BIOLOGÍA CELULAR DEL DESARROLLO (2).pdf

HACER PRÁCTICAS (hasta el 23 de septiembre) Y HACER INFORME BLOQUE I: INTRODUCCIÓN Definición de Embriología y Biología del Desarrollo Recorrido histórico de la disciplina. ¿Cuáles son las preguntas de la biología del desarrollo? Etapas de la vida. BLOQUE II: PRINCIPIOS BÁSI...

HACER PRÁCTICAS (hasta el 23 de septiembre) Y HACER INFORME BLOQUE I: INTRODUCCIÓN Definición de Embriología y Biología del Desarrollo Recorrido histórico de la disciplina. ¿Cuáles son las preguntas de la biología del desarrollo? Etapas de la vida. BLOQUE II: PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA BIOLOGÍA CELULAR DEL DESARROLLO Crecimiento en el periodo prenatal, postnatal y en la vida adulta. Muerte celular. Diferenciación y determinación celular. Interacciones celulares a distancia: Tipos y ejemplos. Inducción primaria e inducciones durante la organogénesis. Base celular de la morfogénesis: Adhesión y migración. Formación del patrón. BLOQUE III: DESARROLLO EMBRIONARIO HUMANO Aspectos celulares de la fecundación, segmentación e implantación. Desarrollo de la placenta. Gastrulación y evolución de las tres hojas embrionarias (ectodermo, mesodermo y endodermo). Aspectos generales del periodo fetal y el nacimiento. TEMA 1: INTRODUCCIÓN 1.1 INTRODUCCIÓN Primer embriólogo conocido: Aristóteles. El desarrollo de un animal a partir de una célula ha sido el origen de asombro a lo largo de la historia, solo los científicos pretenden descubrir cómo se produce exactamente el desarrollo. La Biología del desarrollo es una ciencia, es uno de los campos más apasionantes y de mayor crecimiento. 1.2 EMBRIOLOGÍA VS BIOLOGÍA DEL DESARROLLO Embriología: Ciencia que estudia todos los procesos que ocurren desde el momento de la fecundación hasta que tenemos un individuo similar al adulto que puede llevar vida libre. En el momento del nacimiento no se acabe el proceso de desarrollo, seguimos creciendo. importante: metamorfosis, crecimiento, regeneración y envejecimiento, son procesos de la biología del desarrollo. 1.3 RECORRIDO HISTÓRICO Edad antigua: Embriología descriptiva: Empezamos por hipócrates, analizó el desarrollo de las gallinas y observó huevos incubados en diferentes días tratando de explicar el desarrollo según las ideas de la época, fue el padre de la medicina: Juramento hipocrático. Después va Aristóteles que planteó las siguientes preguntas: ¿Dónde se produce el desarrollo embrionario? Oviparidad (huevos), ovoviviparidad (animales que mezclan ambas cosas, se produce el desarrollo dentro de un huevo pero ese huevo pasa mucho tiempo dentro del cuerpo de la madre) y viviparidad. Los elasmobranquios (peces) tienen placenta pero no son mamíferos y al contrario los ornitorrincos. ¿Cómo es el patrón de división? división Holoblástica (ranas, mamíferos) y Meroblástica (estructuras pequeñas pero hay una gran zona del huevo fecundado que no se divide, por ejemplo las aves, la yema del huevo) ¿Cómo se forman las distintas partes? Preformismo (solo crece) o Epigenismo (la materia se organiza y se forma el organismo) Edad Moderna: San Alberto Magno XIII Santo de los científicos. Leonardo Da Vinci datos a nivel embriológicos. William Harvey (1650): Primera base fundamental de la embriología, todos los seres vivos proceden de un huevo. Aparecen los microscopios y Marcello Malpighi (1628-1694) los utilizó, observó el desarrollo en las primeras fases del desarrollo y revitalizó el tema del preformismo (el nuevo ser estaba preformado): Ovistas (el óvulo contenía al futuro ser) y Animaculistas (el espermatozoide tenían ya todas las partes del embrión). Problemas del preformismo: en los óvulos de Eva tendrían que estar todos los seres vivos que existirían, también que no habría personas de otras razas. Surgieron después los epigenistas (el embrión era consecuencia del crecimiento y diferenciación de células procedentes de la célula huevo): Kaspar Wolff (1759) aparecía una lámina de tejido que luego es capaz de formar al individuo, surgió por observación. Edad contemporánea: Embriología descriptiva comparada: Karl Ernst von Baer (1828): Los botes de formol se le borraron y tenía muchos botes con embriones que no sabía de qué era porque era imposible distinguirlos, los empezó a dibujar y eso es lo de la foto. Solo era capaz de distinguirlo con el desarrollo avanzado, fue el padre de la embriología descriptiva comparada. Leyes de Baer: Las características generales de un grupo más grande de animales aparecen antes en el desarrollo que aquellas características especializadas de un grupo más pequeño. (Las características generales de los vertebrados aparecen muy pronto y las más especializadas como las branquias aparecen más tarde en el desarrollo) Los caracteres menos generales se desarrollan a partir de los más generales, hasta que finalmente aparecen los más especializados. (Todos los embriones están rodeados por epidermis, como carácter general, que se va desarrollando (plumas, escamas, pelos…) El embrión de una especie dada, en lugar de pasar por los estados adultos de los animales inferiores, se aparta cada vez más de ellos. Por lo tanto, el embrión temprano de un animal superior nunca se parece a un animal inferior, tan solo tendrá semejanzas con sus embriones tempranos. (El embrión de un mamífero no pasa por ser un anfibio en su desarrollo embrionario) SXIX: Embriología evolutiva: Charles Darwin (punto de vista de la evolucion) “The origin of species” (1859) La comunidad de estructura embrionaria revela la comunidad de origen es decir el embrión da ideas sobre la comunidad de origen del animal. Son aquellas estructuras que provienen de