2 immunodeficienza, autoimmunità, inf. acuta.pdf

Immunopatologia - Intensità eccessiva (Ipersensibilità) - Indesiderabile e inappropriata (Autoimmunità/Rigetto) - Intensità inadeguata (Immunodeficienze) SEGNI CLINICI FORTEMENTE SOSPETTI DI IMMUNODEFICIENZA - Infezioni croniche e ricorrenti specie di app. respiratorio e intestinal...

Immunopatologia - Intensità eccessiva (Ipersensibilità) - Indesiderabile e inappropriata (Autoimmunità/Rigetto) - Intensità inadeguata (Immunodeficienze) SEGNI CLINICI FORTEMENTE SOSPETTI DI IMMUNODEFICIENZA - Infezioni croniche e ricorrenti specie di app. respiratorio e intestinale (spiccata suscettibilità a otite, rinite, broncopolmonite) - Infezioni batteriche gravi - Infezioni croniche con frequenti complicazioni - Infezioni da germi opportunisti, insoliti - Gli episodi infettivi non spariscono completamente o rispondono inadeguatamente a terapia - Presenza di deficit ponderale, sintomi intestinali, deficit difese in età neonatale e infantile  Sindrome dell’immunodeficienza acquisita (AIDS) 4a causa di morte nel mondo 35 milioni di infettati nel mondo, dei quali 25 milioni vivono nell’Africa sub-Sahariana 2-3 milioni di morti/anno il 33% dei ragazzi africani di 15 anni morirà di AIDS In Italia 2-2500 nuovi caso/anno  ORIGINE E DIFFUSIONE da un virus delle scimmie (SIV), originario dell’Africa, potrebbe essersi evoluto recentemente l’HIV-2 (virus capace di infettare sia l’uomo che le scimmie) dall’HIV-2 si è passati alla forma HIV-1 più virulenta, che si è diffusa in Europa e negli USA 1980-1983 si riscontrano rare forme tumorali e polmoniti associate a immunodeficienza in omosessuali 1983 Luc Montagnier isola il virus dai linfonodi di un malato e lo chiama LAV 1984 Robert Gallo isola lo stesso virus che verrà poi chiamato HIV 1985 viene dimostrato che il virus HIV si trasmette per via sessuale oltre che con il sangue Struttura del virus HIV  Come si trasmette HIV via sessuale: rapporti omo ed eterosessuali contatto con sangue: condivisione di aghi esposizione professionale trasfusione perinatale: trasmissione materno-fetale allattamento al seno  HIV nei fluidi organici Media del numero di particelle HIV in 1 ml di questi fluidi corporei liquido sangue seminale 18.000 11.000 Fluido Liquido vaginale amniotico 7.000 4.000 Saliva 1 Quali sono le cellule bersaglio cellule con recettori CD4 Linfociti T CD4+ Macrofagi/cellule dendritiche Cellule nervose  legame al CD4 e fusione e ingresso al corecettore del genoma virale HIV gemmazione del virus transcrittasi inversa sintetizza il DNA virale stimolo trascrizione virale Assemblamento e trasporto RNA nel citosol del virus integrazione del DNA virale sintesi di proteine virali DNA virale RNA virale PATOGENESI DELL’AIDS infezione primaria delle cellule nel sangue o nelle mucose drenaggio ai linfonodi infezione nel tessuto linfoide (es. linfonodo) sindrome HIV acuta, infezione sistemica risposta immune e controllo parziale anticorpi anti-HIV linfociti T citotossici anti-HIV della replicazione virale latenza infezione latente basso livello di infezione altre infezioni; citochine intensa replicazione virale e lisi delle cellule CD4 AIDS conclamato Deplezione CD4+  Infezione HIV e risposta anticorpale AIDS inizio stadio di latenza conclamato Sintomi simil-influenzali o assenza di sintomi sintomi assenza di sintomi ---- Infection infezione