Apuntes de Inmunopatología (PDF)

INMUNOPATOLOGÍA Sara Bonet H2 RESPUESTA DEL ORGANISMO A LA INFECCIÓN Las características generales de la RI frente a microorganismos son las siguientes: 1. Intervienen tanto la inmunidad innata (respuesta más temprana) como la adaptativa (más tardía pero más potente y prolongada) 2. El SI responde de forma especializada utilizando los mecanismos efectores óptimos para cada tipo de microorganismo en dependencia de sus características. 3. La capacidad patogénica del microorganismo depende de su habilidad para evitar o resistir a los mecanismos efectores de la inmunidad. 4. En ocasiones la enfermedad ocurre por cause de la respuesta inmune contra el microbio y no por el efecto directo de éste. Los patógenos que pueden causar una respuesta son: 1. Bacterias extracelulares: staphylococcus, streptococcus, E.coli, neisseria. 2. Bacterias intracelulares: mycobacteriae, listeria, legionella 3. Hongos: candida, aspergillus, histoplasma. 4. Virus: polio, gripe, herpes, hepatitis, EBV, VIH. 5. Protozoos y parásitos multicelulares 1. INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS EXTRACELULARES: Las bacterias extracelulares son capaces de proliferar en el exterior de las células de su hospedador. - Staphylococcus aureus: causa infecciones en la piel y tejidos blandos además de abscesos pulmonares. Hay cepas provistas de toxinas muy potentes que pueden causar el síndrome del shock tóxico o intoxicaciones alimentarias. En estas últimas, la toxina se trata de una enterotoxina - Streptococcus pyogenes: agente causal de escarlatina, faringitis, amigdalitis. Contiene una toxina denominada estreptolisina O, que daña las membranas celulares. - Streptococcus pneumoniae: agente causal de la neumonía neomocócica. Su toxina es la pneumolisina. - Escherichia coli: es el agente causal más frecuente de las infecciones urinarias bacterianas (casi el 90% o más), tiene endotoxinas - Vibrio cholerae: bascteria causal del cólera, es un abacteria flagelada cuya toxina favorece la salida masiva de agua y ácido clorhídrico en el tracto gastrointestinal (por eso la manifestación principal es la diarrea) - Clostridium tetani: agente causal del tétanos. Su toxina tiene afinidad por las fibras musculares y causa su contracción permanente (tetanizado) - Neisserie meningitidis (meningococcus): bacteria que causa la meningitis meningocócica, tiene una potente endotoxina - Corynebacterium diphteriae: causa la difteria y tiene una toxina que inhibe la síntesis de proteínas Mecanismos de la enfermedad: - Producen exo y endotoxinas, por ejemplo el lipopolisacárido es una endotoxina de las bacterias G- - Son piógenas, es decir, tienen capacidad de formar pus causando necrosis del tejido afectado. Mecanismos de la inmunidad innata: - Activación del complemento - Fagocitosis - Respuesta inflamatoria: esto es una moneda de dos caras, permite reaccionar ante el patógeno pero sus efectos son los que nos hacen sentirnos “enfermos” Sara Bonet H2 Mecanismo de la inmunidad adaptativa: - Inmunidad humoral, es fundamental poder hacer una buena respuesta de Ac. Los anticuerpos se generan sobre todo ante los antígenos de naturaleza proteica. Los Ac secretados por células plasmáticas son buenos neutralizando a las bacterias extracelulares. Los Ac con su fragmento Fc se combinan con fagocitos estimulando la fagocitosis y además son capaces de activar el complemento por la vía clasica y como resultado se generan una serie de moléculas que acabarán con la célula. Se lisa la célula por los poros generados. - Inmunidad celular. La familia más importante en la defensa contra bacterias extracelulares es la Th17, porque generan la IL17, que es un activador de neutrófilos que favorece la inflamación. Efectos perjudiciales de la respuesta inmune contra bacterias extracelulares: - Inflamación - Puede producirse un cuadro de shock séptico: es más frecuente en infecciones de G- pero es posible verlos también en infecciones de G+. Se debe a la liberación masiva de gran cantidad de citoquinas (se le llama “tormenta de citoquinas”). Estos shock evolucionan muy rápido y tienen una mortalidad muy rápida y si no se atajan, se produce un colapso circulatorio (caída brusca y sostenida de la tensión arterial) que impide la perfusión de los órganos, y se produce una coagulación intravascular diseminada (formación de pequeños trombos en toda la circulación) que consumen los factores de la coagulación y por tanto los pacientes de este shock mueren desangrados. La citoquina responsable de este cuadro es TNFalfa. - Complicaciones de la respuesta de anticuerpos contra bacterias a largo plazo: fiebre reumática (triada) que aparece tras haber sufrido laringitis por estreptococos beta hemolíticos y que meses después de la infección desarrollan fiebre reumática (Caracterizada por artritis, carditis y corea), glomerulonefritis post-estreptocócicas. Con respecto al shock séptico hay varios términos relacionados con el shock: - Septicemia: infección bacteriana de la sangre, con riesgo vital, por bacterias G+ o G-. - Sepsis: expresión clínica de la infección con pruebas de respuesta sistémica (aumento de proteínas de fase aguda) y alteración de la perfusión de los órganos. NO EN TODAS LAS SEPSIS HAY SEPTICEMIA. Suele deberse a las toxinas bacterianas, pero eso no quiere decir que la bacteria productora se vaya a encontrar. - SIRS: respuesta a una variedad de insultos, tanto infecciosos como no infecciosos de fisiopatogenia similar a la septicemia o sepsis. Se produce por ejemplo en los pacientes de grandes quemados. Sara Bonet H2 Signos clínicos de shock: - Escalofríos, fiebre en picos o hipotermia - Taquicardia e hiperventilación - Palidez y acrocianosis (color azulado en zonas distales del organismo como manos y pies) - Náuseas, vómitos, diarrea - Disminución de la resistencia vascular sistémica (hipotensión) - Signos cutáneos: púrpura, petequias, ectima gangrenoso (éste último es si el shock sigue evolucionando) - Alteraciones mentales (estupor y letargo) - Leucocitosis (por encima de 12.000 por mm3). Los leucocitos inmaduros se denominan cayados y los maduros segmentados. - Oliguria (menos de 20 mL/hora) El mecanismo por el cual todas esas toxinas pueden generar un cuadro tan severo como el shock, es porque las toxinas no son antígenos sino superantígenos. La diferencia con los antígenos es que los superantígenos activan a los linfocitos T sin que haya reconocimiento antigénico, es decir, el antígeno no se une al MHC de la CPA y después al TCR, sino que se unen por fuera de ambos actuando como mitógenos T muy potentes. Se unen a la cadena ß del TCR, que es una zona no polimórfica y estimulan una gran cantidad de linfocitos T que expresan un determinado Vß y provocan una activación policlonal. Como ejemplos de superantígenos destacan la enterotoxina o toxina del shock séptico estafilocócica y exotoxinas estreptocócicas. Mecanismos de evasión de bacterias extracelulares Mecanismo Explicación Ejemplos Variación antigénica Las bacterias tienen pili en su Neisseria gonorrhoeae, superficie con mucho material escherichia coli, salmollena. antigénico y tienen capacidad de mutarlo para evadir la RI Inhibición de la activación del Algunas están recubiertas de Many bacteria complemento ácido siálico que es un inhibidor de la cascada del compmento Resistencia a la fagocitosis Gracias a sus cápsulas ricas en Pneumococcus polisacáridos Scavenging Tienen catalasas que destruyen Listeria monocytogenes especies reactivas de oxígeno Sara Bonet H2 2. INMUNIDAD CONTRA BACTERIAS INTRACELULARES: - Las más importantes son las mycobacterias que causan una activación permanente de macrófagos generando un granuloma porque no se pueden destruir. - Listeria: tiene una listeriolisina - Legionella: tiene una citotoxina que causa la lisis de las células pulmonares Mecanismos de enfermedad: Depende de la respuesta celular del huésped porque los Ac circulantes no entran dentro de las células infectadas. Por tanto en muchos casos la enfermedad está causada por la propia RI del hospedador. Respuesta inmune innata: no es capaz de eliminar totalmente el antígeno - Fagocitos - Células NK: principal producotr de IFN gamma, importante en la participación con el eje IL-12. Respuesta inmune celular: - Linfocitos T, tanto CD4 como CD8, son el componente inmune principal para la protección contra patógenos intracelulares. Efectos perniciosos de las infecciones por bacterias intracelulares: La activación permanente de los macrófagos para intentar eliminar la bacteria pero sin lograr su erradicación lleva a la formación de un granuloma (macrófagos con bacterias fagocitadas en su interior que se pueden fundir unos con otros). Esto causa un daño tisular y puede provocar que el tejido se destruya. Los granulomas son la expresión de la que se denomina hipersensibilidad retardada o tipo IV. Las enfermedades causadas por estas bacterias intracelulares serán de mayor o menor gravedad en función del patrón de respuestas de células T del paciente infectado, que va a determinar la severidad de la enfermedad. Ejemplo: La lepra está causada por mycobacterium leprae y tiene dos formas polares principales (la más severa y la menos, aunque entre medias hya muchas otras): 1. Lepra tuberculoide: respuesta Th1. Es la forma leve, con escasez de bacilos, pocos Ac pero respuestas celulares potentes, no es infecciosa y no es destructiva 2. Lepra lepromatosa: respuesta Th2. Es la forma más severa de la lepra. Tiene mucha bacterieima, muchos anticuerpos y respuestas celulares débiles y es una lepra destructiva y muy contagiosa. infecciosa Mecanismos de evasión de las bacterias intracelulares: Mecanismo Explicación Ejemplos Inhibición de la formación de Impiden la fusión de fagosomas Mycobacterium tuberculosis, fagolisosomas con lisosomas, que en CN sirve legionella para fagocitar la bacteria inactivación las especies Mycobacterium leprae reactivas de oxígeno y nitrógeno Disrupción del fagosoma Rompe la membrana del Listeria (causa infecciones fagosoma y escapa al citosol. postparto) Sara Bonet H2 3. INMUNIDAD CONTRA HONGOS: Tienen unas formas vitales más complejas que las bacterias y pueden vivir tanto dentro como fuera del hospedador. Las enfermedades que