una estructura común, de un ancestro común. Las estructuras análogas son aquellas que cumplen la misma función pero no tienen estructura embrionaria común en la evolución. SXX: Embriología experimental: Se desarrolló gracias a la disponibilidad de buenos modelos conocidos y al desarrollo de técnicas de visualización, manipulación de embriones, marcaje, etc Wilhelm Roux: Vio que se dividía en dos, de esas dos células mató una de ellas, si el embrión estuviese preformado solo conseguiría tener medio embrión y como eso pasó pensó tenían razón los preformistas. Aunque los preformistas no tenían razón, eso pasó porque no apartó la célula muerta, le falló el diseño experimental. Hans: Separó las células, demostró el epigenismo. SXX-SXIX Biología celular y molecular del desarrollo: Se desarrolló gracias a la embriología descriptiva y experimental y a las técnicas de biología molecular. 1.4 EMBRIOLOGÍA HUMANA Dos campos: 1. Embriología médica Estudio de todos los problemas médicos que se dan en esas etapas. Naprotecnología es una nueva ciencia reproductiva que estudia las causas de infertilidad en la pareja de una manera general, no solo en el aparato reproductor intentando solucionar esos problemas para conseguir tener un hijo de manera natural. a. Etapa preconcepcional b. Etapa concepcional c. Etapa postconcepcional 2. Teratología Es toda la rama de la ciencia que estudia el desarrollo embrionario anormal, estos problemas pueden ser debido a lo que pone arriba. a. Malformaciones congénitas b. Factores genéticos c. Factores ambientales 1.5 ¿CUÁLES SON LAS PREGUNTAS DE LA BIOLOGÍA DEL DESARROLLO? 1. Crecimiento: Como se va dando a lo largo del tiempo 2. Diferenciación: Partimos de una célula diferenciada y pasamos a tener muchas células con el mismo genoma pero con distintas funciones 3. Morfogénesis: Como todos los tipos celulares se organizan en el espacio y el mismo epitelio dan distintas estructuras en distintas zonas. 4. Reproducción: cómo se forman los gametos 5. Evolución: Implica cambios heredados en el desarrollo 6. Integración ambiental: Cómo influye el ambiente en el desarrollo de los embriones. MORFOS: variantes fenotípicas que resultan de diferencias ambientales (mariposas y orugas de polillas) Si se cogen orugas de primavera y se alimentan con hojas de roble de verano se transforman en orugas de verano 1.6 ETAPAS DE LA VIDA 1. Periodo prenatal 1- Muchas divisiones sin aumento de volumen, las células son cada vez más pequeñas. De la mórula al blastocito lo que ocurre es que se abre el blastocele 2- El quinto día llega al útero materno y se implanta ahí 3-Las células empiezan a moverse dentro del blastocisto y se forman las tres hojas embrionarias. Mirar histología. Las tres hojas se forman en la tercera semana. 4- De la tercera a la octava semana, están formados del todo pero en miniatura. 5- Desarrollo de la octava hasta el momento del nacimiento. Parecidos al individuo adulto 2. Periodo postnatal Periodo neonatal: Dura unos 28 días y las primeras horas son cruciales, cambia todo el sistema circulatorio para empezar a respirar por los pulmones, la supervivencia dependerá de factores socioeconómicos, maternos y genéticos. Lactancia: Es muy variable, en un año se aumenta el 50% la longitud y se triplica el peso, los niños adquieren habilidades. Niñez: Socialización, aumenta la lógica, va perdiendo imaginación. - Adolescencia: Cambios físicos, caracteres sexuales secundarios y cambios psicológicos, en los que la persona construye sus propios valores, rompe con lo aprendido y se descubre a sí mismo y se alcanza la madurez sexual. 3. Vida adulta Juventud: De 20 a 40 años. Biológicamente se llega a la culminación del ciclo vital y psicológico y social es la selección de la profesión… Madurez: De 40 a 65 años. Biológicamente: pérdida de destrezas y habilidades, madurez y experiencia. Psicológica y social: crianza y educación de hijos, proyección al mundo exterior, aceptación y adaptación de cambios fisiológicos. Tercera edad: 65 en adelante. Psicológica y social: asumir pérdida de cónyuge y la vida, interés por recompensas a corto plazo, interiorizar responsabilidades familiares y profesionales Biológicamente: declive de la fuerza TEMA 2: CRECIMIENTO 2.1 INTRODUCCIÓN Crecimiento: Proceso mediante el cual los seres vivos aumentan de tamaño y se desarrollan hasta alcanzar la forma y la fisiología propia de su estado de madurez (edad adulta). El aumento de tamaño/masa se puede dar de tres maneras: Hiperplasia: aumento en el número de células, las eucariotas se dividen ,más lento que las procariotas. La proliferación celular es inversamente proporcional al grado de diferenciación. Las anomalías serían: hipoplasia: algún órgano no se divide correctamente (riñón) y gigantismo (macrodactilia) Hipertrofia: aumento de tamaño de las células (biosíntesis) ejemplos como el útero, miometrio grávido (MEE) y corazón. Aumento de matriz extracelular: ejemplo el cartílago. Las funciones de la matriz son la morfogénesis (migración y adhesión celular en el desarrollo embrionario) y en vida adulta los tejidos. En el periodo fetal se da el mayor crecimiento durante todo el desarrollo embrionario 2.2 PERIODO PRENATAL - Segmentación Temprana: Se producen numerosas divisiones, a gran velocidad, sin aumento de tamaño por lo que las células son cada vez más pequeñas. El ciclo celular tiene solo dos etapas: ¿cuáles son y por qué? G2 y G1 se eliminan y solo realiza S y M porque en la S se duplica el ADN ¿Cuál es el punto de control más importante? Después de la S para controlar que todo esté correcto. ¿Qué molécula es la responsable del control del ciclo celular durante la