Virus Occurs Antibody anticorpi ---- < 66month circa mesi ~ Years anni ~ Years ~ Years anni ~ Years anni  Effetti dell’infezione HIV Diretti: – neurologici (demenza, polineuropatia, meningite asettica) – ematologici (trombocitopenia, linfopenia, anemia) – renali (s.nefrosica) – polmonari (polmonite interstiziale linfocitaria) – cardiaci (miocardite)  Effetti dell’infezione HIV indiretti (legati all’immunodepressione) Infezione da Candida Meningite da Criptococco Polmoniti (HSV, CMV) Retinite da CMV Colite da CMV Mycobatterio avium Tbc Diarrea da Criptosporidio Neoplasie (Kaposi, linfomi) MALATTIE AUTOIMMUNI I linfociti T e B acquisiscono la capacità di distinguere tra ciò che è proprio (self) e che non lo è (non-self). Esiste una selezione negativa dei linfociti autoreattivi. Questa caratteristica è definita TOLLERANZA. Sta alla base della capacità di vivere in armonia con le nostre cellule e i nostri tessuti.  midollo osseo TIMO TCR autoreattivo TCR autoreattivo Antigene self TCR non autoreattivo clone autoreattivo cloni non autoreattivi clone autoreattivo entrano in circolo, raggiungono organi TOLLERANZA PERIFERICA linfatici e inducono la risposta immune  TOLLERANZA PERIFERICA Cellula tessutale APC Come per i linfociti T, la delezione clonale è operativa anche per le cellule B. Quando i linfociti B in via di maturazione incontrano nel midollo osseo un antigene self vanno in apoptosi Tuttavia questi meccanismi non sono perfetti. La tolleranza può essere superata ponendo così fine alla non reattività contro il self AUTOIMMUNITÀ, fenomeno abnorme in cui alcuni costituenti dell’organismo diventano bersaglio del proprio sistema immune Lo sviluppo dell’autoimmunità ha eziologia multifattoriale fattori genetici predisponenti fattori ambientali (infezioni) che promuovono l’attivazione di linfociti autoreattivi  MECCANISMI DI AUTOREATTIVITÀ 1. ESPOSIZIONE DI POTENZIALI AUTOANTIGENI IN FORMA IMMUNOGENA AUTOANTIGENI SEQUESTRATI verso cui non si è instaurata tolleranza Vengono liberati in seguito a trauma o danno o infezione dell’organo e sono riconosciuti come antigeni “non self” es. proteine miocardiche, del cristallino, della retina, degli spermatozoi PARZIALE DEGRADAZIONE di proteine tessutali con formazione di NEOANTIGENI (collagene parzialmente degradato, Ig parzialmente digerite enzimaticamente, prodotti di derivazione mielinica) AUTOANTIGENI GENERALMENTE SILENTI perchè espressi sulle cellule ma non associati a sistema maggiore di istocompatibilità. Citochine liberate in corso di infezioni o infiammazioni croniche dell’organo aumentano o causano inappropriata espressione di molecole del sistema maggiore di istocompatibilità GLI AUTOANTIGENI DIVENTANO IMMUNOGENI  MECCANISMI DI AUTOREATTIVITÀ 2. Inattivazione dei meccanismi di apoptosi dei linfociti T autoreattivi attraverso mutazioni genetiche Inibizione dell’anergia clonale attraverso l’espressione anomala di molecole costimolatorie da parte di tessuti Es. Artrite reumatoide 3. MIMETISMO MOLECOLARE Es. Streptococco possiede un antigene simile a una proteina del miocardio, Diabete di tipo 1 MALATTIE SISTEMICHE Lupus eritematosus sistemico (LES): Ab anti-DNA, Ag citoplasma e membrane Artrite Reumatoide (RA): Ab anti Ig-autologhe (Fattore reumatoide) MALATTIE ORGANO – SPECIFICHE Anemia Emolitica Autoimmune: Ab anti Ag globuli rossi Pemfigo: Ab anti-caderinde degli