Apuntes Fisiología Molecular Humana (1) PDF

Tema 1: “Comunicación, Integración y Homeostasis”. 1.Introducción. La comunicación celular se puede dar gracias a señales fisiológicas eléctricas o a través de señales químicas (la gran mayoría). Los métodos de comunicación celular pueden ser mediante un contacto directo o muy cercano (uniones GAP,...

Tema 1: “Comunicación, Integración y Homeostasis”. 1.Introducción. La comunicación celular se puede dar gracias a señales fisiológicas eléctricas o a través de señales químicas (la gran mayoría). Los métodos de comunicación celular pueden ser mediante un contacto directo o muy cercano (uniones GAP, señales contacto-dependientes mediadas por moléculas de adhesión, señales autocrinas y señales paracrinas) o mediante comunicación de larga distancia (hormonas, neurotransmisores de efecto rápido y neurohormonas). De manera general, los pasos que desencadenan una respuesta fisiológica dentro de un organismo son, en primer lugar, la liberación de una molécula señal que se unirá a un receptor específico de esa molécula por lo que se activará una señal intracelular que desencadenará la alteración de ciertas proteínas que darán lugar a la respuesta final. Las moléculas señales se pueden unir a receptores de membrana en caso de que sean lipofóbicos (no podrán a travesar la membrana celular, aunque también puede haber moléculas señal lipofílicas que se unan a este tipo de receptores de membrana) o a receptores citosólicos o nucleares en caso de que sean moléculas lipofílicas. Los primeros casos dan lugar a respuestas rápidas, mientras que las respuestas de los receptores nucleares suelen ser lentos al estar relacionados con modificaciones de la expresión génica. Existen cuatro tipos de receptores de membrana: Las respuestas suelen estar asociadas a cascadas de activación en las que ocurre una amplificación masiva de la señal. Se convierten señales químicas en respuestas celulares. Una misma molécula señalizadora puede tener efectos distintos dependiendo del receptor al que se una: Las principales moléculas señalizadoras son: a) Calcio: está asociado a señales eléctricas y a canales de calcio que transportan este elemento al interior celular (hay una diferencia de calcio entre el medio extracelular e intracelular del orden de 1000000 por lo que al abrirse un canal de calcio este entra masivamente al interior celular). El calcio intracelular se puede unir a calmodulina para alterar la actividad de ciertas proteínas o a otras Ca2+-binding proteins para realizar acciones relacionadas con la exocitosis de calcio o el movimiento (músculos). b) Óxido nítrico (gas): producido gracias a la conversión de arginina en citrulina en epitelio por la NO sintasa dependiente de calcio. Este NO activa la guanilato ciclasa para producir cGMP relacionado con la relajación muscular del músculo liso (vasodilatación). Actúa como neurotransmisor y como neuromodulador. c) Monóxido de carbono (gas): se libera gracias a la hemo oxigenasa en el metabolismo catabólico del grupo hemo (también se libera bilirrubina). Activa la guanilato ciclasa y está relacionado con la vasodilatación (relajación) del músculo liso de los vasos sanguíneos y es antiinflamatorio. d) Sulfuro de hidrógeno (gas): procedente del metabolismo de aminoácidos que contienen azufre y tiene actividades vasodilatadoras y antiinflamatorias. e) Lípidos: son derivados del ácido araquidónico según si actúa la lipooxigenasa (origina leucotrienos) o la ciclooxigenasa (origina tromboxanos y prostaglandinas). Los leucotrienos están relacionados con las alergias y el asma, las prostaglandinas con el sueño o la inflamación. Los antiinflamatorios no esteroideos están relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa. Los postulados de Cannon afirman que un mensajero químico puede tener diferentes efectos en diferentes tejidos ya sea por un control tónico por diferentes receptores (ejemplo de los capilares en los que si la epinefrina se une a receptores alfa se produce una vasoconstricción, pero si se une a un receptor beta se produce una vasodilatación). De este mismo modo, el diámetro de los vasos sanguíneos está sujeto a un control tónico por parte del sistema nervioso autónomo. Otro ejemplo es que el corazón cuando está en reposo está sujeto a una descarga tónica parasimpática que hace que tenga 70 lpm (si no existiera esta descarga tónica se tendrían 100 lpm). Destacar el antagonismo del sistema nervioso simpático y parasimpático en busca de la homeostasis. Estos sistemas no compiten entre sí, sino que cuando uno actúa, el otro se inhibe. 