segmentación? FACTOR PROMOTOR DE LA MITOSIS regula que las divisiones se hagan bien y está formado por la unión de la ciclina y del CDK. Después de la mitosis la ciclina se degrada y el factor desaparece hasta la siguiente división (La CDK es permanente) ¿Qué ocurre en el metabolismo celular de los blastómeros? El citoplasma del óvulo está lleno de ribonucleótidos y tiene una enzima llamada ribonucleótido reductasa que los reduce a desoxirribonucleótidos. Síntesis de DNA: Replicación (SE SINTETIZA MUCHO ADN cada vez que entramos en fase S) Síntesis de RNA: Transcripción (En esas células no hay nucleolos por tanto sacan los ribosomas del óvulo. No se transcribe) Síntesis de Proteínas: Traducción (Como para la mitosis se necesita proteínas como la ciclina o tubulina sí que deben traducirse) CONCLUSIÓN: El CICLO CELULAR DURANTE LA SEGMENTACIÓN TEMPRANA ES INDEPENDIENTE DEL GENOMA DE LOS BLASTÓMEROS → porque el ciclo celular lo controlaban proteínas heredadas y por tanto no tiene que leer su propio genoma, para traducir una proteína necesitamos ARNm que vienen de la madre y se almacenan en el citoplasma y por eso podemos impedir las transcripción.  - Segmentación tardía: Cuando se han consumido los componentes citoplasmáticos almacenados en el óvulo el genoma de los blastómeros se activa y el embrión ingresa en la segmentación tardía. Fases: 1. Se agregan al ciclo celular las fases G1 y G2. XENOPUS incorpora las fases en la 12 segmentación y DROSOPHILA 2. Se pierde la sincronicidad de la división celular ya que diferentes células sintetizan distintos reguladores del FPM 3. Se empiezan a transcribir nuevos mRNA necesarios para la gastrulación. En muchas especies si la transcripción es bloqueada: la división celular se dará a un ritmo normal. Patrones de segmentación embrionario: Dependen de la cantidad y distribución de nutrientes (vitelo) en el óvulo. Los factores en el citoplasma del cigoto que influyen en el ángulo del huso mitótico; meridionales (gajos de naranja) o latitudinales (células arriba y abajo) - Gastrulación: La proliferación continua pero el crecimiento se ralentiza y forman las tres hojas embrionarias. (tercera semana) - Periodo embrionario: Formación de órganos y patrón básico (cabeza, abdomen, extremidades) - Periodo Fetal: La mayoría de los órganos alcanza la madurez morfológica y funcional suficiente para la vida postnatal (Dos sistemas: nervioso y respiratorio, acaba su madurez funcional a los 7 u 8 años). Los cambios morfológicos externos son sutiles, existiendo un crecimiento considerable de longitud y peso. – Biometría fetal: LCR para medir el crecimiento del feto, al principio se mide la longitud de la cabeza abajo, el feto después se va alargando y por tanto la longitud no es real porque está encorvado. Se mide la longitud del fémur, el diámetro del abdomen y de la cabeza (circunferencia) se representa en tablas en percentiles. Antropometría materna: Mediciones en la madre, también hay tablas (abajo)en estas tablas dependerá en cómo era la mujer antes de la fecundación, dependiendo del IMC. No se engorda todas las semanas lo mismo, en el primer trimestre hay que engordar muy poco donde más se engorda es en el segundo y tercer trimestre del ciclo. O mediante la altura del fondo uterino: Las curvas de crecimiento fetal: tamaño y peso. Los patrones de crecimiento: Isométrico: Todos los órganos crecen al mismo tiempo (proporcional) Alométrico: El crecimiento de los órganos no es uniforme. El crecimiento durante el desarrollo embrionario es un crecimiento alométrico ya que las distintas partes del cuerpo crecen con ritmos diferentes Programa de crecimiento intrínseco (controlado por cada órgano) Señales externas: Hormonas y Factores de crecimiento. Depende del órgano y de todo el cuerpo del feto. Señales externas: hormonas que regulan nuestro crecimiento como la insulina (a partir de la semana 26 está muy relacionada con el crecimiento porque va a estimular la captación de aminoácidos, que se almacena glucosa en el hígado en forma de glucagón, en los adipocitos, en el músculo.. Por eso ese pico de insulina es el que hace que vayamos engordando, depende de la cantidad de glucosa en sangre cuanta más glucosa más insulina, y por tanto depende de la alimentación de la madre) y factores de crecimiento (IGF similar a la insulina, es el que controla la longitud de las extremidades, total del feto y el peso, soin él se engorda un 40% menos en el desarrollo embrionario) Para que un recién nacido alcance su peso óptimo es necesario una buena interacción entre: El potencial de crecimiento en el que interviene la herencia 40%. Si cogemos el esbozo de una salamandra gigante y se la ponemos a otra especie vemos como ese miembro crece mucho más que el resto de las extremidades por la genética y el crecimiento intrínseco El entorno en el que se desarrolla el embarazo. La descendencia de este cruce estará en un término medio, se dieron cuenta de que si la hembra era una yegua de tiro y el macho un poni el potro era bastante grande (casi un potro de tiro) y crecía menos, pero cuando era al revés el potro era más pequeño, luego el hijo llegaba a la misma altura que el otro Esto ocurre por el útero de la yegua. Anomalías: Macrosomía ( si pesa más de 4kg) hay dos tipos: simétricos (todo su cuerpo es grande) y asimétricos (en la mitad superior del cuerpo). Los factores de riesgo son factores genéticos, diabetes gestacional (10% de las mujeres embarazadas desarrollan diabetes, hay que diagnosticar rápidamente para que no afecte al bebé) o la obesidad materna. No hay tratamiento, solo se pueden minimizar los riesgos, las complicaciones pueden ser maternas (en el parto: desgarros…) y en la vida postnatal son bebés que podrán tener diabetes, problemas vasculares, todos los que están relacionados con ese aumento de peso. RCIU: (por debajo del p10 o un desarrollo irregular) Al principio se decidió que todos los recién nacidos que pesaron menos de 2,5kg lo padecerán, pero podemos tener recién nacidos que pesan menos pero normales, también los bebés prematuros (nacen antes de la semana 37) que tiene bajo peso al nacer pero es apropiado a esa edad gestacional y por último hay recién nacidos que pesan menos que sí tienen RCIU. Otro posible diagnóstico es aquellos recién nacidos que están por debajo del percentil 10 para su edad gestacional, pero con este el 80% de los bebés que se diagnostican son normales por tanto se le añadió que estén por debajo del percentil 5% y en este caso el 2% eran normales. se diagnostican antes viendo la importancia de la evolución. Estudio de los factores de riesgo. Los tipos es que sea simétrico (RN uniformemente pequeños alteración en la fase de hiperplasia, etiología fetal, este niño tendrá pocas células) y los asimétricos (pequeños pero el perímetro craneal es normal y alteración en la fase de hipertrofia celular a partir de la semana 27, etiología placentaria) Los factores de riesgo pueden ser maternos: preconcepcionales (datos socioeconómicos educacionales, edad, la talla, malnutrición severa, enfermedades crónicas, historia obstétrica) , durante el embarazo (intervalo intergenésico, embarazo múltiple, ganancia de peso de menos de ocho kilos, enfermedades que se producen durante el embarazo cómo la anemia) y ambientales o de comportamiento (elevada altitud, tabaquismo, alcohol o drogas, medicamentos, estrés físico y emocional) fetales: alteraciones genéticas o malformaciones congénitas, placenta: anomalía Tratamiento: controlas patologías previas, Supresión de toxinas, dieta hiperproteica, reposo, cesárea Complicaciones: Prenatales (mortalidad intrauterina) Neonatales (mortalidad perinatal: asfixia, hipotermia, hipoglucemia, infecciones sepsis, parálisis cerebral) Infancia (crecimiento, neurológicas) Vida adulta (problemas cardiovasculares y síndromes metabólicos) 2.3 PERIODO POSTNATAL Curvas de patrón de crecimiento: Miden en los primeros años el perímetro craneal. Dependen del sexo y del país atendiendo a su genética. El crecimiento en altura depende de las placas epifisarias crecimiento de nuestros huesos largos y la fibra de músculo estriado se tiene que estitar poniendo más sarcómeras y el aumento de peso depende del aumento de la masa magra (tienen más los hombres por la testosterona) y de la masa grasa (en las mujeres es superior por el posible embarazo). Curvas de velocidad de crecimiento La velocidad de crecimiento no es uniforme, en un año se crece mucho más (los primeros años) luego cae bastante y vuelve a tener un pico “pico prepuberal”. Componentes de las curvas: Componente fetal y de la primera infancia (Azul): FETAL: dependerá del tamaño del útero y de la nutrición materna y está regulado por insulina DE PRIMERA INFANCIA: dependerá sobretodo de la nutrición del bebé y del genotipo regulado por la hormona de crecimiento y los IGFS: GH-IGFS Componente prepuberal (amarilla): genotipo y el eje anterior Componen puberal (marrón): dependerá del genotipo regulado por hormonas sexuales y el mismo eje. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL CRECIMIENTO POSTNATAL: a. Cantidad de nutrientes: malnutrición (hipocrecimiento y daño selectivo de órganos) y por exceso de nutrición, una sobrenutrición (exceso de masa grasa, diabetes e hipertensión) b. El genotipo: tablas para saber a qué altura pueden llegar los niños dependiendo de la genética. c. El eje GH-IGFs: El pico de la velocidad prepuberal coincide con el pico de la cantidad de IGFs en suero (cuanto más secreta el hígado estimulado por las hormonas de crecimiento) Anomalías: déficit de hormona de crecimiento (nuestra hipófisis no funciona bien) O excesivo. La hormona de crecimiento se libera por pulsos, a lo largo del día dependiendo de varios factores se producen esos picos de hormona de crecimiento, sobre todo por la noche. El medir la hormona de crecimiento de un niño mediante análisis de sangre a una hora determinada es erróneo, para hacer un estudio se hace una estimulación o una inhibición, poner un catéter a niño durante 24h incluida la noche es para ver si tiene realmente un déficit en la hormona de crecimiento. El tratamiento es inyectar la hormona de crecimiento.  d. Las hormonas sexuales: pueden provocar el cierre de las placas epifisarias o su crecimiento, también empiezan a actuar los órganos sexuales (alcance de madurez sexual) y esas hormonas también afectan a otros órganos: aumento de la masa adiposa en las mujeres, aumenta masa muscular en varones. 2.4 VIDA ADULTA Proliferación celular: células madre (capaces de autorrenovarse y una de la células hijas son capaces de diferenciarse) de la epidermis de la piel, en las del epitelio del tubo digestivo y las hematopoyéticas (glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos) estas células reponen las células que se van muriendo Hiperplasia: fisiológica: hormonal (glándulas mamarias en la ubertad y el aumento en la masa y volumen en las glándulas mamarias en el embarazo) compensadora (el hígado es capaz de si quitas un trozo ese trozo por hiperplasia puede llegar a ser otro hígado, son todas sus células las que entran en proliferación) patológica: aumento en el volumen de la próstata que produce problemas de micción y otra hiperplasia del endometrio por la edad o por mujeres jóvenes que tienen ovarios poliquísticos. hipertrofia: fisiológica (hormonal o de ejercicio: músculo estriado esquelético o aumenta también el tamaño de cada célula durante el embarazo en el músculo liso se produce un aumento de miocitos lisos en el miometrio que es hipertrofia y una hipertrofia relacionada con el progesterona y compensadora: nefronas del riñón, puede ocurrir que tengamos una insuficiencia renal crónica y las nefronas se destruyen, las que quedan intactas aumentan de tamaño y compensan aquellas destruidas teoría de la nefrona intacta. También puede ocurrir en aquellas personas que pierden un riñón siendo joven , el que no ha sido extirpado compensa aquel que sí ha sido extirpado) o patológica (corazón, el corazón detecta que las válvulas no funcionan bien y por tanto no se vacía entonces aumenta el grosor de los cardiomiocitos, sobretodo la pared de los ventrículos) La matriz extracelular durante nuestra vida adulta se tiene que regenerar (mantenerse, remodelarse). Cuando la homeostasis no está equilibrada se produce una inflamación de la matriz muy relacionada con el cáncer y un exceso de la degradación de la misma puede producir osteoporosis. 2.5 MUERTE CELULAR accidental o necrosis (agresiones ionizantes químicas, hipoxia…) las células son capaces de recuperarse de esas lesiones en otras son muy crónicas y producen la agresión celular irreversible y la célula muere (aumenta de volumen (oncosis) aparecen pequeñas ampollas en la superficie celular, se produce la degradación de los orgánulos (lisosoma, se vierte todas las enzimas líticas al citoplasma de manera que estos enzimas afectan a otras células que produce un proceso inflamatorio) en condiciones normales no ocurre. Regulada: Anoikis (muerte de aquellas células de los epitelios que se desprenden de la membrana basal y entra en esta muerte celular dependiente de caspasas. Las independientes como degeneración axonal (lesión en el axón de una neurona y capta que ya no tiene función y muere) APOPTOSIS Muerte celular regulada programada dependiente de caspasa Se condensa y reduce su tamaño (picnosis) El ADN se fragmenta y condensa (cariorexis) No hay autolisis (los organulos no se degradan) Se forman cuerpos apoptóticos Son fagocitados por macrófagos. No se provoca una respuesta inflamatoria Historia: Glucksmann (1951) la muerte celular es normal en el desarrollo animal. Bellairs (1961) Los patrones de muerte celular son reproducibles. Lockshin (1964) introduce el término MCP Kerr (1972) acuña el término apoptosis Brenner, Horvitz y Sulston. Regulación genética de la apoptosis en C. elegans (se forman 1090 células y algunas mueren en el desarrollo embrionario, sabiendo que siempre morían las mismas células en el mismo momento y mismo sitio debería ser por un gen, determinaron los concretos que controlaban la apoptosis) AUTOFAGIA: Muerte celular programada independiente de caspasas. Ejemplos: - Periodo prenatal: neurogénesis (las neuronas no maduran correctamente) Homeostasis células de órganos o proteínas. - Vida adulta: Homeostasis células de órganos o proteínas (el útero disminuye el tamaño de las células por autofagia, también el MEE y el REL en hepatocitos) Mecanismos de supervivencia (De estrés por falta de alimentos, a la extensión de vida relacionada con la restricción calórica, papel protector en enfermedades neurodegenerativas) Está relacionado también con la eliminación de las células tumorales o tras la invasión viral o bacteriana) NECROPTOSIS: Muerte celular programada independiente de caspasas.Características morfológicas de la necrosis pero está programada genéticamente. - Periodo prenatal destaca un experimento: Hembra de ratón expuesta a los rayos equis, lo previsible es que los hijos nazcan con mutaciones pero se observa que las camadas son más pequeñas en número pero todos sanos por tanto se demuestra que aquellos que estaban muy enfermos y malformados mueren por necroptosis - Vida adulta: Mecanismo de defensa viral (evaden que las células puedan morir por apoptosis y estas por tanto mueren por necroptosis) TEMA 3: DIFERENCIACIÓN 3.1 INTRODUCCIÓN Proceso en el cual las células van a adquirir una forma y una función determinada. Se produce durante el desarrollo embrionario y en la vida adulta (célula madre). Diferenciación a nivel molecular: diferentes porque sintetizan distintas proteínas. Se diferencian cuando se expresan genes diferentes. Hipótesis: - En el individuo adulto los distintos tipos celulares presentan distinto genoma. - Todos los tipos celulares poseen el mismo genoma (equivalencia genómica) pero existe una expresión génica diferencial según el tipo de célula. ESTA ES LA CORRECTA. 3.2 EVIDENCIAS DE LA EQUIVALENCIA GENÓMICA Equivalencias funcionales: Regeneración Wolfiana: Wolf (1894) trabajaba con salamandras por su regeneración, quitó el cristalino a una de ellas y veía que en la parte del iris dorsal (arriba) estas células del iris comenzaban a desdiferenciarse, perdían los melanosomas y comenzaban a proliferar. Llegaba a formar un cristalino. La conclusión fue que la salamandra puede regenerar el cristalino a partir del iris dorsal. A nivel molecular la conclusión sería que los genes que codifican para la cristalina están presentes en el iris. La evidencia funcional definitiva que demuestra que existe una equivalencia genómica: demostrar la totipotente de los núcleos de las células. Se hizo en anfibios y mamíferos: Anfibios: Hans Spemann (1903) cogió un pelo y separó un cigoto de rana sin llegar a romperlo de manera que una mitad no tenía núcleo, la parte que si comenzó a dividirse y en este estadio aflojó el nudo y dejó pasar uno de los núcleos. Obtuvo dos renacuajos, uno más avanzado pero ambos