Aula 9 - Sistema Complemento PDF

Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini SISTEMA COMPLEMENTO PROFª DRª ARETUSA CARDOSO MAZZINI  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini CONTEXTO HISTÓRICO DESCOBERTO MUITOS ANOS ATRÁS, O SISTEMA COMPLEMENTO ATUA ATRAVÉS...

Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini SISTEMA COMPLEMENTO PROFª DRª ARETUSA CARDOSO MAZZINI  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini CONTEXTO HISTÓRICO DESCOBERTO MUITOS ANOS ATRÁS, O SISTEMA COMPLEMENTO ATUA ATRAVÉS DE PROTEINAS PRESENTES NO PLASMA QUE AUMENTAM A OPSONIZAÇÃO DAS BACTÉRIAS PELOS ANTICORPOS E PERMITE QUE ESTES ANTICORPOS “MATEM” BACTÉRIAS.  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini O QUE É SISTEMA COMPLEMENTO? É UM CONJUNTO DE PROTEINAS PLASMÁTICAS QUE PODEM SER ATIVADAS ATRAVÉS DE UMA REAÇÃO EM CASCATA, ISTO É, CADA COMPONENTE ATIVADO É CAPAZ DE ATIVAR O OUTRO COMPONENTE DO SISTEMA COMPLEMENTO.  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini ≈ SISTEMA COMPLEMENTO Sistemas de cascata ≈ SISTEMA DE COAGULAÇÃO → proteases ativadas sequencialmente em ≈ SISTEMA FIBRINOLÍTICO poucos segundos ≈ SISTEMA DE CININAS  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini SISTEMA COMPLEMENTO → Consiste em aproximadamente 20 proteínas encontradas normalmente no soro. → “COMPLEMENTO” refere-se à habilidade dessas proteínas em complementar os efeitos de outros componentes do sistema imune. → Importante componente do sistema imune inato. Efeitos principais: (1) Opsonização, ou seja, intensifica a fagocitose. (2) Lise de células bacterianas, de aloenxertos e tumorais. (3) Geração de mediadores que participam da inflamação e atraem neutrófilos.  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini SISTEMA COMPLEMENTO → A ativação do complemento requer a clivagem de pró-enzimas tornando-as ativas. VIA CLÁSSICA é ativada pelo complexo (1)VIA CLÁSSICA antígeno-anticorpo especifico sendo importante na IMUNIDADE ADQUIRIDA. (2)VIA DA LECTINA As VIAS DA LECTINA e ALTERNATIVA são ativadas por moléculas presentes na (1)VIA ALTERNATIVA superfície de patógenos sendo importantes na IMUNIDADE INATA.  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO VIA ALTERNA- VIA CLÁSSICA VIA LECTINA TIVA COMPLEXO LIGAÇÃO DE LECTINAS SUPERFÍCIE DE Ag:Ac À SUPERFÍCIE DE PATÓGENOS PATÓGENOS ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO RECRUTAMENTO DE OPSONIZAÇÃO DE LISE DE CELS INFLAMAT. PATÓGENOS PATÓGENOS  VIA ALTERNATIVA Microorganismos interagem VIA CLÁSSICA: com os polissacarídeos da antígeno + anticorpo + parede celular; Complexo C1, C4 e C2; Atuam junto com Fator B, D e - Interagem com C3 P; - Fazem a opsonização das - Causam o processo bactérias e sua Fagocitose. inflamatório estimulando histamina, aumentando a permeabilidade dos vasos sanguíneos, aumentando a quimiotaxia e Fagocitose Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO LISE CELULAR: É O RESULTADO FINAL DO SC. OPSONIZAÇÃO: É O PROCESSO QUE FACILITA A FAGOCITOSE (C3B, C4B). QUIMIOTAXIA: É UM MOVIMENTO DIRECIONAL DE CÉLULAS EM RELAÇÃO AOS MICRORGANISMOS. ANAFILATOXINAS: PEPTÍDEOS QUE DESENCADEAM A LIBERAÇÃO DE MEDIADORES DE MASTÓCITOS E BASÓFILOS.  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini CARACTERÍSTICAS GERAIS NOMENCLATURA: letra C seguida do número, por exemplo C1, C2, C4, C3, C5, C6, C7, C8 e C9. Na VIA ALTERNATIVA de ativação do C, os componentes são denominados por letras, B, D e P. A medida que vai ocorrendo a ativação, fragmentos são gerados, sendo que os fragmentos maiores recebem a denominação b e os menores a, por exemplo, C4b e C4a.  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini SISTEMAS DE PROTEASES PLASMÁTICAS AS PROTEÍNAS CIRCULANTES DE QUATRO SISTEMAS INTER-RELACIONADOS ESTÃO LIGADOS EM DIVERSOS ASPECTOS DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA. SISTEMA COMPLEMENTO → PRODUZINDO ANAFILATOXINAS – C3A; SISTEMA DE COAGULAÇÃO → RESULTANDO NA ATIVAÇÃO DE TROMBINA, QUE CLIVA E FIBRINOGÊNIO SOLÚVEL CIRCULANTE, PRODUZINDO UM COÁGULO DE FIBRINA INSOLÚVEL. ALÉM DISSO, DURANTE A CLIVAGEM DO FIBRINOGÊNIO, A FIBRINA GERA FIBRINOPEPTÍDEOS, QUE AUMENTAM A PERMEABILIDADE VASCULAR E SÃO QUIMIOTÁTICOS PARA LEUCÓCITOS; SISTEMA FIBRINOLÍTICO → VISANDO LIMITAR O PROCESSO DE COAGULAÇÃO, POR MEIO DA CLIVAGEM DA FIBRINA, SOLUBILIZANDO ASSIM O COÁGULO DE FIBRINA. SEM A FIBRINÓLISE E OS OUTROS MECANISMOS REGULADORES, O INÍCIO DA CASCATA DA COAGULAÇÃO PODERIA RESULTAR EM COAGULAÇÃO CONTÍNUA E IRREVOGÁVEL DE TODA A VASCULARIZAÇÃO; SISTEMA DAS CININAS → NA QUAL HÁ A PRODUÇÃO DE CININAS ATIVAS, COMO A BRADICININA, QUE PROVOCA O AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR, DILATAÇÃO ARTERIOLAR, CONTRAÇÃO DO MÚSCULO LISO DOS BRÔNQUIOS E DOR QUANDO INJETADA NA PELE. Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini EFEITOS BIOLÓGICOS DO SISTEMA COMPLEMENTO (1) Opsonização: As opsoninas C3b e C4b intensificam a fagocitose ligando a bactérias e vírus. Em fagócitos, como o macrófago, tem receptor de C3b e C4b. (2) Quimiotaxia: C5a → atrai PMN e intensifica adesão ao endotélio Complexo C5,6,7 → atrai PMN (3) Anafilaxia: C5a é a mais potente anafilotoxina. C3a, C4a → elas promovem a liberação de histamina dos mastócitos - ↑ permeabilidade vascular e ↑contração da musculatura lisa (broncoespasmo). (4) Citólise: Inserção de C5b,6,7,8,9 na membrana celular → entrada de água e eletrólitos → LISE de células bacterianas, tumorais, fúngicas, eritrócitos,... (5) Intensificação da produção de anticorpos: através da ligação de C3b a receptores na superfície de linfócitos B. Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini DEFICIÊNCIA DE FATORES DO COMPLEMENTO O COMPLEMENTO É UM DOS PRINCIPAIS EFETORES DAS DOENÇAS IMUNOLÓGICAS ; DEFICIÊNCIA DE C3 – CRIANÇAS ESTÃO SUJEITAS ÀS INFECÇÕES BACTERIANAS; DEFICIÊNCIA DE C8 - INFECÇÕES NEISSERIANAS- SUCEPTIBILIDADE À INFECÇÃO COM AS ESPÉCIES DO GÊNERO NEISSERIA, DEMONSTRANDO A IMPORTÂNCIA DA VIA ALTERNATIVA E DO MAC PARA A BACTERIÓLISE.  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini DEFEITOS NAS PROTEÍNAS DO COMPLEMENTO Deficiência Características associadas Via clássica C1q, C1r/C1s Síndrome semelhante ao LES, Infecções piogênicas C4 Síndrome semelhante ao LES C2 Síndrome semelhante ao LES, vasculite C3 Infecções piogênicas Via alternativa Fator D infecção por Neisseria Properdina infecção por Neisseria, LES Complexo de ataque à membrana C5, 6, 7, 8 infecção por Neisseria C9 Nenhuma, infecção por Neisseria Proteínas reguladoras Fator H, I Infecções piogênicas, SLE Inibidor de C1 Angiodema hereditário LES: Lúpus Eritematoso Sistêmico  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini SUBSTÂNCIAS QUE ATIVAM O COMPLEMENTO HUMANO Substâncias Via Ativada do Complemento Complexos antígeno-anticorpo Clássica Complexos de proteína C reativa Clássica Vírus envelopados (alguns) Clássica Cristais de urato monossódico Clássica Lipídio A do lipopolissacarídeo bacteriano Clássica Paredes celulares bacterianas ricas em manose Lectina Paredes celulares leveduras (zimosan) Alternativa Endotoxina (Iipopolissacarídeo bacteriano) Alternativa Eritrócitos Alternativa Fator venenoso de cobra (CVF) Alternativa Imunoglobulinas agregadas Clássica e alternativa Membranas subcelulares (mitocôndria) Clássica e alternativa Plasmina, calicreína Clássica e alternativa Fator de Hageman ativado (XII) Clássica e alternativa Elastase neutrofílica, catepsinas Clássica e alternativa  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini RESUMO DOS EFEITOS BIOLÓGICOS MEDIADOS PELOS PRODUTOS DO COMPLEMENTO Efeito Produto Lise celular C5b-9 (MAC) Degranulação dos mastócitos e basófilos C3a, C4a e C5a Degranulação dos eosinófilos C3a, C5a Extravasamento e quimiotaxia dos leucócitos no sítio inflamatório C3a, C5a, C5b67 Agregação de plaquetas C3a, C5a Inibição da migração do monócito/macrófago Bb Liberação dos neutrófilos da medula óssea C3c Liberação das enzimas hidrolíticas dos neutrófilos C5a Expressão aumentada dos receptores do complemento do tipo 1 e 3 (CR1, CR3) nos C5a neutrófilos Opsonização dos antígenos particulados C3b, C5b, iC3b Neutralização viral C3b, C5b-9 (MAC) Solubilização e eliminação dos complexos imunes C3b  Profª Drª Aretusa Cardoso Mazzini IMPORTANTE A COMPREENSÃO DE: BARREIRAS INFECÇÃO INFLAMAÇÃO IMUNIDADE INATA APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS IMUNIDADE ADAPTATIVA (CELULAR E HUMORAL) ANTÍGENOS (EPÍTOPO, HAPTENOS, SUPERANTÍGENOS E ADJUVANTES) ANTICORPOS (FUNÇÕES, AVIDEZ, RESP. PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA) ÓRGÃOS LINFÓIDES