2. Modulación de las vías de señales. Existen distintos mecanismos: 1) Control por sistemas antagonistas: destacar que para un mismo receptor existe el ligando primario que desencadena respuesta, agonistas (moléculas similares al ligando primario) que también desencadenan respuesta, agonistas parciales que van a hacer que la respuesta sea menos intensa; y antagonistas que se unen al receptor, pero no generan respuesta (los antagonistas pueden ser no competitivos al unirse a los receptores de manera irreversible). 2) Up and down-regulation: se trata de una regulación en las que las células diana para cierta molécula señalizadora aumenta o disminuye su actividad celular en respuesta al estímulo (variación del RNA o proteínas expresadas). Esto conlleva que se altere el número de receptores o la afinidad y está relacionado con el fenómeno de tolerancia. El caso más importante es el de la down-regulation destacando el caso de la insulina y la diabetes. Otro caso es el de los opiáceos: conforme se van consumiendo estas sustancias se necesitan dosis cada vez más altas para conseguir los mismos efectos llegando a dosis que podrían ser mortales para sujetos que nunca hayan probado estas sustancias. Normalmente, en las regulaciones de ciertos eventos fisiológicos suelen haber oscilaciones alrededor de un setpoint que es el valor más correcto de todos: 3) Mecanismos de retroalimentación: El mecanismo más común es el de retroalimentación negativo, pero también es destacable el de retroalimentación positivo y algunos de los casos en el que está presente son en la coagulación sanguínea y en la liberación de oxitocina en el parto: 4) Ciclos circadianos y un caso especial es el del cortisol, el cual aumenta en gran medida por las mañanas y esto es relevante a la hora de los análisis de sangre. No se conoce muy bien el motivo, pero se cree que está relacionado con una preparación del cuerpo en términos metabólicos. A continuación, se presenta una lista de sistemas de control hormonales: • • • • • • Reflejo nervioso simple: simpático actuando sobre el corazón. Reflejo neurohormonal: parto o eyección de leche. Reflejo neuroendocrino complejo: simpático actuando en la liberación de renina o adrenalina. Reflejo neuroendocrino complejo: secreción de GH o prolactina. Reflejo neuroendocrino complejo: eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Reflejo endocrino simple: insulina-glucosa. Tema 2: “Introducción al Sistema Endocrino”. 1. Introducción histórica. Las principales funciones de las hormonas son la regulación de la reproducción (hormonas sexuales de las gónadas), crecimiento y desarrollo, homeostasis y metabolismo energético. Algunos apuntes históricos de la endocrinología son la relevancia de Cajal que introdujo la teoría neuronal gracias a la tinción con sales de plata y también se ha de destacar al científico ruso Pávlov y su experimento del perro esofagostomizado y con fístula gástrica: Esto explica la existencia de una relación entre la etapa de salivación del perro con el inicio de la segregación de jugo gástrico e, incluso, la provocación de salivación del perro al sonar una campana que sonaba siempre cuando el perro iba a comer. Se demostró, pues, la existencia de una fase cefálica de la producción de ácido. Estos experimentos fueron los primeros relacionados con la fisiología (en la época no recibía este nombre). Los mecanismos hormonales de la fase cefálica de la producción de ácido gástrico y de la fase intestinal de la producción de secreción pancreática son los siguientes: 2. Introducción a las hormonas: clasificación. Las hormonas son moléculas que se encargan de la comunicación entre células y pueden ser sintetizadas tanto en glándulas como por células aisladas. Se transportan en sangre ya sea de manera libre o unidas a proteínas y actúan sobre receptores en tejidos diana distantes activando respuestas fisiológicas. Sus efectos se dan a concentraciones muy bajas y su vida media indica la duración de su efecto. Tienen el control sobre reacciones enzimáticas, transporte de iones o moléculas entre las células y el medio externo y la expresión génica y la correspondiente síntesis proteica. En cuanto a su clasificación, estas pueden ser