estaban bien. En 1936 propone un experimento: reemplazar el núcleo de un óvulo por el núcleo proveniente de la célula diferenciada. Necesitaba tres técnicas: una con la cual sea capaz de quitar el núcleo del óvulo sin destruirlo, otra para conseguir el núcleo de una célula diferenciada aislandolo y por último una técnica para transferir este núcleo al gameto femenino sin dañar ninguno de los dos. Robert Briggs y Thomas King (1955) transferencia nuclear somática: Combinaron la enucleación del óvulo con la activación, posteriormente utilizaron una micropipeta para aislar el núcleo de una célula diferenciada e introducirlo en el óvulo sin dañarlo. cogían núcleos de blástulas- 80% de éxito… y así con todo. Demostraron que conforme avanzaba el desarrollo las células pierden potencialidad. Cometieron el error de que los núcleos conforme vamos avanzando las divisiones son cada vez más lentas y el óvulo requiere una división muy rápida y cometerá errores, tendrá alteraciones y no podrá desarrollarse. John Gurdon y colaboradores (1960): cogieron xenopus laevis (tienen desarrollo más rápido) Realizaron trasplantes seriados para entrenar al núcleo para la velocidad de división necesaria para el desarrollo. El resultado fue un renacuajo albino. Mamíferos:  Cogieron una oveja finlandesa y células de las ubres de una oveja que esté lactando porque se está produciendo mitosis y las cultivaron, las pararon en fase G1 y cogieron un óvulo desnucleado de otra oveja, se unieron mediante descargas y el óvulo pensó que había sido fecundado. 1. Factor de coagulación insertado para que estuviera en la leche de la oveja. Es muy caro. 2. Se pierde biodiversidad. 3. Pueden terminar falleciendo todos porque todos son iguales y algo matará a todos. 4. Fenotipo (distinto) y Genotipo (=) 5. Un experimento hecho con todos los animales iguales no es reproducible con seres humanos. Se dió el premio Nobel en 2012 a jonh. Seres humanos: 1. Fines reproductivos: Descendencia: tenemos varias consideraciones como las fisiológicas, las psicológicas (de crear un ser humano) y éticas. Además ese fin puede desviarse para crear mano de obra (Un mundo feliz. Aldous Huxley 1932, en donde todo el mundo es muy feliz a cambio de la clonación) 2. Fines terapéuticos: Utilización de células madre embrionarias para curar enfermedades o la utilización de células madre de fetos para curar enfermedades, para resolver que no sean compatibles se hacen clones para que no haya rechazos. Alternativas de las células madre embrionarias/adultas: 1. CÉLULAS MADRE PERINATALES: de la placenta, líquido amniótico, cordón umbilical, orina de bebés prematuros. 2. CÉLULAS MADRE ADULTA: en todos los tejidos tenemos grandes agrupaciones de células madre, se extraen del propio paciente y se inyectan en la zona del órgano que se desea reparar. 3. CÉLULAS REPROGRAMADAS (iPS): Coger de fibroblastos de ratón y desdiferenciarlos, después diferenciarlos en un tejido diferente. Son capaces de reprogramar células dentro de un paciente. Evidencias a nivel molecular Cariotipos: síndrome del down, de Turner. Fish: marcar cromosomas para detectar pérdidas pequeñas de ADN AISLAMIENTO Y SECUENCIACIÓN DE GENES. 3 CASOS DE EXCEPCIONES DE LA EQUIVALENCIA GENÓMICA: 1. Pérdida del ADN: El caso extremo en mamífero son los eritrocitos. En la segunda división una célula está bien pero en otra se partía el cromosoma en trocitos y muchos se meten en el núcleo y otros que se quedan en el citoplasma que terminan degradados (disminución cromosómica). Las células necesarias para formar una siguiente generación no pierden ADN pero las que se diferencian sí. 2. Amplificación del ADN: Situación fisiológica: Los genes de los ribosomas. Situación patológica: amplificación masivas de genes que están amplificados para oncoproteínas. 3. Reestructuración de ADN: En el ser humano ocurre con los anticuerpos Resultados del experimento (problema): Seres humanos: 1. Fines reproductivos: Descendencia: tenemos varias consideraciones como las fisiológicas, las psicológicas (de crear un ser humano) y éticas. Además ese fin puede desviarse para crear mano de obra (Un mundo feliz. Aldous Huxley 1932, en donde todo el mundo es muy feliz a cambio de la clonación)  2. Fines terapéuticos: Utilización de células madre embrionarias para curar enfermedades o la utilización de células madre de fetos para curar enfermedades, para resolver que no sean compatibles se hacen clones para que no haya rechazos. Alternativas de las células madre embrionarias/adultas: 1. CÉLULAS MADRE PERINATALES: de la placenta, líquido amniótico, cordón umbilical, orina de bebés prematuros. 2. CÉLULAS MADRE ADULTA: en todos los tejidos tenemos grandes agrupaciones de células madre, se extraen del propio paciente y se inyectan en la zona del órgano que se desea reparar. 3. CÉLULAS REPROGRAMADAS (iPS): Coger de fibroblastos de ratón y desdiferenciarlos, después diferenciarlos en un tejido diferente. Son capaces de reprogramar células dentro de un paciente. Evidencias a nivel molecular Cariotipos: síndrome del down, de Turner. Fish: marcar cromosomas para detectar pérdidas pequeñas de ADN AISLAMIENTO Y SECUENCIACIÓN DE GENES. 3 CASOS DE EXCEPCIONES DE LA EQUIVALENCIA GENÓMICA: 1. Pérdida del ADN: El caso extremo en mamífero son los eritrocitos. En la segunda división una célula está bien pero en otra se partía  el cromosoma en trocitos y muchos se meten en el núcleo y otros que se quedan en el citoplasma que terminan degradados (disminución cromosómica). Las células necesarias para formar una siguiente generación no pierden ADN pero las que se diferencian sí. 2. Amplificación del ADN: Situación fisiológica: Los genes de los ribosomas. Situación patológica: amplificación masivas de genes que están amplificados para oncoproteínas. 