causan se denominan micosis. Mecanismos de enfermedad (micosis) - Son endémicas muchas de ellas - Algunos se comportan como oportunistas: causan patologías muy leves en individuos normales inmuno competentes, pero severas en sujetos inmunodeficientes (por ejemplo micosis en pacientes neutropénicos por supresión de médula ósea) - No son tan bien conocidos como los de virus y bacterias Respuestas inmunes: combinación de innata y adaptativa dependiendo de si el hongo es intracelular o extracelular. -Es importante que neutrófilo sy macrófagos actúen bien (por la fagocitosis y la capacidad de lisis) - Necesario tener inmunidad celular competente (importante contra cándidad) 4. INMUNIDAD CONTRA VIRUS Son organismos intracelulares obligados que aprovechan receptores celulares para penetrar y utilizan componenetes de las células del huésped para replicarse y sobrevivir, pudiendo infectar muchos tipos celulares. - Polio: causa la poliomellitis y tiene afinidad por las motoneuronas de las astas anteriores de la médula espinal, a las cuales destruye - Gripe: infecta principalmente los epitelios ciliados. - Rabia: tiene tropismo por nervios periféricos - Herpes: infecta sobre todo células del sistema inmune - Hepatitis B: infecta hepatocitos - EBV: Infecta linfocitos B - VIH: Infecta T CD4+ Mecanismos de enfermedad: - Interferencia con la síntesis de proteínas normal y causan la muerte celular (efecto citopático=infección lítica) - La producción de proteínas víricas interfiere con la función celular pero no la matan (infecciones latentes que pueden reactivarse) Respuesta inmune innata: - Interferones I alfa y beta, fabricados por las células dendríticas plasmocitoides - Células NK: son células grandes provistas de gránulos citoplasmáticos que poseen la capacidad espontánea de matar células tumorales in vitro, sin necesidad de activación previa. Estas células a diferencia de linfT o B, no fabrican un receptor reordenado. Se desarrollan en la médula ósea a partir de un progenitor linfoide común y sus mecanismos líticos son a través de FasL, perforina y granzima. Matan células infectadas por virus, patógenos intracelulares y tumorales en estados iniciales de la infección. Tienen dos sistemas de reconocimiento: a) Receptores para Fc de IgG (receptor IIIa o CD16): Las células NK se unen a células rodeadas o “marcadas” de IgG y mediar una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos b) Receptores específicos: KAR (activadores de la muerte) KIR (inhibidores de la muerte). Sara Bonet H2 KAR: son receptores tipo leptina y activan la muerte celular. KIR: inhiben la capacidad de matar a la célula diana, reconocen ciertas moléculas HLA I, por lo que en condiciones normales las NK no matan a las células normales. Muchos virus distorsionan la expresión de moléculas HLA como mecanismo de escape para evitar la presentación antigénica a las células T y escapar del reconocimiento. En estos casos la ausencia de moléculas HLA hace que las señales de activación de las NK predominen, lo cual resulta en la muerte de la célula diana. Respuesta inmune adaptativa: - Humoral: imprescindible la síntesis previa de Ac neutralizantes que impiden la fijación del virus y penetración en la célula hospedadora. IgA impide la fijación de los virus que entran por vía oral (por ejemplo el poliovirus). Solamente serán eficaces en el estadío extracelular del virus. No es efectiva una vez que la infección está totalmente establecida - Celular: Lt citotóxicos (CD8+) Efectos perjudiciales de la RI contra virus: algunas patologías no dependen de la acción del patógeno sino de la respuesta - Esto ocurre en el virus de la coriomeningitis linfocitaria del ratón, quien infecta a las células de las meninges en el ratón pero no las mata. El daño neurológico procede del intento de los Lt CD8 en eliminar este virus. Un ratón deficiente en LT es portador pero no sufrirá, porque el individuo necesita ser inmunocompetente para padecer la enfermedad. - Es la explicación en humanos del virus de la hepatitis B. - Aparición de inmunocomplejos circulantes: los virus o fragmentos de ellos pueden generar interacción con Ac, provocanco complejos que se pueden depositar en vasos (vasculitis) - Autoinmunidad por mimetismo molecular: a largo plazo hay enfermedades autoinmunes relacionadas con infecciones víricas pasadas (por ejemplo diabetes I está relacionada con infección por coxackie virus) Mecanismos de evasión del sistema inmune por parte de los virus Mecanismo Explicación Ejemplo Capacidad de variación Necesida de vacunación anual Virus de la gripe, rinovirus, VIH antigénica para la gripe Alteran la capacidad de producir Anula la presentación antigénica Herpes, citomegalovirus HLA y paralizan el transportador pero permite la actividad de NK TAP (son importantes aquí por eso) Infección de células del SI VIH Sara Bonet H2 5. INMUNIDAD CONTRA PARÁSITOS: Son organismos de estructura, bioquímica y ciclos vitales complejos. Respuesta contra protozoos que viven en el interior de macrófagos: - Activación de macrófagos dirigida por la respuesta celular Th1: leismaniosis mucocutánea (más leve) o diseminada (más grave) - Plasmodium: genera el paludismo y es importante la respuesta que generen los LTc CD8+ Respuestas contra los metazoos (fuera de las células) esquistosoma o filarias: - Importante la inmunidad Th2 (IL4, IL5) que produce IgE activando eosinófilos y mastocitos Daño mediado por la RI contra parásitos: - Granuloma hepático (sobre todo en infección por esquistosomiasis) - Fibrosis y linfedema (filariasis) - Depósito de complejos Ag-Ac (vasculitis y nefritis) Mecanismos de evasión Mecanismo Ejemplo Variación antigénica Trypanosomas, plasmodium Resistencia al complemento Schistosomas Inhibición de la respuesta inmune del hospedador Filaria Derramamiento antigénico Etamoeba Tema 2: Mecanismos de las enfermedades por hipersensibilidad DEFINICIÓN Y PREVALENCIA Son las enfermedades causadas por respuestas inmunes. Estas respuestas son dañinas cuando se controlan inadecuadamente, se dirigen erróneamente contra tejidos propios o se desencadenan contra Ag ambientales no dañinos o contra microorganismos que el organismo debe tolerar (microorganismos comensales). En estas situaciones la respuesta inmune normal, beneficiosa, es la causa de la enfermedad. 10-15% población en países desarrollados. Los estímulos que las provocan son imposibles de eliminar (alimentos en forma de trazas en envases, polen…) y el SI tiene muchos mecanismos de amplificación o sinergia de la respuesta. Además una vez que se da la respuesta, es muy difícil detenerla. Incluyen: autoinmunidad, respuesta contra microbios (granuloma) y enfermedades alérgicas. 10-15% población en países desarrollados. * imagen importante I: también se llama sensibilidad inmediata o atopia→ degranulación de basófilos y mastocitos. Lo más importante de esta reacción es la histamina II: Ac que se depositan en membranas tisulares porque reconocen Ag de la membrana celular o tisular, o Ag que se han depositado previamente en la membrana celular o tisular. Una vez que el Ac se une al Ag, se activan diversas cascadas III: mediada por inmunocomplejos Ag-Ac que pueden estar circulando por vasos sanguíneos o cirulando por tejidos. Cuando se une se activa vía clásica complemento o reconocidos por neutrófilos y así desencadenar inflamación IV: mediada por células o retardada (porque tarda más en desarrollarse), un ej típico es la reacción de Macdus (inyectar tuberculina que es el Ag y si la persona tiene Lt se activara macrófago que liberara mediadores de inflamación y provocará edema en la piel) 1 TIPO II Mediada por anticuerpos IgG dirigida contra Ag unidos a membranas celulares bien porque se encuentren en ellas o porque se depositen en ellas. Un ejemplo de este último grupo son los medicamentos, que actúan como haptenos (medicamentos que pueden actuar como haptenos). Los haptenos son sustancias capaces de desencadenar una rta inmune pero necesita para eso combinarse con otra molécula porque es de tamaño muy pequeño. Mecanismos efectores: Vía clásica de la activación del complemento. Cuando hay Ac unido a Ag esto puede activar al complemento, y en esta cascada se liberan anafilotoxinas que activan a los neutrófilos. Los neutrófilos son causantes de inflamación y lesión arterial. Activar las células fagocíticas involucradas vía FcR (receptores Fc de la Ig) o receptores para el complemento (opsonización). El fagocito ya sea porque reconoce fracción Fc del Ac o porque reconoce factor 3b de la membrana, se atciva y fagocita la célula con el Ag. Lo que hacen es opsonizar (= rodear la célula marcándola para que sea reconocida por los fagocitos). Citotoxicidad dependiente de Ac (ADCC) por células NK y neutrófilos. Es parecido a la fagocitosis. La célula NK tiene receptores y se da cuenta de que cuál es su célula diana y la mata. Ac estimuladores o bloqueantes que producen respuestas anómalas sin lesión celular o del tejidos. Hay Ac que pueden estimular un receptor, por ej frente receptor TS H, y este Ac cuando se une a receptor lo activa y emula como el receptor de la hormona, y el tiroides produce mucha más TSH de la necesaria. En cambio, los bloqueantes inhiben la unión del ligando al receptor, un ej los del receptor Ach que estan en el musculo estriado, y cuando la motoneurona libera Ach no se puede unir a su receptor porque este Ac lo está bloqueando. Ejemplo de enfermedad por hipersensibilidad tipo II: Anemia hemolítica autoinmune: Ac se depositan sobre Ag de la membrana de los eritrocitos y activan mecanismos de opsonización y fagocitosis de los propios eritrocitos. El resultado son hemólisis, anemia. Puede ser causada por Cefalosporinas, Levofloxacino o Levodopa. Enfermedad hemolítica del recién nacido o eritroblastosis fetal: Es una anemia hemolítica autoinmune y se debe a incompatibilidad Rh entre la madre y el feto. En el primer embarazo no hay ningún riesgo porque la madre se sensibiliza (feto con Rh+). En los siguientes embarazos, los Ac formados por la madre (anti Rh-) pueden pasar al feto, que 2 sufre anemia y se libera mucha bilirrubina como resultado de la lisis de los hematíes. Esto es muy tóxico para el feto, sobre todo para el desarrollo del SN. Provoca Kernicterus, que es una afección neurológica del cerebro por la acumulación de bilirrubina. Ahora se le da una Ig antiRh para que esto no ocurra. Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria: Ac se depositan en Ag de las plaquetas como las integrinas. Activan mecanismos de opsonización y fagocitosis de las plaquetas, que conlleva hemorragias porque la hemostasia no funciona bien. Pénfigo vulgar: dentro de las enfermedades ampollosas es la más común y la más grave. Los Ac se depositan en proteínas de las uniones intercelulares de los queratinocitos de la epidermis. Esos Ac activan proteasas, rompen desmosomas y esta rotura en la epidermis hace que la piel se abombe y que aparezcan ampollas y vesículas cutáneas. Vasculitis asociada a ANCA (Ac frente al citoplasma de neutrófilos): Los Ac reconocen proteínas de los gránulos de los neutrófilos y provocan la degranulación de los mismos en el interior de los vasos, inflamación de las paredes vasculares y la correspondiente vasculitis. Los dos ejemplos más típicos de vasculitis asociada a ANCA son la enfermedad de Churg- Strauss p-Anca (Ac anti-mieloperoxidasa) y la granulomatosis de Wegener c-Anca (Ac anti- proteasa 3). Síndrome de Goodpasture: los Ac reconocen una proteína no colágena que forma parte de las membranas basales del glomérulo renal y los alvéolos. Se produce activación del complemento y del receptor Fc, de células fagocíticas y NK. Esta enfermedad se caracteriza por nefritis y hemorragias pulmonares. Fiebre reumática aguda: Ag que da lugar a la enfermedad es un Ag tras episodio de faringitis por Streptococo que produce unos Ac que reconocen por reactividad cruzada Ag de otras partes que se parecen a los Ag del estreptococo. Se produce inflamación y activación de los macrófagos, y provoca miocarditis y artritis. Miastenia grave: es una enfermedad de la placa motora. El paciente tiene Ac bloqueantes del receptor de Ach, por lo que esta no es reconocida por la fibra muscular. Además se modulan los receptores a la baja (menos receptores en la superficie). Cursa con debilidad muscular (miastenia) y parálisis. Enfermedad de Graves (hipertiroidismo): los Ac que se producen son estimulantes, y reproducen la actividad de la TSH hipofisaria. Estimulan el tiroides actuando sobre el receptor y el tiroides produce más T3 y T4 y la enfermedad se manifiesta como un hipertiroidismo (adelgazamiento, hambre, insomnio, aumento Tª, nerviosismo, etc). La enf de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo. Diabetes resistente a la insulina: se debe a la aparición de Ac que bloquean los receptores de insulina. La insulina es molécula que dice a las células que cojan la glucosa, por lo que cuando se bloquean los receptores de insulina, hay mucha glucosa en sangre pero poca dentro de las células. El resultado es una diabetes, cursa con hipoglucemia y cetoacidosis (la celula al no tener glucosa tiene que usar ácidos grasos). Atención: no confundir con DM tipo I. Anemia perniciosa: se fabrican Ac bloqueantes del factor intrínseco (FI), fabricado por las células parietales gástricas. El FI es necesario para la absorción de Vit B12, que es necesaria para la eritropoyesis. El resultado de la carencia de FI y del déficit de Vit B12 provoca una anemia megaloblástica con una eritropoyesis anómala, con poca y mala hemoglobina. 3 TIPO III Son enfermedades causadas por Inmunocomplejos Producidas por Ag solubles (locales o sistémicos) Mediados por IgG o IgM. Afectan muchos tejidos y órganos, aunque son especialmente susceptibles articulaciones, riñón y piel. Una vez que los Inmunocomplejos circulantes se depositan en el vaso, atraen mediadores inflamatorios y se produce una reacción inflamatoria en la pared del vaso que se conoce como vasculitis, con capacidad fagocítica y de degranulación. Tipos → Pueden ser de dos tipos: a. Reacción a nivel local Las reacciones de tipo III a nivel local se conocen como Reacción de Arthus. Se puede dar por ejemplo por la administración repetida de heparina o por la administración de una vacuna de refuerzo contra tétanos. Se forman inmunocomplejos porque se está metiendo localmente Ag (Ag del tétano) cuando hay todavía muchos Ac con esta vacuna (Ac contra tétanos), y por esto se puede producir la reacción. b. Reacción a nivel sistémico También hay patologías causadas por depósitos sistémicos de inmunocomplejos, como el LES y la PAN (panarteritis nodosa o poliarteritis nodosa). 4 Enfermedad del suero es el modelo animal (modelo experimental de enfermedad mediada por IC), surge cuando se coge suero de un ratón y se le mete a otro ratón o en enfermedades como ébola o rabia (se coge suero persona con Ac anti rabia y se le pone a persona que tenga rabia). Las enfermedades humanas son las ya comentadas LES y PAN. El LES se da por factores genéticos, hormonales, ambientales e inmunológicos; y su clínica es artritis, erupción malar, anemia, leucopenia, etc. En cambio, el PAN es un tipo de vasulitis en las arterias de pequeño y mediano calibre, y la afectación es también multisistémica. Las vasculitis también pueden ser formadas por inmunocomplejos provocando petequias, púrpuras, etc en la piel, sobre todo donde la piel es más blanca como por ejemplo en los pies. Sin embargo lo más característico es que los inmunocomplejos (IC) se depositen en las articulaciones, riñón, y según el tamaño que tengan estos inmunocomplejos se localizan en distintas porciones del glomérulo. TIPO IV Son más lentas (días) porque están mediadas por células, por ello la hipersensibilidad tipo IV también se llama ‘’hipersensibilidad retardada’’. No participan los Ac (a diferencia de las otras tres), sino las respuestas de tipo Th1 y de células T citotóxicas. 5 Se incluyen patologías como: Pruebas cutáneas a Ag: por ejemplo al Ag PPD, que se utiliza en la prueba de Mantoux (prueba cutánea de la tuberculina) para ver si estamos protegidos frente a tuberculosis. También se utiliza el Ag lepronina para ver si hemos tenido contacto con Lepra. Si hemos tenido contacto con estas bacterias al cabo de 48-72 horas (porque es retardada) de recibir el Ag vemos una zona enrojecida – induración – (si es de unos 5mm es +) y dura en el lugar de la inyección. A esta zona acuden macrófagos, linfocitos T, etc. En la clínica se está sustituyendo cada vez más por el Test de liberación de interferón gamma (IGRA). En este caso tomamos muestra de sangre del individuo y se pone en contacto con un pool de Ag de mycobacteria (tuberculina). Al finalizar el tiempo de incubación comprobamos la cantidad de interferón gamma para ver si han tenido contacto con las bacterias. La ventaja de esta prueba es que es más rápida y que el paciente no tiene que volver para ver el resultado. Hipersensibilidad por contacto con algunos haptenos y metales pequeños como el cromo o el níquel. La reacción se produce a los 10-14 días de haber estado en contacto con el hapteno o metal pequeño. Se produce una reacción epidérmica local con eritema, induración, infiltrado celular y formación de vesículas. Hipersensibilidad con granulomas (semanas): se producen por contacto con metales inhalados como el berilio, silicio, asbesto, etc. Se produce una reacción en los pulmones que da lugar a la formación de granulomas, pérdida de tejido alveolar, IR a la larga, etc. Los macrófagos activados fagocitan los Ag, no los pueden destruir y forman células grandes (epitelioides) que encierran el Ag sin lisar→ GRANULOMAS Enfermedad celíaca o enteropatía con sensibilidad al gluten: la respuesta se produce contra el Ag gliadina, y esta respuesta a largo plazo produce atrofia de vellosidades intestinales con absorción deficiente del intestino delgado, que produce diarrea, adelgazamiento, etc. Los péptidos producidos naturalmente por el gluten no pueden unirse a las moléculas del MHC de clase II, por lo que una enzima, la transglutaminasa de los tejidos (tTG), modifica los péptidos para que ahora puedan unirse al M HC. Una vez que el péptido se fija, se activan las células T CD4 específicas para el gluten, desencadenando la destrucción de las células epiteliales de la mucosa. Diabetes tipo I: también se debe a reacciones celulares de células T, y en este caso el Ag se localiza en las células Beta pancreáticas que se van destruyendo hasta llegar a un punto de no producción de insulina. Artritis reumatoide: El autoAg se localiza en la membrana sinovial de la articulación, pero no se sabe muy bien cual es el Ag (en modelos animales el colágeno tipo IV puede desencadenar fenómenos similares). Provoca inflamación y finaliza con la destrucción de la articulación. 6 Esclerosis múltiple: la respuesta se dirige frente a la proteína básica de la mielina (actúa como Ag) y obedece a la invasión del cerebro por clones de linfocitos T autorreactivos con manifestaciones clínicas como parálisis en brotes, alteraciones neurológicas, ataxia, alteraciones en la sensibilidad, etc. 7 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes TEMA 3: INMUNODEFICIENCIAS: GENERALIDADES. IDP INMUNIDAD INNATA INMUNODEFICIENCIAS Incidencia: o Primarias: menos frecuentes, por eso son más desconocidas. 1/200 (Déficit IgA aislado)— 1/100.000 (SCID). o Secundarias: destacamos el VIH: 6/1000 en US, 100/1000 en África. Característica principal: Infecciones recurrentes y severas, con mala respuesta a los antibióticos. Primarias: Fallo interno del propio sistema inmune. Son patologías poco frecuentes y por definición congénitas (aunque la manifestación puede ser más adelante, pero se nace con la enfermedad). Secundarias (adquiridas): Fallo de otros aparatos o sistemas que, secundariamente, acaba afectando también a SL SI. Son más frecuentes y aparecen por: ✓ Malnutrición: mal aporte de proteínas provoca falta de material para la fabricación de Igs. ✓ Yatrogénicas: un efecto de los corticoides es una inmunosupresión. ✓ SIDA. ✓ Secundarias a alteraciones metabólicas (enteropatías, nefropatías: pierde proteínas). ✓ Autoinmunidad. EVALUACIÓN CLÍNICA Y DD Historia ❖ Edad y entorno: - Comienzo antes o después de los 4 meses: si empieza antes de los 4 meses, nos lleva a pensar en una primaria. - Fumador pasivo. - Higiene de cuidadores. ❖ Historia de vacunaciones (reacciones adversas a vacunas de virus vivos) e infecciones previas (frecuencia, tipo, severidad, patógeno (infecciones de vejiga de repetición, otitis de repetición…)). ❖ Comorbilidades: malformaciones (síndrome de Down con malformaciones pulmonares), hipoparatiroidismo. ❖ Fármacos (causa yatrógenica): rituximab: tratamiento monoclonal para pacientes con linfoma, ataca a las células B, provocando inmunodeficiencia al mismo tiempo. ❖ Historia familiar y socioeconómica: consanguinidad, malnutrición. 