epidermociti Miastenia gravis: Ab anti recettore per l’acetilcolina presente sulle giunzioni neuromuscolari Diabete insulino-dipendente: Ab anti Ag isole β del pancreas Tiroidite autoimmune: Ab anti Ag tiroidei Alcuni meccanismi mediante i quali autoanticorpi provocano malattia 1. Autoanticorpo Proteina strutturale Proteina enzimatica Proteina recettoriale - Perdita di attività per azione diretta o per liberazione di enzimi PEMFIGO - Stimolazione o inibizione di attività recettoriale MIASTENIA GRAVE 2. Possono indurre un tipo di lisi cellulare detta anticorpo mediata ANEMIE EMOLITICHE 3. Possono formarsi e depositarsi immunocomplessi VASCULITI, LES  INFIAMMAZIONE reazione dei tessuti vascolari a danni locali provocati da vari agenti eziologici - microbiologici - fisici/chimici - risposte immuni - necrosi…. reazione vascolare accumulo di fluidi e leucociti  reazione nei tessuti connettivi vascolarizzati INFIAMMAZIONE accumulo di liquidi e leucociti nei tessuti extravascolari rimozione stimolo lesivo E’ un evento qualitativamente uniforme, ma quantitativamente variabile Ha due finalità 1. isolare, distruggere ed eliminare il fattore eziologico 2. iniziare il riparo tessutale e funzionale Infiammazione: vantaggi circoscrive il distretto danneggiato induce la mobilizzazione delle cellule effettrici vs la zona danneggiata e, in fase tardiva, promuove la guarigione ha funzione protettiva Infiammazione: svantaggi la risposta infiammatoria può essere eccessiva la risposta infiammatoria può causare danni maggiori dell’agente eziologico è alla base delle malattie autoimmuni, dell’allergia, aterosclerosi; ha un ruolo nei tumori  TIPI DI INFIAMMAZIONE ACUTA risposta immediata e precoce ad uno stimolo lesivo durata breve (minuti, ore, qualche giorno) formazione di essudato composto da liquidi e proteine plasmatiche (edema) migrazione di leucociti (granulociti neutrofili) CRONICA infiammazione attiva, distruzione tessutale e tentativi di riparo procedono simultaneamente durata più lunga (settimane, mesi) presenza di linfociti e macrofagi proliferazione vasi sanguigni fibrosi e necrosi tissutale SEGNI CARDINALI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA CALOR RUBOR TUMOR DOLOR FUNCTIO LESA Celsius I secolo d.C. Galeno II secolo d.C. ESEMPIO DI INFIAMMAZIONE ACUTA - aumento della temperatura - arrossamento - gonfiore - dolore Arena del processo infiammatorio è il tessuto connettivo vascolarizzato Neutrofili  MICROCIRCOLO Risposte cellulari e vascolari sono mediate da fattori chimici MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE INFIAMMAZIONE ACUTA ALTERAZIONI DEL CALIBRO VASCOLARE ALTERAZIONI DELLA PERMEABILITA’ RECLUTAMENTO DI GRANULOCITI NEUTROFILI  ALTERAZIONI DEL CALIBRO VASCOLARE matrice extracellulare linfociti e macrofagi residenti NORMALE arteriola venula INFIAMMAZIONE dilatazione dell’arteriola dilatazione della venula AUMENTO DEL FLUSSO EMATICO RUBOR e CALOR ALTERAZIONI DELLA PERMEABILITA’ allargamento delle giunzioni RECETTORI H  STASI 1. Aumento della superficie del letto circolatorio che tende a rallentare il flusso 2. Aumento della viscosità del sangue (maggiore fuoriuscita della parte liquida del sangue) Riassumendo le modificazioni vascolari: - vasodilatazione normale vasodilatazione (rubor, calor) aumento della permeabilità dell’endotelio fuoriuscita di liquidi (gonfiore) RECLUTAMENTO DEI GRANULOCITI 