3. Reestructuración de ADN: En el ser humano ocurre con los anticuerpos CONTROL DE LA DIFERENCIACIÓN: GENÉTICO Resultados del experimento (problema): En la primera fase del desarrollo de anfibios los blastómeros sintetizan las proteínas del genoma materno por lo tanto como la madre era heterocigota tenía el gen necesario para sobrevivir. CONTROL DE LA DIFERENCIACIÓN: HORMONAL Desarrollo embrionario: las células epiteliales crecen en el mesénquima donde se ramifican formando el tejido mamario. En los machos la testosterona impide el desarrollo de la glándula. Adolescencia: se produce el crecimiento de la glándula debido a la acción de hormonas ováricas y de la HC, acumulación de tejido adiposo y el estroma y leve crecimiento del parénquima. Embarazo: Hiperplasia e hipertrofia: estrógeno y progesterona (actúan en el crecimiento durante el embarazo) Durante la lactancia se produce una diferenciación del órgano debido a la prolactina que regula la diferenciación celular de los alvéolos de las glándulas mamarias y secreción activa. TEMA 4. DETERMINACIÓN 1. INTRODUCCIÓN La diferenciación celular estructural y funcional vienen precedidas por un proceso cuyo resultado es el compromiso en el cual la célula toma un camino hacia un tipo de diferenciación y, aunque no se distingue fenotípicamente del estado anterior su destino celular ya ha quedado restringido. El destino celular es aquello que una célula o grupo de células embrionarias llegan a ser en un desarrollo normal. En el proceso de diferenciación la potencialidad del destino celular se restringe progresivamente. El compromiso tiene dos etapas: - Especificación: Cuando la célula colocada en un ambiente neutro (in vitro sin influencias exógenas) es capaz de diferenciarse de forma autónoma, es reversible. - Determinación: Cuando la célula es capaz de diferenciarse en forma autónoma aun cuando se coloque en otro sitio del embrión. Es irreversible. Las características del compromiso: La célula está determinada a una vía concreta de desarrollo, el cambio es interno, autoperpetuable (se determina constantemente) y heredable. 2. TIPOS DE ESPECIFICACIÓN: Autónoma: Experimento 1. Se quita la célula de un embrión temprano 2. Se cambia una célula de un sitio al embrión temprano. Lauren Chabry (1887): deseaba conocer las causas de las anomalías del desarrollo. Experimentos con embriones de tunicado: Produjo malformaciones específicas mediante el aislamiento o el corte de una célula de un embrión de tunicado durante la segmentación. Descubrió que cada célula era responsable de la producción de un grupo específico de tejidos larvales. Lo llamó desarrollo en mosaico (ejemplos. embriones de invertebrados especialmente en moluscos de anélidos y tunicados también en insectos): las células se comprometen porque tienen algo dentro, su compromiso depende de sí mismas. En el óvulo habrá una serie de factores intrínsecos que se heredan de cada división celular, depende del linaje celular y no de la posición de la célula en el embrión. A esos factores intrínsecos se denominan determinantes morfogenéticos, repartidas por el citoplasma de manera asimétrica que durante la segmentación quedarían confinadas en distintas células. A nivel molecular pueden ser mRNAs o proteínas o factores de transcripción.  DISEÑO DE UN EXPERIMENTO ¿por qué el determinante son los gránulos y no el citoplasma? Del donante no irradiado se cogen los gránulos no pasa nada, pero el citoplasma del fértil al no fértil sigue sin ser fértil. Condicional: Experimento: 1. Se quita una célula de un embrión temprano: El embrión no perderá ninguna célula ya que el resto de las células se modifican para reemplazar una célula perdida La célula aislada no producirá ningún tejido o estructura. 2. Se cambia una célula de un sitio en embrión temprano: Hans Driesch (1892): experimentos con embriones de erizo de mar. Separó a las células de embriones de 2, 4 o 8 células mediante agitación y las colocó en el agua de mar libre de calcio (que es lo que une a las células) Cada célula se desarrollaba en una larva completa, cada célula aislada regulaba su propio desarrollo para producir un organismo completo aunque menor de lo normal. Lo llamó desarrollo regulativo (ejemplo: embriones de vertebrados). Las células sufren una especificación condicionada a factores externos. El destino celular depende de la posición relativa de la célula en el embrión y de las interacciones con otras células INDUCCIÓN (interacciones de una célula con otras) Puede ser de tres tipos: Contacto directo: comunicación directa de dos citoplasmas de dos céluals distintas (uniones comunicantes GAP) muy importante en las primeras fases del desarrollo embrionario Moléculas segregadas: se comunican mediante moléculas que pasan de una célula a otra (Señal, segundos mensajeros) Moléculas membrana plasmática: moléculas de células cercanas que se unan y actúe una sobre otra. TEMA 5: INDUCCIÓN 1. INTRODUCCIÓN Un tejido a induce al tejido b para que se transforme en un tercer tejido tisular (tejido c) Ejemplo formación del ojo: El tejido c puede inducir al tejido a a formar un tejido d (inducciones recíprocas) De tal forma que se necesita de la vesícula óptica para la formación del cristalino ya que esta induce al ectodermo cefálico a diferenciarse a cristalino. El tejido que recibe la orden debe ser competente (competencia: capacidad de un tejido o grupo de células para responder a una señal inductora) La competencia varía en el: - ESPACIO: la vesícula óptica puede inducir al ectodermo cefálico a formar el cristalino porque es competente pero si cojo la vesícula óptica y la pongo en el tronco por muchas señales que envíe ese ectodermo no responderá. - TIEMPO: pasa el tiempo en el desarrollo embrionario y el ectodermo será competente para las señales del cristalino y formará la córnea, ya no recibirá las señales de la vesícula y será competente para el cristalino. Ejemplo de la competencia: La proteína Pax6 es importante para el desarrollo del ojo.  2. TIPOS DE INDUCCIÓN Instructiva: una célula libera una molécula y se genera un gradiente de esa molécula y las células que responden lo harán de distintas maneras dependiendo de cuanta molécula les llegue Permisiva: La célula sabe lo que va a dar pero necesita un microambiente para formarlo. (foto arriba). 