1 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes *La inmunidad mantiene adormecidos a ciertos tipos de virus, como por ejemplo el herpes. Por eso aparece en situaciones de enfermedad o estrés, porque las defensas están bajas. Examen físico ▪ Ausencia de tejido linfoide: amígdalas (Anillo de Waldeyer), ganglios. ▪ Hallazgos físicos específicos: - Telangiectasias oculares. - Eccemas. - Retraso caído dentición de leche: dientes de tiburón, en varias filas. - Periodontitis crónica: en casos de defectos de quimiotaxis de neutrófilos. - Alpinismo y fotofobia: en Chediak-Higashi. ▪ Hallazgos físicos secundarios a excesos de infecciones: - Retraso en el crecimiento. - Hepatoesplenomegalia. - Linfadenopatía. - Gingivoestomatitis, erosiones dentales. - Cicatrices en la piel o tímpanos. Pruebas de laboratorio e imagen generales Hemograma completo. Bioquímica hepática con enzimas. Cuantificación de proteínas en sangre. Test VIH: Elisa para detección anticuerpos/ PCR. En pacientes con sospecha. Rx tórax: para ver la sombra tímica. Pruebas específicas de evaluación del SI ✓ Niveles de inmunoglobulinas (G, A, M, E). ✓ Niveles de subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). ✓ Función de células B: - Niveles de isohemaglutininas: IgM frente a los grupos sanguíneos AB0 o Ag polisacáridos. En niños >1 año porque la inmunidad que le pasa la madre al niño dura 6 meses. - IgG específica post-vacunación: se hace siempre. Son Ags proteicos (difteria, tétanos), se le vacuna y se espera 21 días porque es el tiempo necesario para que el cuerpo produzca Acs específicos contra el tétanos. Si suben los niveles es que ha respondido bien. Las vacunas para el neumococo (Ag polisacáridos o conjugada) se vacunan cada 5 años porque tiene niveles bajos un paciente y neumonías por repetición, pero al vacunarles hay que ver que hay respuesta. ✓ Evaluación de inmunidad celular (T): - Rx tórax: sombra tímica. - Test hipersensibilidad retardada (DTH): panel: cándida, parotiditis. No se utiliza mucho. - Cuantificación de su población linfocitaria: o CD3+, CD4+, CD8+: LT. o CD19+, CD20+: LB. 2 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes o CD16+, CD56+: NK. - Análisis funcional de los linfocitos: evaluación de la capacidad de proliferación con mitógenos o antígenos: o Test incorporación timidina tritiada. o Test de dilución del CFSE. o Test de producción de ATP. ✓ Evaluación de fagocitos: - Hemograma completo. - Evaluación de capacidad oxidativa (DHR, NBT). - Evaluación de quimiotaxis. ✓ Evaluación del complemento: - CH50 - AP50 - C3 y C4: son lo que mas se pide. Nos puede indicar que, si hay alguna deficiencia a nivel de esto, saber lo que hay que hacer. - Cuantificación de factores. ✓ Test genéticos: - PCR. - Secuenciación de DNA: es muy caro y tardan mucho los resultados. - Programa de cribado neonatal: prueba del talón. CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS a) Inmunodeficiencias de anticuerpos: déficit cualitativos o cuantitativos de LB. b) Inmunodeficiencias celulares (Combinadas): déficit cualitativos o cuantitativos de LT: son muy complejas. c) Déficit de función fagocítica. d) Deficiencias de factores de complemento. CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Desde un enfoque meramente funcional se dividen en: 1. Deficiencias de inmunidad natural: déficit cualitativos o cuantitativos de leucocitos. 2. Deficiencias de inmunidad adaptativa: - Defectos en la maduración linfocitaria: Combinadas severas. LB. LT. 3 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes - Defectos en la activación de las células. *Meningococo, neumococo y haemophilus influenzae. A personas con defectos del complemento se les vacuna periódicamente de esto. Frecuencia Alteraciones en la inmunidad innata Enfermedad granulomatosa crónica Consiste en un defecto en la formación de 02 por el complejo NADPH oxidasa con incapacidad par matar patógenos. Existen 2 formas genéticas: - Ligada al X - AR Clínica: ▪ Comienzo en infancia. ▪ Retraso pondero-estatúyale. ▪ Infecciones sino pulmonares recurrentes, neumonías. ▪ Linfa de iris. 4 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes ▪ Abscesos viscerales, pulmonares, piel y osteomielitis ▪ Las infecciones son debidas a catalasas+: estafilococo aureus, serratia, nocardia y hongos. ▪ Aspergilosis pulmonar con invasión de la pared del tórax. ▪ Infección aguda por hongos en forma de neumocitos, fiebre, hipoxia, infiltrados. ▪ Granulomas (signo Patognomónico): provocan obstrucciones. En: píloro, vejiga, interés, intestino. Diagnóstico: ✓ Azul de nitro-tetrazolio: Test NBT. ✓ Oxidación de dihidrorodamina: test DHR. Tratamiento: ✓ Profilaxis: antibiótico septrín (trimetoprim-sulfametoxazol+itraconazol). ✓ En déficits parciales: IFN gamma subcutáneo. ✓ Tratamiento antibiótico de las infecciones. ✓ Transplante de médula para conseguir una mejora a largo plazo. Defectos de adhesión leucocitaria Cuando el leucocito encuentra su patógeno, se pega a él y todo lo que ocurre después son procesos de destrucción o por lo menos de parar al patógeno. A veces hay problemas de adhesión porque hay defectos de expresión de proteínas de adhesión de la familia de las integrinas en la membrana leucocitaria. Lo más típico de estos defectos son infecciones bacterianas severas de piel, encías y pulmones. Tipos: ❖ LAD I: - Retraso caída cordón umbilical. - Onfalitis. - Leucocitosis persistente. - Periodontitis destructiva, úlceras orales, perdida dental. - Infecciones recurrentes por Estafilococo aureus, Pseudomona aeruginosa y Klebsiella. - Úlceras cutáneas necrotizantes sin pus. - Cicatrización defectuosa. - Diagnóstico: estudios funcionales (FC-CD18), secuenciación DNA. - Tratamiento: Antibiótico, cirugía y trasplante MO. ❖ LAD II: - Retraso del crecimiento y retraso mental. - Hipotonía. - Epilepsia. - Rasgos dismórficos, estrabismo. - Menor susceptibilidad a infecciones ni a mala cicatrización de heridas. ❖ LAD III: Infecciones + diástesis hemorrágicas. 5 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes Síndrome de Chediak- Higashi ▪ Defecto en el transporte vesicular entre lisosomas y endosomas, y alteraciones en la distribución de las proteínas entre estos compartimentos subcelulares. ▪ Se observan lisosomas gigantes en granulocitos, fibroblastos, neuronas, melanocitos, NK. ▪ Genética: autonómica recesiva, con mutaciones en el gen CHS que codifica una proteína que regula el tráfico intracelular de proteínas: LYST. Manifestaciones clínicas: ✓ Infecciones recurrentes por bacterias piógenas. ✓ Albinismo parcial oculocutáneo (ojos rojos). ✓ Neuropatías periféricas. ✓ Infiltración de múltiples órganos por linfocitos no neoplásicos. Tratamiento: Trasplante de médula: Alivia los defectos inmunes, pero no inhibe el desarrollo de problemas neurológicos. Susceptibilidad mendeliana a micobacterias. Susceptibilidad a infecciones por micobacterias atípicas no tuberculosas, recurrentes, BCG, infecciones diseminadas por M. Bovis o M. tuberculosis. Clínica o Comienzo por infección como tuberculosis, según el medio: fiebre, linfadenopatía generalizada, lesiones cutáneas, esplenomegalia. o Invasión de tejidos blandos, osteomielitis y meningitis. o Defectos AR de IFNgamaR y STAT1: CMV, varicela… o Defecto AD de IFNgammaReceptor: osteomielitis multifocal. o Defecto IL12: es posible la formación de granulomas. Diagnóstico ✓ Cuantificación de IFNgamma tras estimulación celular. ✓ Citometría de flujo. ✓ Identificación del patógeno. Tratamiento: ✓ Antibiótico: como tratamiento especifico o como tratamiento profiláctico. Azitromicina, quinolonas, rifampicina. ✓ IFNgamma: excepto en defectos del receptor. ✓ Vacunación BCG contraindicada porque les puedes provocar una tuberculosis. ✓ Cirugía. ✓ Trasplante MO. 6 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes Síndrome de hiper IgE (sindrome de Job Herencia autosómica dominante. Mutaciones en STAT3: Hay una ausencia de formación de células TH17 y estado poro- inflamatorio por aumento de IFNgamma y TNFalfa. Clínica: ▪ Eccema crónico. ▪ Forúnculos en piel e infecciones pulmonares recurrentes (neumonías con abscesos y neumatoceles por St. aureus y haemophilus). Posterior contaminación con aspergillus, pseudomona. ▪ Aumento de IgE. ▪ Hipereosinofilia. ▪ Rasgos faciales característicos. ▪ Alteraciones esqueléticas: escoliosis, fracturas espontáneas, alteraciones dentales (retención dientes de leche). ▪ Tortuosidad arterial con aneurismas. ▪ Candidiasis mucocutánea. Tratamiento ✓ Cotrimoxazol: profilaxis St. aureus. ✓ Profilaxis/tratamiento antifúngico: fluconazol, itraconazol. ✓ Trasplante medula ósea controvertido. 7 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes TEMA 4: INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS INMUNODEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS Clínica ✓ Neumonías ✓ Otitis ✓ Sinusitis ✓ Diarreas Microorganismos Bacterias piógenas extracelulares: haemophilus, estreptococos… Virus: tan solo enterovirus (papel importante de la IgA/IgM). Protozoos: Giardia lamblia Tratamiento o IGs o Déficit aislado de IgA: hay riesgo de anafilaxia tras Inmunoglobulinas intravenosas. Se tratan de por vida. Cada x tiempo tienen que ir a ponerse vía intravenosa el tratamiento durante 5 horas. Con el tratamiento mejora su cantidad de vida mucho. Hay que ver que no tenga anticuerpos antiIgA porque sino hace una reacción transfusional. Hay una Ig específica para pacientes con estos anticuerpos. Principales inmunodeficiencias de anticuerpos 1. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X 2. Inmunodeficiencia común variable (IDCV): la más frecuente. 3. Síndrome de hiper IgM 4. Deficiencia selectiva de IgA 5. Deficiencias de subclases de IgG 6. