cancer_sein_Besnier_C-páginas-1.pdf

- Auteur Anne Besnier Médecin Gynécologue Remarque Cette ressource fait l'objet d'une relecture et d'une validation par l'ensemble des contributeurs (universitaires, cadres formateurs, intervenants extérieurs) référents pour cette UE. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 4 1. Épidémiolog...

- Auteur Anne Besnier Médecin Gynécologue Remarque Cette ressource fait l'objet d'une relecture et d'une validation par l'ensemble des contributeurs (universitaires, cadres formateurs, intervenants extérieurs) référents pour cette UE. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 4 1. Épidémiologie histoire naturelle - 1.1 Rappel anatomo-physiologique 5 1.2 Épidémiologie 13 1.3 Histoire naturelle du cancer 16 1.4 Effet mitagène des estrogènes 19 1.5 Génomique des cancers mammaires 23 Pré-requis Anatomie et physiologie du sein. Physiologie du cycle hormonal féminin et de la ménopause. Notions de génétique. Connaissance des processus cancéreux et métastatiques. Objectifs Comprendre le processus évolutif et métastatique du cancer du sein. Comprendre l'hormono-dépendance du cancer et ses implications thérapeutiques. Comprendre l'importance de la connaissance de la génomique du cancer pour utiliser des thérapeutiques adjuvantes ciblées. 1.1 Rappel anatomo-physiologique Actuellement plutôt considérée comme maladie cancéreuse du sein, le cancer du sein est une maladie essentiellement féminine. Fondamental : C'est le premier cancer gynécologique en France. Il est Hormono-dépendant le plus souvent. Son incidence augmente avec le niveau de vie global des populations. Il atteint le plus préférentiellement le sein gauche. Dans le quadrant supero-externe. 1.1.1 Anatomie Le sein est un organe symétrique superficiel à la surface du thorax. Le sein modèle notre silhouette, mais ne remplit aucune fonction vitale dans l'organisme. On ne meurt pas de l'ablation d'un sein. Par contre, c'est une mutilation qui modifie profondément un schéma corporel. 5 Anatomie et nœuds lymphatiques Anatomie du sein Il est riche en tissu adipeux et bénéficie d'un drainage lymphatique dense Anne Besnier © Université de Caen Normandie 6 Une chaîne axillaire très accessible à l'examen qui draine 85% du sein Une chaîne mammaire interne peu accessible qui draine les quadrants inféro-internes 1.1.2 Unité fonctionnelle du sein Schéma en coupe du sein Le sein normal comporte un arbre galactophorique menant à l'unité sécrétoire et du tissu conjonctif. Il est riche en récepteurs hormonaux et très sensible aux variations cycliques des œstrogènes et de la progestérone. 1.1.2.1 Les canaux galactophores Les canaux galactophores sont bordés d'un épithélium cylindrique. La transformation maligne de ces cellules est à l'origine de cancers souvent multifocaux qui se développent en suivant cet épithélium. 1.1.2.2 Les lobules mammaires Les lobules mammaires sont constitués : du canal intra-lobulaire, des glandes sécrétantes, du conjonctif qui les circonscrivent et représentent l'unité sécrétoire hormono-sensible du sein. 1.1.3 Répartition anatomique des pathologies du sein 1.1.3.1 Les tumeurs bénignes se développent dans le lobule le plus souvent cf. cours tumeurs bénignes du sein 7 1.1.3.2 Les carcinomes mammaires sont les plus fréquents Adénocarcinome Ce sont des cancers développés au dépend des épithéliums de revêtement de l'unité fonctionnelle du sein (glande-adéno) : Adénocarcinome. - Canalaire pour le revêtement cylindrique du galactophore (75% des cancers du sein). - Lobulaire pour le revêtement de l'unité sécrétoire (10% des cancers du sein.) Attention Le cancer devient infiltrant lorsqu'il y a effraction de la basale. Cancer canalaire in-situ Anne Besnier © Université de Caen Normandie 8 Attention Le plus courant : Le cancer canalaire infiltrant Cancer canalaire infiltrant Cancer lobulaire infiltrant 9 1.1.3.3 Le Paget du mamelon Maladie de Paget du mamelon Se présente comme une lésion inflammatoire persistante du mamelon. S'étend progressivement en profondeur tandis qu'elle s'étale en surface. Pas très fréquent. 1.2 Épidémiologie 1.2.1 Population Le nombre de cancers du sein a augmenté de façon très importante au cours de 25 dernières années (fréquence pratiquement doublée). Ceci correspond en partie à la politique de dépistage qui révèle des petits cancers, non cliniquement détectables, retrouvés grâce à la mammographie systématique. Mais la mortalité baisse (efficacité des traitements). 