3. SEÑALES INDUCTIVAS Y VÍAS DE TRANSDUCCIÓN Uniones comunicantes: En el desarrollo embrionario en mamíferos las células de la mórula se compactan (blastocisto) en este proceso es muy importante las uniones comunicantes porque si a la mórula la cultivó con anticuerpos anti conexinas impidiendo la unión las células ya no se compactan. Las uniones comunicantes en estadios muy tempranos en desarrollo de vertebrados son fundamentales. Molécula segregada: Las moléculas segregadas por las células pueden viajar distancias muy cortas y actúan sobre células que están muy cerquita. Moléculas de la membrana plasmática: Se unen a distintas proteínas de membrana cuando se produce la unión se activa un gen lo que produce que se induzca a la célula. Puede ser entre células: La unión de las moléculas de la membrana plasmática además puede ser entre células y matriz extracelular:  4. FORMACIÓN DEL EJE DE ANFIBIOS Inducción embrionaria primaria (Hans Spemann 1903) Le faltaba la parte dorsal al cortar de otra manera esto se debe que en la primera ambas partes tienen media luna gris y en la otra solo lo tiene una parte por la manera del corte. Conclusión: necesitamos la media luna gris, si la quitamos la división sale 1 parte normal y otra solo ventral Hans Spemann (1918) Trasplante de gástrula temprana de dos especies de tritones distintos, distingue los tritones. Cogió el ectodermo de la gástrula de un tritón y la colocó en un lugar distinto de otro tipo de tritón. Al continuar el desarrollo se da cuenta de que las células que debían dar tubo neural estaban formando epidermis. Conclusión con respecto al compromiso es que no estaban comprometidas en la gástrula temprana. Hizo el mismo experimento en la cápsula tardía y observó que en este caso las células ya estaban comprometidas. Conclusión: ocurre algo a lo largo de la gastrulación por lo cual las células se comprometen. El organizador de Spemann y Mangold Comprobar que nada de la gástrula temprana está comprometida, ella hizo su tesis. Cogió el trozo del labio dorsal y lo pasó al otro tritón. Comprobó que el labio dorsal blastoporo formaba una segunda gástrula y al final se formaba un tubo neural y por último conseguía un segundo renacuajo unido al primero por la parte ventral. Por tanto el labio dorsal del blastoporo sí está comprometido y es capaz de generar el eje céfalo-caudal, dorso-ventral y formar un nuevo renacuajo. A ese labio se denominó organizador porque era el que inducía a todo, inductor de todo un cuerpo. Mangold hizo su tesis y le dieron el nobel a Spemann ya que ella murió. ¿Cómo se forma el organizador? Se demostró que el organizador a su vez estaba inducido por el centro de Nieuwkoop localizado en las células vegetales-dorsales (debajo del organizador) en la parte dorsal del embrión. Se forma por la rotación cortical nada más se produce la fecundación. Se transloca las proteínas DSH C, en una parte tenemos mucha DSH y entra muy poca, esta DSH estabiliza la beta catenina y en estas células tendremos mucha proteína, en la otra parte se degrada y no se tiene b-caterina. La beta catenina activa la transcripción de genes cigóticos, genes necesarios para la gastrulación, las proteínas sintetizadas (Vg21, Wnt) por los genes cigóticos inducen la formación del organizador encima del centro de nieuwkoop. A esto se denomina inducción previa a la primaria. ¿Cómo se forma el eje dorsoventral? El organizador secreta nogina, cordina y folistatina. Bloquean la señal de BMP-4 (proteína morfogenética del hueso, ventraliza, donde está ella es la parte ventral del embrión) Las proteínas secretadas por el organizador neutralizan esa señal en la zona dorsal induciendo al eje dorsoventral ¿Cómo se forma el eje anteroposterior? Experimento del marido de Mangold. Quitó y movió el labio al principio y al final: MODELO DE LAS DOS SEÑALES: se cree que hay dos tipos de señales Verticales secretadas por todo el labio dorsal del blastoporo. Inducen al ectodermo a diferenciarse del tubo neural. Planares: gradientes de señales producidas por el labio dorsal del blastoporo tardio causan la posterización del tejido neural.  5. INDUCCIONES DURANTE LA ORGANOGÉNESIS Inducciones epitelio-mesénquima La relación entre el epitelio y el mesénquima durante el desarrollo embrionario es fundamental. Especificidad regional de la inducción: es el mesénquima el que le dice al epitelio lo que tiene que dar, es el inductor y el epitelial el inducido. Especificidad genética de la inducción: Hans Spemann (1932) El epitelio de una especie responde a las señales inductoras de otra especie. El mesénquima induce y el epitelio responde pero forma lo inducido con sus genes. Inducción debida a una sola célula Inducción de la formación de la vulva por parte de la célula áncora en C.elegans La vulva está formada por células de la hipodermis La célula áncora conecta la gónada con la vulva.