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. Síndrome de Bruton: agammaglobulinemia ligada al cromosoma X ❖ Hay un defecto genético: mutación en el gen BTK, lo que impide la maduración, activación y diferenciación de LB. No tenemos células B maduras, por lo que vamos a tener falta de todas las Igs. ❖ Por ausencia de LB en periferia. Si también hay panhipogammaglobulinemia, es claro el diagnóstico. ❖ Se diagnostican tras el primer año de vida o en el adulto joven. ❖ Se caracteriza por infecciones respiratorias recurrentes, alto y bajo (piógenos encapsulados, pseudomona). Sin tratamiento pueden desarrollar bronquiectasias, fallo pulmonar y muerte prematura. ❖ Diarrea por G. lamblia: difícil de eliminar. ❖ Sepsis, meningitis, infecciones urogenitales, piel. ❖ Infecciones por entero virus: echo- coxsakie-, polio (poliomielitis tras vacunación con virus vivo), meningoencefalitis. 1 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes Diagnóstico ❖ Panhipogammaglobulinemia periférica+ausencia de LB. ❖ Déficit expresión BTK. ❖ Secuenciación del gen BTk Tratamiento o Reemplazamiento de Igs: - IVIG 0.4-0.6 g/kg cada 3-4 semanas. - SCIG 100-150 mg/kg cada semana. No reducen el riesgo de infecciones virales incluidas las meningoencefalitis enterovirales. o Profilaxis antibiótica : en los niños casi todos, en los adultos a veces. o Contraindicación relativa de vacunas: para no provocar alguna enfermedad. Inmunodeficiencia común variable (IDCV) Se ve en muchos adultos. Reducción en niveles séricos de mas de 1 isotopo de Ig. Respuestas reducidas de Ac a vacunas o infecciones La mayoría de los pacientes se diagnostican en edad de adulto joven, con el método de vacunar y ver si responden. Cuando tras vacunar, no ha mejorado sus Ac se reconoce esta inmunodeficiencia. Igual en mujeres y varones. IgG menor de 500, también de M, A , E. Numero de células B maduras circulantes es normal. En la memoria inmunológica, las células B de memoria nos permiten tener Ac de memoria, las células van a reconocer el antígeno en una segunda exposición y no va a necesitar tiempo para fabricar los Ac. Algunas aparecen de forma secundaria a infecciones congénitas por rubéola, CMV o toxoplasma, o tras trastornos con fenitoína u otros. Le paciente ya tiene la enfermedad, pero no tiene síntomas y en algún momento de su vida tiene una de estas infecciones, y se desencadenan los síntomas. Cierta susceptibilidad genética asociada a determinados haplotipos HLA. Clínica ▪ Infecciones respiratorias de repetición por bacterias piógenas, tracto alto y bajo, neumonías de repetición. ▪ Alteración crónica del parenquima pulmonar: bronquiectasias: sobreinfección por st aureus, pseudomona. ▪ Celulitis, impétigo, forúnculos. ▪ Diarrea intermitente o crónica por G lamblia. ▪ Artralgias o artritis por encapsulados o micoplasma. ▪ Infecciones por enterovirus: meningoencefalitis. ▪ En algún caso componente de defecto T con formación de granulomas. ▪ Enfermedades autoinmunes: anemia perniciosa, neutropenia, Graves, artritis reumatoide. En algunos casos precedido por el síndrome de Evans: anemia hemolítica+púrpura trombocitopénica. 2 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes ▪ Incidencia aumentada de linfoma: como gastrointestinales. ▪ GLILD: enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa y linfocítica, reduce supervivencia en un 50%. Estos pacientes sin un trasplante pulmonar no sobreviven. Diagnóstico Tiene que cumplir todos los siguientes criterios: 1. Hipogamma IgG+IgM o IgA o IgE. 2. Defecto de respuesta específica frente a antígenos polisacáridos de neumococo y/o proteicos. 3. Nivel bajo de células B de memoria. 4. Células B con fenotipo normal en niveles normales o levemente bajos. 5. Descartadas otras causas de inmunodeficiencias. Tratamiento ✓ Antibiótico como tratamiento profiláctico o tratamiento específico en infecciones. ✓ Ig intravenosa o subcutánea, normalmente de por vida. También puede ser Ig subcutánea facilitada, que es una vez cada mes, por lo que es más cómodo, pero es más cara. ✓ Diarrea por Giardia: metronidazol. ✓ Contraindicadas vacunas de virus vivos. Síndrome de HiperIgM Hay una ausencia de la señal derivada de la interacción CD40-CD40L: los linfocitos B son incapaces del cambio de clases de Igs. Número normal de células B en sangre, IgG sérica baja e IgM normal o alta. Ausencia centros germinales. Forma genética más frecuente: ligada al X (CD40L). *La IgM es alta porque no hay cambio de clase a IgG. Clínica ▪ Aumento de susceptibilidad a infecciones de repetición por bacterias piógenas. ▪ Infecciones respiratorias, diarrea. ▪ La inmunidad celular también es defectiva, por activación insuficiente de macrófagos y células dendríticas—susceptibilidad a infecciones por pneumocystis jirovecii. ▪ Susceptibilidad a criptosporidium. ▪ Algunos presentan neutropenia. ▪ Colangitis esclerosante. ▪ 20% autoinmunidad. ▪ Aumento riesgo de linfoma. Tratamiento: Igs Deficiencia selectiva de IgA ❖ IDP más frecuente: 1/600 europeos. ❖ IgA50% pacientes: anticuerpos anti-IgA: riesgo de reacciones anafilácticas severas tras transfusiones o administración de IGIV. Con frecuenta asociación a patologías autoinmunes: - ARJ, LES; DM I, Sjogren. - Anemia perniciosa, EII, enfermedad celiaca (problema diagnóstico. - CBP (cirrosis biliar primaria), HAI (anemia hemolítica autoinmune. - Pioderma gangrenoso, vitíligo. Aumento de riesgo de cánceres: linfomas, leucemias, adenoCA gástrico y colon. Tratamiento ✓ Antibiótico. ✓ IVIG en casos de IgA más otras deficiencias. ✓ IVIG contraindicada si anticuerpos anti-IgA. Deficiencias de subclases de IgG o Hasta un 10% de la población puede tener deficiencias selectivas de una o varias subclases de IgG sin clínica y con buena respuesta de anticuerpos—situaciones no subsidiarias de tratamiento. o El diagnóstico exige demostración: niveles reducidos de la subclase+defecto funcional. o Déficit aislado de IgG2: - La mayoría son de causa desconocida, algunos son secundarios. - Sinusitis, otitis media, infecciones pulmonares recurrentes. - Algunas formas severas y crónicas: fibrosis, bronquiectasias. - Defecto de respuesta a la mitad de antígenos con vacunas de polisacáridos (neumococo). - Puede asociarse con déficit de IgA y/o déficit de IgG4. - Algunos casos pueden progresar a IDCV. Tratamiento: antibiótico y profilaxis con IVIG en casos severos. 4 Inmunopatología Arancha Álvarez Vizner Sonia Óvilo Reyes Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia ▪ Diagnóstico solo retrospectivo cuando: - IgG y/o IgA y/o IgM 75% de las CEP) o Colangiocarcinoma (>10%de las CEP): más grave o Deficiencias de anticuerpos 7 Inmunopatología Olga Dabrowski Sonia Óvilo Reyes Diagnóstico o Patrón de colestasis: aumento fosfatasa alcalina o Hipergammaglobulinemia o ANCA patrón atípico 30%. Se asocia con un curso más severo o Estenosis y dilataciones por colangiopancreatografiá endoscópica o colangioresonancia o Biopsia: fibrosis periductal progresiva (no siempre útil) Tratamiento: o A. ursodesoxicólico o Trasplante hepático Hepatitis autoinmune Destrucción de hepatocitos por ataque autoinmune. - Incidencia: 1,9 casos/100 000 personas/año (prevalencia 17/100.000). - Asociada a HLA DR3 - Afecta a todas las edades. Más frecuente en mujeres Clínica o Suele descubrirse por las alteraciones analíticas: ▪ Aumento transaminasas ▪ Puede sumarse cierto patrón colestásico (aumento FA, bilirrubina) ▪ Hepatomegalia, anorexia, ictericia progresiva… Diagnóstico o Aumento de inmunoglobulinas o de IgG o Autoanticuerpos: Según el patrón, tres tipos de HA o Se puede observar en técnicas de inmunofluprescencia puede haber: ▪ Tipo l: ANA o antimusculo liso frente a la actina: una de las proteínas características de la motilidad intestinal ▪ Tipo ll: anticuerpos antiLKM que van contra el citocromo P450 ▪ Tipo lll: anticuerpos antiSLA o LP frente al hígado o frente al páncreas Anatomía patológica: o Explicación sencilla: La estructura normal ya conocida es que los hepatocitos junto con los canalículos están limitados por una lámina limitante que, cuando se va produciendo la hepatitis crónica se produce un infiltrado inflamatorio que rompe la zona limitante, por lo que se producen zonas de necrosis que aumentan y que desembocan en la cirrosis finalmente. Las “fases” son: ▪ Hepatitis periportal ▪ Infiltrado de linfocitos y células plasmáticas ▪ Hepatitis de interfase ▪ Puede observarse necrosis centrolobulillar (necrosis en piezas o en puente) ▪ Puede progresar a cirrosis Tratamiento: o Inicio/ enfermedad moderada: prednisona o prednisolona en monoterapia 8 Inmunopatología Olga Dabrowski Sonia Óvilo Reyes o Enfermedad de intensidad media: combinación con azatioprina o Segunda elección: ciclosporina, tacrolimus… o Transplante hepático 2- SISTEMA ENDOCRINO Diabetes mellitus tipo l Antiguamente denominada diabetes juvenil, actualmente se la considera la forma autoinmune de la enfermedad. Es la destrucción selectiva de las glándulas Beta del páncreas productoras de insulina por parte de los linfocitos T citotóxicos (hipersensibilidad de tipo lV): ausencia prácticamente total de esta hormona - Son el 5-10% de los diabéticos. - Afecta igual a ambos sexos - Edad típica de aparición: 10-15 años Inmunopatología: o En los islotes de Langerhans están diferentes tipos de células que secretan diferentes hormonas. Cada célula expresa diferentes proteínas especificas de tejido. ▪ Células alfa: que producen glucagón ▪ Células beta: que producen insulina ▪ Células gamma: que producen somatostatina o Lo que ocurre en la diabetes tipo l es que el linfocito va a reconocer péptidos de estas células Beta y va a hacer que desaparezcan de los islotes. o Las células Alfa y Gamma todavía producen glucagón y somatostatina, pero no se puede elaborar nada de insulina o Asociación HLA: DR3 y DR4 o Infiltración del páncreas por linfocitos T citotóxicos o Autoanticuerpos: ▪ ICAS: Muy poco sensibles ▪ IAA: Más frecuentes en niños. Marcador de prediabetes ▪ Anti glutámico decarbosilasa (GAD65). Son muy sensibles, pero poco específicos (SIń drome del hombre rígido) ▪ Anti Tirosin Fosfatasa IA2 ▪ Anti Transportador de Zn 8 (ZnT8). Diagnóstico: se hace fácilmente con la clínica tan llamativa que presentan los jóvenes de forma muy abrupta. Cuando aparezcan tan rápido hay que pensar