuire così la perfusione miocardica).** **Per tutti i nitroderivati si verificare il fenomeno della tolleranza, per il quale la dose iniziale del farmaco nel tempo va incontro ad un "adattamento", con riduzione dell'effetto terapeutico, per cui diventa necessario aumentare la dose per raggiungere lo stesso effetto.** **Zero-hour effect:** quando le concentranzioni plasmatiche di farmaco si riducono fino alla scomparsa (dopo 10-12 ore dalla somministrazione) la possibilità che si verifichino episodi di angina/infarto acuto aumenta (fenomeni di rimbalzo). Ed ecco il motivo per il pz assume altri farmaci in concomitanza ai nitroderivati. #### Pseudotolleranza - Quando l'effetto terapeutico viene mascherato dai meccanismi controregolatori messi in atto. - Bisogna attendere almeno 7-10 giorni per capire se la vasodilatazione non si verifica perchè la dose somministrata sia troppo bassa oppure perchè sia eccessiva a tal punto che l'organismo abbia attivato il sistema RAAS o stimolato il sistema noradrenergico. #### Tolleranza vera (farmacocinetica) - Quando il pool degli enzimi endogeni necessari alla liberazione di NO è completamente saturato. - Si osserva sin da subito soprattutto per la deplezione dei gruppi sulfidrilici o più tardivamente per la desensibilizzaizone della guanilato ciclasi, che comporta mancata o insufficiente produzione di cGMP. - Cosa fare? Non si deve aumentare la dose di farmaco ma dare agli enzimi intracellulari il tempo di ricostituirsi nella forma attiva. - Infatti, la saturazione enzimatica si verifica ogni volta che somministriamo una dose di nitroglicerina: nell'arco della giornata bisogna prevedere un periodo variabile dalle 6 alle 12 ore libero dai nitrati. - Si parla di somministrazione intermittente (on/off): on quando il farmaco è attivo, per circa 8-12 ore, off quando i pool enzimatici sono saturati e non è possibile assicurare l'attività del farmaco anche se si può garantire una copertura giornaliera del pz somministrando altri farmaci (calcio-antagonisti, ẞ-bloccanti). ### Nicorandil - Nitroderivato organico che alla liberazione di NO e vasodilatazione associa quella di modulazione dei canali del K+ ATP-dipendenti, potendo così agire in maniera aspecifica su tutti i vasi. ### Ivabradina - Derivato del Verapamil, che funge da inibitore selettivo della corrente "funny" che si attiva nelle cellule pacemaker del cuore (nodo SA) in fase di iperpolarizzazione, consentendo a queste di depolarizzarsi prima degli altri cardiomiociti. ### Ranolazina - Derivato della piperazina che inibisce la corrente tardiva del Na+, contribuendo ad ridurre i livelli intracellulari del Na+ stesso e ad attivare lo scambiatore Na+/Ca 2+. ## Calci-antagonisti - Viene somministrato per via orale o endovenosa e utilizzato in pz sintomatici, solitamente in attesa di un intervento di vascolarizzazione (angioplastica percutanea), nei casi in cui gli altri farmaci non sortiscano più l'effetto terapeutico. - Effetti indesiderati: gli stessi dei nitroderivati ma in maniera amplificata (cefaea, vampate di calore, vertigini, peggioramento dell'ulcera gastroduodenale perchè riduce la capacità cicatrizzante dei tessuti). ## Beta-bloccanti - Lega e blocca questi canali del Na+ quando sono aperti, determinando la riduzione della frequenza cardiaca: ciò aumenta il tempo di riempimento diastolico e garantisce una maggiore perfusione subendocardica e subepicardica. Gli effetti indesiderati sono limitati considerato il target specifico dellivabradina ma in alcuni casi può dare disturbi visivi. - Ca2+ non entra nella cellula riducendo rallentando tutti i processi connessi alla disponibilità dello ione e quindi si riducono la contrazione e la conduzione cardiaca. - Ciò rende la ranolazina un farmaco antianginoso, cardioprotettivo, e potenzialmente un antiaritmico. **Quando somministrare i nitroderivati?** - Se il pz ha un'angina da sforzo durante il giorno o generalmente prima di un'attività lavorativo o un intenso stress fisico; - In caso di angina variabile (di Prinzmetal), per cui il vasospasmo può verificarsi in qualsiasi momento, ma soprattutto al passaggio dal sonno alla veglia (dal parasimpatico al simpatico), è bene darli nelle ore notturne. - Infatti, l'incidenza di infarto aumenta all'alba, tra le 4 e le 5 del mattino.