1. MARGINAZIONE (PAVIMENTAZIONE) 2. DIAPEDESI 3. CHEMOTASSI 4. FAGOCITOSI CELLULA PROTAGONISTA DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA E’ IL NEUTROFILO Dopo 24-48 h arrivano anche i monociti-macrofagi  Le alterazioni emodinamiche rallentano il flusso ematico marginazione (pavimentazione) dei granulociti neutrofili rotolamento (rolling) adesione Membrana basale cellula endoteliale normale pavimentazione  normale infiammazione marginazione rotolamento adesione extravasazione molecole di adesione ADESIONE MOLECOLE DI ADESIONE  DIAPEDESI neutrofilo attraversa l’endotelio diapedesi DIAPEDESI accumulo nel tessuto pseudopodo nelle giunzioni infiammato interendoteliali superamento della membrana basale spazio extravascolare  CHEMOTASSI Migrazione unidirezionale verso lo stimolo secondo gradiente biochimico Il neutrofilo si muove secondo gradiente di concentrazione di molecole chemotattiche molecole chemotattiche legano recettore specifico attivazione di messaggeri intracellulari assemblamento di proteine contrattili MOVIMENTO FAGOCITOSI Due le modalità utilizzate dai granulociti neutrofili per uccidere un batterio dopo la fagocitosi: 1. i neutrofili lo attaccano grazie all’azione di varie proteine contenute nei loro granuli (lisozima, difensine ecc). La vescicola contenente il batterio si fonde con i granuli e si forma il fagolisosoma. 2. La fagocitosi stimola la produzione in notevole quantità di radicali liberi: è la cosiddetta esplosione respiratoria (burst respiratorio). RIASSUMIAMO  ESSUDATO INFIAMMATORIO Contiene fluidi ed elettroliti proteine (soprattutto fibrinogeno/fibrina) neutrofili Essudato può essere: sieroso fibrinoso purulento essudato sieroso emorragico catarrale Infiammazione sierosa essudato liquido con poche proteine e poche cellule es: vesciche da virus flittene dopo le ustioni Infiammazione purulenta o suppurativa essudato purulento (pus) che consiste del liquido essudato, molti neutrofili e cellule necrotiche. Agenti eziologici sono i batteri piogeni → infiltrazione massiva di neutrofili → distruzione del tessuto infetto ad opera degli enzimi lisosomiali Es. appendicite acuta Ascesso raccolta circoscritta di pus semiliquido nei tessuti Centro: accumulo di neutrofili e cellule tessutali in necrosi Periferia: membrana piogenica prima costituita da fibrina e cellule infiammatorie e poi da connettivo fibroso Infiammazione fibrinosa essudato con alto contenuto di proteine plasmatiche (povero di cellule) FG → fibrina (rete eosinofila) Tipica delle infiammazioni che interessano: Meningi Pleura Pericardio Peritoneo Infiammazione emorragica Essudato ricco di globuli rossi e emoglobina, colore rossastro. Si verifica quando lo stimolo infiammatorio causa importanti alterazioni della parete dei vasi passaggio globuli rossi nell’interstizio. E’ associata a necrosi dei tessuti. Causata da batteri: Yersinia pestis che provoca la peste Infiammazione catarrale Essudato viscoso perché ricco di muco. Interessa mucose ricche di ghiandole secernenti muco. Es. raffreddori e bronchiti LARINGITE Eziologia -batterica o virale -sostanze irritanti -cattivo uso della voce (insegnanti, cantanti e tutti coloro che per professione usano molto la voce) -abuso di alcool e di fumo -esposizione negli ambienti di lavoro a polveri e vapori di sostanze chimiche. Mal di gola Gola secca Tosse secca Perdita della voce