inmediatamente en esta enfermedad. o Polidipsia o Poliuria o Polifagia Tratamiento o Inyecciones diarias de insulina recombinante humana 9 Inmunopatología Olga Dabrowski Sonia Óvilo Reyes o En casos graves con afectación renal: doble trasplante pancreato-renal o Rebrota en los trasplantados de páncreas *Cuidado con la HTA y diabetes porque produce lesiones a nivel de los vasos de pequeño calibre: - si la glucemia no se controla aparece microangiopatía diabética: retinopatía, nefropatía, neuropatía diabética. - Los diabéticos tienen un infarto indoloro. Tiroiditis de Hashimoto Inflamación difusa del tiroides que se manifiesta con bocio (aumento de tamaño) - Cursa como un hipotiroidismo con episodios de hipertiroidismo, por liberación de la hormona del citoplasma del tejido destruido. Síntomas: o Afectación del estado de ánimo: depresión-manía o Aumento de peso: en fase de hipotiroidismo o pérdida de peso: en fase hipertiroidismo o Cansancio o Intolerancia a cambios de temperatura Epidemiologia o Prevalencia 2%, o Mujeres de edad media (9:1) o Sospecharla en mujeres premenopaúsicas con síndrome depresivo y desajustes ponderales. Inmunopatología: o Hipersensibilidad tipo lV o Anticuerpos antitiroglobulina o Anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (en microsoma del tiroides) o Anticuerpos son solo diagnósticos a titulo elevado porque todos tenemos niveles bajos, son habituales en sujetos sanos Tratamiento: hormonal sustitutivo. Medir el T4 libre para decidir el tipo de hormona que suministramos y la cantidad Enfermedad de graves-basedow (hipertisoidismo primario) Es la forma más frecuente de hipertiroidismo (85%) Resumencito: La THS es la hormona hipofisaria y hace que se produzcan las hormonas tiroideas T3 y T4. En condiciones normales hay un feedback negativo, pero aquí hay unas células linfocitarias tipo B que van a hacer que haya un estimulo continuado del tiroides. - Estimulación continuada de la glándula tiroidea por anticuerpos que reconocen el receptor de TSH y mimetizan la acción de la hormona. - Los anticuerpos son PATOGENICOS - Prevalencia 0,5%, mujeres jóvenes (20-30 años) Clínica: o Exoftalmos: ojos saltones 10 Inmunopatología Olga Dabrowski Sonia Óvilo Reyes o Bocio: aumento del tamaño del tiroides. o hipertiroidismo o nerviosismo, irritabilidad, insomnio, intolerancia al calor y pérdida de peso, sudoración excesiva.... Inmunología: o aparición de inmunoglobulina estimulante del tiroides o TSI o estos anticuerpos pueden pasar de la madre al feto por lo que el feto puede tener la enfermedad ▪ en este caso el tratamiento sería hacer una plasmaféresis que elimina los anticuerpos anti-TSHR y cura la enfermedad tratamiento: o fármacos antitiroideos ▪ metimazol ▪ carbimazol ▪ propitiouracilo o yodo radiactivo 131 o tiroidectomía subtotal Enfermedad de Addison Destrucción de la corteza suprarrenal. La causa más común es el ataque autoinmune. - Cuadro de afectación endocrina múltiple: Puede aparecer aisladamente o formando parte del SPA-II (Addison + enf. Autoinmune del tiroides + diabetes tipo I) Clínica: derivada de la ausencia de hormonas o Cortisol: debilidad, fatiga o Aldosterona (responsable del metabolismo Na/k): hipotensión e hiponatremia o Andrógenos: pérdida de pelo. Diagnóstico: Anticuerpos anti-cápsula suprarrenal Tratamiento: sustitutivo o Glucocorticoides: para el déficit de cortisol o Mineralocorticoides: para la perdida de aldosterona 3- SÍNDROMES PULMONARES Y RENALES Enfermedad de Goodpasture Síndrome reno-pulmonar severo causado de causa inmunológica. Clínica: o Glomerulonefritis rápidamente progresiva ▪ Cilindros en orina ▪ hematuria ▪ hipertensión ▪ edema o Capilaritis pulmonar ▪ Tos ▪ Disnea 11 Inmunopatología Olga Dabrowski Sonia Óvilo Reyes ▪ presentación brusca con hemorragia pulmonar Etiología o Más frecuente en varones o DR15 o tabaquismo o Exposición a disolventes orgánicos o IgG dirigidas frente a cadenas α3 del colágeno tipo IV de la MB glomerular y alveolar se depositan y desencadenan mecanismos efectores de la inmunidad Anatomía patológica: glomerulonefritis con presencia de una serie de anticuerpos por inmunofluorescencia con patrón en semilunas Tratamiento: o Plasmaféresis. o Metilprednisolona o Ciclofosfamida 4- GN MEMBRANOSA Glomerulonefritis membranosa Enfermedad renal de progreso lento, de causa inmunológica. - Hombres / mujeres: 2-3 / 1 (mas hombres que mujeres) - 85% primarias - 15% secundarias: o Lupus eritematoso sitémico o infecciones (sIfilis, malaria, Hepatitis B) o drogas (captopril, AINE), o tumores (pulmón, colon, melanoma) Patogénesis o Depósito de inmunocomplejos (IgG + C3) en la membrana basal glomerular: reacción de hipersensibilidad tipo lll o Formación de MAC (C5b-C9): daño de podocitos y pared capilar o Autoantigenos en podocitos o Receptor de fosfolipasa A2 (PLA2R) - Cuando se observa bajo microscopia electrónica: ME normal ME GN Membranosa MBG delgada MBG gruesa, con depósitos Células epiteliales con podocitos Perdida de podocitos Celulas endoteliales con fenestraciones Clínica o 80% siń drome nefrótico: ▪ hipoalbuminemia ▪ hiperlipemia o Menos frecuentes: ▪ hipertensión 12 Inmunopatología Olga Dabrowski Sonia Óvilo Reyes ▪ insuficiencia renal ▪ microhematuria ▪ trombosis vena renal Diagnóstico o Anticuerpos anti-PLA2R circulantes o Biopsia renal Tratamiento: o Antihipertensivos o Diuréticos o Inmunosupresores 13 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología TEMA 9: ENF. AUTOINMUNES DE LA PIEL Enfermedades ampollosas Lupus eritematoso discoide Psoriasis Vitíligo ENFERMEDADES AMPOLLOSAS Definición: Enfermedades autoinmunes que afectan a piel y membranas mucosas y que se caracterizan por la formación de ampollas (por un proceso citolítco) HIPERSENSIBILIDAD TIPO II. Patogenia o Existen autoanticuerpos dirigidos frente a proteínas de adhesión de la epidermis o de la unión dermoepidérmica, que rompen las uniones intercelulares y por tanto la cohesión del tejido formándose vesIculas (acantolisis) que se rompen fácilmente, dejan de proteger a la piel y como no tienden a curar, pueden causar la muerte del paciente. o Los anticuerpos son PATOGENICOS o Ampollas y erosiones en piel y superficies mucosas. Tipos: ▪ Pénfigos: autoanticuerpos frente a proteínas del desmosoma con pérdida de contacto entre células de la epidermis. Ampollas que se rompen fácilmente, sobre todo erosiones. ▪ Enfermedades ampollosas subepidérmicas: anticuerpos frente a hemidesmosomas con pérdida de contacto epidermis-dermis. Ampollas menos frágiles con abundante contenido lIquido. Anatomía patológica: dependiendo de las uniones que se rompan puede haber una u otra enfermedad: o Desmososmas: afectando a las capas mas superficiales: pénfigo o Hemidesmosomas: Penfigoide o Colágeno tipo Vll: Epidermólisis bullosa adquirida. 1 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología Pénfigo vulgar La forma más común de enfermedades ampollosas Los anticuerpos están dirigidos frente a Desmogleiń a 1 y 3 Lesiones dolorosas, porque se forman heridas Se forman ulceras en la boca que dificultan la alimentación. Ancianos Pénfigo foliáceo Los anticuerpos están dirigidos frente a Desmogleiń a 1 Cuadro menos grave que pénfigo vulgar Ulceras con costras, raro en mucosas, se puede confundir con eczema. Pénfigo paraneoplásico Anticuerpos anti desmoplaquinas Generalmente asociado a linfomas. Puede aparecer antes que el tumor. Úlceras dolorosas aparecen en mucosa orogenital y piel. Penfigoide bulloso o ampolloso Es una enfermedad ampollosa menos grave que el pénfigo Puede remitir espontáneamente Anticuerpos antimembrana basal (anti BP180) Ampollas subepidérmicas que no tienden a romperse o Localizadas en brazos, piernas o parte media del cuerpo. o El 30% de los pacientes desarrollan lesiones en la boca Penfigoide gestacional: aparece en embarazadas PSORIASIS Enfermedad inflamatoria crónica de la piel coordinada principalmente por las células T que inducen la producción de citocinas y quimioquinas proinflamatorias. Se desconoce la causa Cursa con placas de hiperproliferación de las células de la epidermis. Lesiones: o placas con borde rojo, engrosadas y descamativas Tipos: o vulgar o invertida o gutata (tras infección estreptocócica): en forma de gotas o palmo-plantar o pustulosa. *Dan lugar a fenómenos liqnificados. Estas lesiones tienen una Paraqueratosis en la capa superficial Etiopatogenia: o Hay una predisposición genética: CW6 que favorece la liberación de ciertas interleucinas 2 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología o Factor desencadenante: ▪ Estrés ▪ Fármacos ▪ Infecciones ▪ Traumatismo ▪ Tabaco o Proceso: o Las células estresadas liberan marcadores que van a hacer que se activen las células plasmáticas (que producen interferón) y que van a hacer que la célula dendrítica hiperactúe en el ganglio linfático y produzca interleucina 12. o Esta IL12 va a hacer que se liberen los linfocitos Th 1 y 17 que liberarán sus mediadores, produciendo más interleucinas y por último la consecuencia de todo esto es que se activan los queratinocitos, proliferan y se engrosa la capa superficial. o Los queratinocitos en colaboración con los macrófagos son los que van a producir esas placas características de la psoriasis. Clínica: o Lesiones de la hiperqueratosis por psoriasis en: ▪ Cuero cabelludo ▪ Codos ▪ Región lumbosacra ▪ Palmas de manos y pies ▪ Rodillas o Signos: ▪ Auspiz: al raspar las lesiones escamosas se forman pequeños puntos hemorrágicos ▪ Fenómenos isomórfico de koebner: lesiones en zonas de presión o traumatismo ▪ Nikolsky: capas superficiales de piel (sana) se separan de profundas por frotamiento fácilmente o Adenopatías o Asociación con artritis psoriásica en el 10% de los pacientes: ▪ Artculaciones interfalángicas distales ▪ Asimétrica ▪ Inflamación de articulaciones y tendones: dedo en salchicha Anatomía Patológica o La paraqueratosis hace que se pierda la función de la piel y se producen infiltrados de linfocitos y de células plasmáticas que producen anticuerpos. Tratamiento o Corticoides o Derivados de vit D (calcitriol...) o Derivados de vit A (acitretina...) o Alquitranes o Fototerapia: UVA o PUVA (psoralenos + UVA) o Ciclosporina o Metotrexate o Biológicos ▪ anti-TNF (infliximab) ▪ Anti-IL12/23: ustekinumab 3 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología LUPUS ERITEMATOSO DISCOIDE Forma de lupus que afecta únicamente a la piel. Se presenta bajo la forma de placas eritematosas con descamación y atrofia de la piel en zonas expuestas a la luz solar (fundamentalmente en la cara). - Afecta más a mujeres (3 a 1) - Si afecta al cuero cabelludo puede caerse el pelo de forma permanente (alopecia cicatricial). - Anticuerpos antinucleares (ANA) negativos. La positividad de ANA indica riesgo de progresión a la forma sistémica. - El 5% de los pacientes acaba evolucionando a la forma sistémica de la enfermedad. Tratamiento: hidroxicloroquina, acitretina, corticoides trópicos. VITÍLIGO El vitiligo es una pérdida de la pigmentación de la piel debida a la pérdida de melanocitos (apoptosis). Comienza como manchas circulares hipopigmentadas de bordes claramente definidos en los miembros superiores. Luego se extienden a cualquier localización. Afecta a un 1% de la población No hay diferencias de sexo. No se conocen las causas exactas ni existen pruebas inmunitarias para su diagnóstico. La hipótesis más aceptada es que se trata de un fenómeno de origen autoinmune, puesto que generalmente aparece en el contexto de otra enfermedad autoinmunes (lupus, hipertiroidismo, Addison, anemia perniciosa, etc.). Puede aparecer como efecto secundario al tratamiento de melanoma con anti-CTLA4 (ipilimumab) 4 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología TEMA 10: ENFERMEDADES AUTOINMUNE DEL SN - Miastenia Gravis - Esclerosis múltiple - Otras patologías MIASTENIA GRAVIS Enfermedad neurológica caracterizada por la debilidad muscular progresiva causada por la existencia de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina. Afecta a musculatura voluntaria La unión del anticuerpo con su antígeno (el receptor) hace que el complejo Ag-Ac sea endocitado y catabolizado, perdiéndose receptores de membrana y bloqueándose la transmisión neuromuscular. - La imagen 1 muestra una sinapsis neruromuscular normal: el axón de un nervio periférico y la placa efectora (lo rosa). Lo normal es que cuando viene el impulso nervioso en la parte distal del axón, hay unas vesículas de ach, que es el metabolito que va a transmitir la información hacia el órgano efector. Cuando llega el impulso, la ach se libera al espacio dentro de la sinapsis neuromuscular. Se liga a los receptores específicos de ach y la ach que no ha interaccionado con los receptores para evitar la sobreeestimulación se va eliminando. - La imagen 2: miastenia gravis: los mismos receptores que hay en la superficie del órgano efector el cuerpo sintetiza anticuerpos anti-receptor de ach. Algunos de estos receptores se van a destruir, porque se endocitan y catabolizan, y otros van a quedar inhibidos. Entonces, lo que ocurre es que llega el impulso nervioso, pero no hay receptores a los que se pueda unir la ach, por lo tanto, no hay impulso efector distal. Prevalencia: 30 casos por millón o Relación mujer/varon 3/2 Clínica: o 50%: ptosis palpebral/ diplopía o 15%: síntomas bulbares, disartria (diferencia con la afasia (patología central): la afasia consiste en que no sabe emitir palabras, pero si sabe describirlo, pero la disartria no puede hablar bien, no emite bien las palabras, habla como si estuviera borracho), disfagia, cansancio en la masticación. ▪ La disfagia en este caso se relaciona con que tienen que tragar bolos bastante grandes porque se cansan mucho al masticar. o 5%: cansancio en miembros superiores o Otros: debilidad muscular de la respiración, miembros superiores. *Destacar que en esta enfermedad los pacientes se despiertan bien por la mañana, pero a medida que pasa el día, se cansan con cualquier actividad que hagan. Descansan y a la media hora están mejor porque han eliminado la ach, pero cuando vuelven a hacer algo de actividad se vuelen a ocupar los pocos receptores de ach disponibles. 1 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología Inmunopatología: en la mayoría de los pacientes se detectan anticuerpos patogénicos o Autoanticuerpos anti receptor de Ac-col o Anticuerpos anti musculo estriado (se ve por inmunoflorescencia) o Anormalidades en el timo: hiperplasia tímica/timoma: se hace una radiografía porque muchas veces la miastenia gravis es una patología secundaria a otra primaria. Tratamiento: o Anticolinesterásicos: piridostigmina: es porque tenemos muy pocos receptores y lo que hace la colinesterasa es eliminar del espacio sináptico la ach sobrante. Pero en esta enfermedad necesitamos que esté la Ach el mayor tiempo posible para que interaccione con los receptores hay. o Corticoides/inmunosupresores o Timectomía o Plasmaferesis o IGIV ESCLEROSIS MÚLTIPLE Enfermedad caracterizada por la aparición de zonas desmielinizadas en la sustancia blanca del sistema nervioso central que se denominan placas Las placas se originan por la destrucción, por parte de linfocitos T citotóxicos de las vainas de mielina que rodean los axones, lo que impide o dificulta seriamente la transmisión de los impulsos nerviosos. Las vainas de mielina hacen que el impulso nervioso vaya saltando y por lo tanto la transmisión es mucho más rápida. Sin mielina se produce punto por punto y es mucho más lenta. Epidemiologia: o 0,1% de la población o Suele afectar a adultos jóvenes, y mujeres el 70% o tienen más prevalencia en países nórdicos o europeos Etiopatogenia: o Algunos estudios la asocian con antecedentes de infecciones víricas: VEB o Factores HLA de susceptibilidad: alelos DR15 y DR18 (no quiere decir que por tener estos alelos vas a tener la enfermedad) o La vitamina D y exposición a la luz solar pueden ser factores protectores Patogenia: puede haber causas periféricas y causas centrales o Causas periféricas: es por células autorreactivas activadas por mimetismo molecular. ▪ El sistema inmune encuentra unas células infectadas por el virus. Este cambia el aparato molecular de las células. El sistema inmune reconoce estas células infectadas gracias al HLA de la superficie con el que la célula indica que está infectada y la mata. ▪ Después de padecer la infección por VEB en el SI las células T autorreactivas siguen matando las células normales porque las reconoce (erróneamente por mimetismo molecular) por los antígenos de superficie. Y siguen destruyendo de forma autorreactiva a los oligodendrocitos 2 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología o Migración de linfocitos y monocitos al SNC o Causas del inicio de la enfermedad: infecciones víricas que infectan directamente el SNC o neurodegeneración o Antígenos desconocidos: nuestro SI reconoce estos ag como algo ajeno y lo ataca. Puede haber una respuesta inmunitaria contra: ▪ Proteína básica de la mielina (MBP) ▪ Proteína proteolipidica (PLP) ▪ Glucoproteína mielínica de los oligodendrocitos (MOG) ▪ Glicoproteína asociada a la mielina (MAG) ▪ ½ de los pacientes presentan anticuerpos circulantes frente al canal del potasio KIR 4,1 de oligodendrocitos o Proceso inflamatorio intratecal (durante brotes) ▪ Migración mediada por integrina ▪ Producción intratecal de inmunoglobulinas en forma oligoclonal que se evidencia por la presencia de bandas oligoclonales en la electroforesis de LCR: esto es una prueba diagnóstica ▪ Los macrófagos parecen ser los causantes directos del ataque a las vainas activados por las citoquinas de los T. ▪ La mayoría de los linfocitos TCD8+ en las lesiones son células MAIT (mucosa- associated invariant T cells) o Proceso: ▪ Estadio inicial: se caracteriza por migración en una cantidad enorme de extirpe inmune al SNC. Síntomas leves o ausencia de síntomas ▪ Estadio tardío: tenemos células que migran desde la periferia y también en el propio SNC. Se van formando unos tejidos linfoides terciarios que tienen la misma función que un ganglio linfático, es decir se forman ganglios linfáticos en el SNC. De esta forma el proceso en mucho más rápido y agresivo. Los cambios son irreversibles y se ve mucha clínica neurológica Clínica: o Suelen debutar afectando el nervio óptico: visión borrosa, diplopía, etc… o Afectación sensitiva (adormecimiento, cosquilleo, etc) o Alteración motora (parálisis, fatiga) o Ataxia, vértigo, signo de Lhermitte, incontinencia urinaria o Cursa en brotes de actividad seguidos de periodos de remisión. Patrones: ▪ EM recurrente remitente: con caídas y remisiones (RRMS): 85% de los casos nuevos. Crisis con periodos de ausencia de síntomas. El más frecuente. Es la forma que mejor responde al tratamiento y la más benigna. Estos pacientes después de cada brote van teniendo secuelas porque el tejido no se recupera del todo. Cuantos más brotes más secuelas neurológicas. Por lo tanto, el objetivo es disminuir el número de brotes y poder diagnosticarlo lo antes posible. ▪ EM progresiva secundaria (SPMS): comienzo como RRMS, pero avance gradual (2% de las RRMS al año) ▪ EM progresiva primaria (PPMS): 15% de los nuevos ▪ EM progresiva y recurrente (PMRS): progresiva con crisis superpuestas Diagnóstico: o Clínica sugestiva o Pruebas de imagen: RM con contraste de gadolinio: cuando se trata de un brote, va a atesar más resaltado que un brote que ha remitido porque se trata de tejido cicatricial y está inactivo o Estudio LCR (criterio diagnóstico para la forma progresiva primaria) o Bandas oligoclonales del LCR: en suero 3 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología Tratamiento: o En las crisis corticoides a dosis altas o Inicio: ▪ Interferón beta ▪ Acetato de glatirámer o Progresión/prevención recaidas ▪ Fingolimod ▪ Mitoxantrona (inhibidor topoisomerasa II) ▪ Natalizumab (anti VLA-4): es un monoclonal con efectos adversos. o Otros inmunosupresores: ▪ Rituximab (anti-CD20): se quitas la defensa especifica ▪ Alemtuzumab (anti-CD52) ▪ Ciclofosfamida: siempre haciendo el rastreo de posibles tumores ocultos o iniciales OTRAS PATOLOGIAS NEUROLÓGICAS Y SISTEMA INMUNE SINDROME DE GUILLAIN-BARRÉ En una polineuropatía aguda desmielinizante (SNP) que produce principalmente una disfunción en la transmisión de señales motoras Etiopatogenia: o Dianas antigénicas ▪ Mielina ▪ Axones ▪ Células de Schwann o Papel principal de macrófagos, anticuerpos anti-gangliosidos y activación del complemento en la destrucción de las vainas de mielina o Conlleva la interrupción de la conducción nerviosa: sintomatología principalmente motora. 