1.2.1.1. Fréquence C'est le plus fréquent des cancers féminins, devant le cancer du col de l'utérus. Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers chez la femme et la première cause de mortalité par cancer. Certains facteurs de risque peuvent faire l'objet de programmes de prévention. Ces actions peuvent être complétées par un dépistage permettant le repérage des cancers à un stade précoce de la maladie, et améliorer ainsi le pronostic. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 10 Évolution du cancer du sein  Représente plus de 36% des cancers féminins.  Incidence globale actuelles 110/100 000 soit 9% des femmes environ.  4 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année.  La mortalité se stabilise depuis 1980 autour de 11000 décès annuels. Actuellement, on assiste à une stabilisation de la fréquence des cancers du sein. 1.2.1.2. Population concernée et incidence L'incidence évolue en 3 phases :  Augmente de 35 à 50 ans,  Stable de 50 à 59 ans,  Augmente après 60 ans. Attention Le pic de fréquence du cancer du sein se situe à 61 ans. 1.2.2. Facteurs de risque L'origine du développement des cancers est très complexe et ses mécanismes ne sont pas encore bien connus. 11 1.2.2.1. L'épigénétique L'épigénétique Les causes d'apparition des cancers sont :  Génétiques,  Environnementales. Au stade initial du processus tumoral, il se produit une modification du code génétique d'une cellule. Cette modification transforme la cellule normale en cellule cancéreuse, sous l'action d'agents inducteurs épigénétiques (induisant l'expression des modifications du génome de la cellule cancéreuse) Ces agents inducteurs capables de modifier les gènes contenus dans la cellule et de la transformer en cellule cancéreuse, sont très divers :  Pollution (tabac +++),  Exposition hormonale,  Prédisposition génétique. 1.2.2.2. Mutations génétiques Certaines personnes peuvent être porteuses de gènes altérés portés par des chromosomes particuliers :  Ces mutations géniques entraînent un risque particulier de développement des cancers,  Elles sont transmissibles à la descendance, et peuvent donc donner des « familles à cancer du seins » porteuses de la mutation. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 12 Dans le cancer du sein, les mutations les plus fréquentes sont : Mutation des gènes BCR A1ou BCR A 2, Maladie de Lynch (favorisant également les cancers du colon et de l'ovaire). Image 1 Chromosome Ces mutations sont rares, elles sont recherchées lorsque le cancer du sein survient :  Chez une femme jeune,  Chez plusieurs femmes de degré de parenté proche (mère-fille-sœur-tante). La recherche de mutation BRCA 1 ou 2 est prescrite dans le cadre d'une consultation d'oncogénétique. Une information sur les implications de la découverte d'une telle mutation pour la patiente et sa famille doit être apportée. 1.3 Histoire naturelle du cancer Le cancer du sein fait partie des tumeurs à développement lent :  Son temps de doublement est d'environ 3 mois,  Il faut en moyenne 10 ans pour qu'il devienne palpable,  Les cellules métastatiques sont en place au moment du diagnostic clinique. La biologie moléculaire nous révèle que l'agressivité tumorale et l'évolution métastatique sont inscrites précocement dans le génome tumoral, bien en amont du stade infiltrant. 1.3.1 Le cancer du sein est une maladie générale In Situ ou invasif Attention Sur 100 femmes qui récidivent, 92 ont métastases à distance. Mortalité à 5 ans est due aux métastases. Le traitement local est insuffisant. 13 Comportement cellulaire 1.3.2 Métastases Les cellules tumorales détachées du cancer originel, qui sont à l'origine des métastases, se propagent en 4 étapes, par voie lymphatique ou sanguine, aux ganglions lymphatiques, à la moelle osseuse... Métastases Anne Besnier © Université de Caen Normandie 14 1.3.2.1 Micro-métastases HES micrométastase Les études biologiques des tumeurs du sein précisent que les cellules tumorales circulantes sont présentes au stade précoce de cancer du sein. Dans les ganglions lymphatiques, les cellules tumorales disséminées sont aussi appelées micrométastases.  