4 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología Antecedentes: o síndrome viral tipo gripe o diarrea, 1-3 semanas antes o Vacunas: rabia, gripe o Cirugía previa o Neoplasias Tratamiento: o Sostén cardiorespiratorio o Plasmaferesis: inmunoglobulona intravenosa: Clínica y curso: o Arritmias y disfunción vasomotora o Reducción o ausencia de reflejos tendinosos profundos o La evolución de esta enfermedad es siempre desde la periferia hacia central: debilidad muscular que siempre es bilateral (tenerlo en cuanta para el diagnóstico diferencial) o Es una enfermedad progresiva que evoluciona en tres semanas. No presentan atrofia muscular porque es tan rápida que no da tiempo o Ataxia o parestesia: que evoluciona hacia parálisis o hay pacientes que si se tratan a tiempo se pueden recuperar, pero en caso de que no, acaban teniendo parada cardiorrespiratoria SINDROME MIASTENIFORME DE EATON LAMBERT Es una neuropatía autoinmune similar a la miastenia Gravis. Se asocia a anticuerpos contra las estructuras presinápticas (canales de calcio), los receptores están normales. El problema es que los pacientes tienen una insuficiente liberación de acetilcolina El 50% se asocian a tumores como el carcinoma de pulmón de células pequeñas. NEURITIS ÓPTICA La neuritis óptica (enfermedad de Devic) en una enfermedad inflamatoria, autoinmune desmielinizante, parecida a la EM. Afecta a uno o ambos nervios ópticos, aunque también puede aparecer debilidad en miembros. Aparece en brotes que, suelen remitir con recuperación del 90% de los pacientes: pérdida de visión+ dolor ocular Tienen bandas oligoclonales en LCR Alrededor del 50% son formas de comienzo de la EM y la enfermedad se desarrollará en los siguientes 15 años Las formas primarias se distinguen de la forma de inicio de la EM porque tienen anticuerpos anti acuaporina (proteína de astrocitos) ENCEFALITIS PARAINFECCIOSA Se produce unos días o semanas después de una enfermedad infantil viral (rubeola, sarampión, varicela) Se produce cierta desmielinización por actividad de las células T activadas (con virus indetectable) Suele ser autolimitada y se recupera espontáneamente, aunque en algunos casos suelen quedar daños permanentes. 5 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA Es una enfermedad que aparece como complicación tras la infección por sarampión meses o años antes. Se detectan niveles muy altos de anticuerpos específicos contra el sarampión en sangre y LCR. El virus del sarampión se puede detectar en el tejido cerebral. LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA Esta es una enfermedad desmielinizante muy rara que se origina en pacientes fuertemente inmunodeprimidos (SIDA; inmunosupresores: Natalizumab) por la infección del virus JC→ Habitualmente la evolución es fatal LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO CON AFECTACIÓN EN SNC 60% de los pacientes con LES experimentan episodios neuropsiquiátricos en algún momento de su enfermedad si bien la mayoría son síntomas leves y fluctuantes→ Neurolupus: Suelen presentar Ac anti-ribosomales 6 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología TEMA 11: REPRODUCCIÓN Y SI. SÍNDROME APL TOLERANCIA MATERNO-FETAL Concepto: el embarazo es similar a un trasplante hemi-alogénico. Sin embargo, no se rechaza o Recordar: el feto lleva la mitad de su material genético del padre por lo que lo normal sería que si hay material genético ajeno lo reconozca como tal y lo rechace. Pero el siguiente punto explica porque no pasa esto: Mecanismos tolerogénicos en el embarazo: o Trofoblasto expresa HLA-G (inhibición de las NK (que son directamente responsables de los abortos de repetición y de la infertilidad primaria)) pero no MCH clase II o L-Fas: inducción de la apoptosis en las células inmunes activas por lo que inhibe un ataque inmune o La unidad feto-placentaria se comporta como una barrera para la inmunidad celular materna: por lo que no deja pasar a las células maternas y por lo cual no hay rechazo o Predominio de citoquinas supresoras ▪ TGF-B ▪ IL-10 *En el útero el 90% de las células inmunes son las células NK por lo que necesitamos mecanismos que puedan inhibir estas células para que no haya rechazo. Implicaciones clínicas o En los embarazos normales la inmunidad células está ligeramente deprimida: muchas embarazadas con alguna patología autoinmune comentan que su enfermedad mejora porque baja la respuesta inmune o Algunas alteraciones en la tolerancia durante el embarazo pueden conducir a esterilidad/problemas reproductivos ▪ Cuando hay una infección se activan los linfocitos TH1 que eliminan interferón-gamma, TNF alfa, IL-2, lo que activa a las células las células NK y puede provocar abortos espontáneos ▪ Lo normal sería que predominasen las repuestas TH2 y esto significa que se va a liberar la IL-10 que es un factor de inhibición lo que va a mejorar la tolerancia *Importante este cuadro. 1 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología Explicación: en el caso de la anemia hemolítica autoinmune aumenta la prematuridad debido a la anoxia. La anemia en casos graves es parecida a tener una isquemia en un órgano porque no llega la sangre (por un trombo o por lo que sea), lo mismo ocurre si llega la sangre y no tiene hematíes que puedan transportar el oxígeno si no hay O2 se puede provocar la misma hipoxia o anoxia, y estos órganos se rechazan o se producen infartos. Si la madre tiene mucha anemia no le aporta la cantidad de O2 que necesita y se provoca una salida prematura del feto. Enfermedad de graves: no hay datos específicos, de hecho, mejoran durante el embarazo por la inmunosupresión leve. Lo que puede pasar en el feto es una miastenia transitoria en un 10% de los casos. No hay ningún problema en embarazadas si el tratamiento está bien pautado, pero si no es adecuado o cambia el metabolismo hay que fijarse bien en las hormonas THS, T3 y T4. Si el nivel de THS está por encima de 2,5 hay riesgo de aborto espontáneo. SINDROME ANTI-FOSFOLIPIDO Asociación clínica entre anticuerpos antifosfolípidos y un síndrome de hipercoagulabilidad o alteraciones obstétricas. Este síndrome ocurre en hombres y mujeres Criterios de Sapporo 1998 Revisados en Sídney 2006 Un paciente con sAPL debe cumplir al menos uno de los dos criterios clínicos: 1- Trombosis vascular 2- Complicaciones del embarazo (abortos, muerte fetal, preeclamsia (esto es que en el último trimestre las embarazadas pueden presentar crisis hipertensivas que pueden llevar a convulsiones y consecuencias neurológicas de la madre) Junto con, al menos, uno de los criterios de laboratorio: 1- Anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM* 2- Anticuerpos anti Beta 2 Glicoproteina I IgG o IgM* 3- Anticoagulante lúpico* *Confirmado en dos o más ocasiones, separadas al menos 12 semanas. ¿Qué son los anticuerpos a-CL? o Son una porción de los anticuerpos antifosfolipidos dirigidos específicamente frente a cardiolipina. Son los responsables de las falsas positividades en las pruebas serológicas luéticas (VDRL) o Habitualmente por ELISA, IgG e IgM o Para detectar su reactividad es necesaria la presencia de una proteína llamada clásicamente ¨cofactor¨, que es la Beta2GPI o Son criterio diagnóstico de SAF (positivos en el 80%) o Son los que se unen a la Beta-2-glicorpoteina I (beta2GPI) en las placas de ELISA de poliestireno oxigenadas y en ausencia de fosfolípidos como la cardiolipina o 55% de los pacientes con SAF 2 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología ¿Qué es el anticoagulante lúpico? o Anticuerpos frente a fosfolípidos de membranas celulares y de la coagulación que se asocian en la clínica con fenómenos trombóticos pero que in vitro actúan impidiendo la coagulación. La determinación de AL en el laboratorio debe llevarse a cabo en un ensayo de tres niveles: ▪ Test de screening: prolongación del tiempo de coagulación. En la practica la mayoría de los laboratorios realizan como prueba de la screening el tiempo de tromboplastina parcial activado ▪ Test de mezcla de plasmas (el problema y plasma normal) que confirme la presencia del inhibidor (si el plasma normal no corrige la prolongación del tiempo de coagulación) y que excluya la deficiencia de un factor de la coagulación (en teste caso el plasma normal sería correctivo) ▪ Test de confirmación de que el inhibidor es fosfolípido-dependiente (el efecto del inhibidor se anulará al añadir fosfolípidos en exceso) y no dirigido contra un factor de coagulación. Clasificación del sAPL: o Síndrome antifosfolipídico primario: se da en pacientes sin evidencia clínica de otra enfermedad autoinmune o Síndrome antifosfolipídico secundario: aparece asociado a otras patologías sistémicas, generalmente autoinmunes. Sobre todo, LES o Síndrome de Sneddon, que se define como la triada clínica de Ictus, livedo reticularis, e hipertensión, puede representar el síndrome antifosfolípido son diagnosticar. o Síndrome de Asherson: se trata de una forma muy grave de APS (APS catastrófico). Presentan una súbita microangiopatía trombótica con oclusión de los vasos pequeños de múltiples órganos lo que lleva a la insuficiencia orgánica múltiple, y la necrosis de tejidos. o Presencia inespecífica de anticuerpos antifosfolípidos: suelen ser IgM a titulo bajo y no están asociados con eventos trombóticos o vasculares: ▪ Infecciones ▪ Síndrome paraneoplásico ▪ Fármacos ▪ Diálisis o Cuadros vasculares no inflamatorios aun no filiados SINDROME ANTI-FOSFOLIPIDO PRIMARIO Pacientes sin evidencia clínica de otra enfermedad autoinmune Manifestaciones clínicas: o Perdida recurrente de embarazo ▪ Siempre en el primer trimestre ▪ Espontáneo, no secundario o Perdida de embarazo inexplicable en el segundo o tercer trimestre de gestación: muerte fetal o Preclamsia grave de aparición temprana 3 Sonia Óvilo Reyes Inmunopatología o Retraso del crecimiento fetal inexplicable o Tiempo de coagulación prolongado o Antecedentes de trombosis venosa o arterial o Trombocitopenia o Enfermedades vasculares cardiacas

Apuntes de Inmunopatología (PDF)

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