Elles mesurent moins de 2 mm,  Elles ne sont pas visibles en imagerie (seuil de 3mm),  L'examen extemporané du ganglion ne peut pas les mettre en évidence (trop petites),  Une analyse immuno-histo-chimique est nécessaire pour les trouver. Elles existent à un stade très précoce du développement tumoral invasif. Toutes ne vont pas évoluer immédiatement vers une métastase : Existe une phase de dormance variable (jusqu'à plusieurs années) pendant laquelle leur prolifération est contrebalancée par l'apoptose. La prolifération métastatique survient lorsque leur prolifération devient supérieure à l'apoptose (mort cellulaire). 1.3.2.2 Macro-métastases Les macro-métastases ou tumeurs métastasiques sont donc des foyers secondaires tumoraux situés à distances de la tumeur primitive, formant une nouvelle tumeur indépendante de la première. Les métastases s'arrêtent préférentiellement dans des organes placés comme filtres sur les voies de dissémination qu'elles ont choisies : Circulation porte : foie. Circulation générale : poumons, os, reins, cerveau. Circulation lymphatique. Attention Les cellules métastatiques des cancers du sein ont une affinité particulière pour :  Les os, la peau : métastases osseuses et cutanées,  Le foie, les poumons. 15 1.4 Effet mitagène des estrogènes Cet effet mitagène (favorise les mitoses permettant la multiplication cellulaire) des œstrogènes est majeur dans le sein : Rôle des œstrogènes dans la cancérisation après la ménopause Cellule mammaire cancéreuse et ses récepteurs E2. Rôle des œstrogènes dans la cancérisation après la ménopause Après la ménopause, il existe peu d'estrogènes dans l'organisme, et un peu d'androgènes Anne Besnier © Université de Caen Normandie 16 Rôle des œstrogènes dans la cancérisation après la ménopause L'aromatase est une enzyme qui va conjugué les androgènes résiduels en œstrogènes. Rôle des œstrogènes dans la cancérisation après la ménopause L'œstrogène ainsi fabriqué peut ainsi pénétrer dans la cellule. 17 Rôle des œstrogènes dans la cancérisation après la ménopause Il va se fixer sur le récepteur œstrogénique du noyau. Rôle des œstrogènes dans la cancérisation après la ménopause Il active alors la prolifération des cellules cancéreuses. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 18 1.5 Génomique des cancers mammaires L'histoire naturelle des cancers du sein n'est probablement par univoque. Plusieurs voies différentes d'évolution pour la cellule existent d'une cellule normale vers une cellule cancéreuse. On peut essayer de comprendre cette évolution en étudiants les gènes des cellules cancéreuses qui s'expriment différemment de ceux des cellules normales. Image 2 Représentation d'un brin d'ADN Cette expression différente de ces gènes est à l'origine des anomalies de comportement de ces cellules. 1.5.1 Généralités sur la génomique L'organisme est constitué de cellules et maintient son intégrité grâce à la régulation :  de la prolifération,  de la mort cellulaire programmée (apoptose),  de la différenciation cellulaire. Les cellules cancéreuses échappent à cette régulation par l'accumulation d'altérations génétiques qui sont liées à l'action de 3 types de gènes : Les oncogènes, Les gènes suppresseurs des tumeurs, Les gènes réparateurs de l'ADN. Image 3 Vue schématique d'un brin d'ADN Par l'action de ces 3 types de gènes, les cellules tumorales acquièrent les caractéristiques qui les rendent agressives. 1.5.2 Spécificités mammaires En étudiant les gènes qui s'expriment différemment dans les cellules cancéreuses mammaires, on peut classer les tumeurs en fonction de leurs caractéristiques génomiques communes :  La prolifération,  La capacité d'invasion,  Le statut Her : l'amplification du gène codant la protéine HER2 est à l'origine de la 19  prolifération cellulaire. La surexpression de HER2 s'accompagne d'une prolifération des cellules cancéreuses. Elle survient chez 20 à 30% des cancers du sein, L'expression des récepteurs hormonaux. 1.5.3 Incidences thérapeutiques Attention À ce jour, nous possédons 2 facteurs prédictifs de l'efficacité d'un traitement pour les cancers du sein : La présence dans la tumeur de récepteurs à l'œstradiol. La surexpression du gène Her2. Pour le reste, nous sommes contraints à nous contenter d'une évaluation pronostic : la maladie est grave = une chimiothérapie est indiquée. L'avenir est probablement à des traitements ciblés sur les dysfonctionnements géniques principaux que l'on aura pu repérer grâce à des outils appelés "test génomiques" (Mammaprint, Oncotype DX). Ces techniques encore balbutiantes (et très chères) ne demandent qu'à se développer et devraient aboutir à un meilleur ciblage des chimiothérapies et surtout de leurs indications. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 20