peptídicas o proteicas, lipídicas o derivados de aminoácidos (aminas o yodadas). Los pasos de la síntesis de las hormonas peptídicas son los siguientes: De este esquema destacar que las hormonas hidrosolubles pueden ser almacenadas en las vesículas de secreción hasta que son liberadas. Esto no ocurre con las hormonas liposolubles (salvo la tiroidea). Algunos casos del procesamiento de ciertas hormonas: • • • PreproTRH: cuando se procesa da lugar a 6 TRH junto a otros péptidos y junto a una secuencia señal. Los otros péptidos no se saben exactamente para qué pueden servir. Prohormonas como la proopiomelanocortina: en su procesamiento se liberan tres hormonas activas junto a un fragmento peptídico del cual se desconoce su función. Insulina: cuando se procesa la proinsulina se origina la insulina activa y el péptido C sin función biológica conocida. Esto es importante a un nivel forense puesto que en caso de envenenamiento de insulina se van a detectar niveles elevados de insulina en sangre, pero no se van a detectar niveles altos del péptido C, puesto que este fragmento proteico procede del procesamiento natural de la insulina en el organismo. Las respuestas de las hormonas hidrosolubles suelen ser de tipo rápido al no poder atravesar las membranas celulares por lo que se deben unir a receptores de membrana desencadenando cascadas de activación hormonales. Hormonas liposolubles: suelen circular por la sangre en forma de prohormona unidas a ciertas proteínas plasmáticas y cuando llegan al interior celular ya pasan a su forma activa y se unen a un receptor citoplasmático para posteriormente ir al núcleo (o pueden ir al núcleo directamente) para allí modificar la expresión de genes y producir nuevas proteínas que van a desencadenar un cambio fenotípico. Este tipo de respuesta se conoce como respuesta de tipo lento (dura desde horas hasta días con un efecto duradero en el tiempo) y es el más común dentro de las hormonas liposolubles, aunque también encontramos respuesta de tipo rápido al unirse estas hormonas a receptores de membrana (similar a las hidrosolubles). Destacar que las prohormonas liposolubles en plasma suelen ir unidos a proteínas (reservorios plasmáticos hormonales) y estas pueden ser específicas de cada hormona o pueden ser otras proteínas muy abundantes en sangre como la albúmina. El modo de acción de las hormonas liposolubles es el siguiente: Las hormonas liposolubles más importantes son las siguientes: La hormona tiroidea a pesar de ser peptídica es liposoluble y el resto de hormonas clásicas son derivados del colesterol. El resto de sustancias (vitaminas e intermediarios metabólicos) también poseen receptores nucleares (receptores de respuesta lenta). Destacamos la vitamina D3 y el ácido retinoico (forma de vitamina A). Un esquema general de la síntesis de las hormonas derivadas del colesterol es el siguiente: De este esquema destacar algunos aspectos: • • • La progesterona es uno de los primeros precursores del resto de esteroides y a partir de la cual proceden mineralocorticoides como la aldosterona (equilibrio salino), glucocorticoides como el cortisol y esteroides gonadales como el andrógeno testosterona y el estrógeno estradiol (darse cuenta de que el estradiol proviene de la testosterona). En las mujeres, los esteroides dehydroepiandrosterone y ∆4-androstenedione tienen cierta relevancia al ser de los pocos con carácter andrógeno en el organismo femenino (en hombres no tienen tanta por la mayor presencia de la testosterona) Una deficiencia en la enzima CYP21 (una hidroxilasa del C21) va a hacer que produzca una acumulación de andrógenos y estrógenos al cortarse la síntesis del resto de la familia y también va a producir una deficiencia de aldosterona y cortisol. Hormonas derivadas de aminoácidos: por un lado, tenemos las derivadas de la tirosina que pueden ser catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina) y luego tenemos las hormonas tiroideas (tiroxina T3 es la forma activa en tejidos y T4 es la forma de secreción). También tenemos hormonas derivadas del triptófano como la melatonina. De una manera simplificada, las vías reflejas endocrinas están compuestas por las siguientes etapas: estímulo, vía aferente, integración, vía eferente, acción fisiológica y retroalimentación negativa. A continuación, se muestran dos ejemplos de vías reflejas endocrinas, una simple y otra compleja: Neurohormonas: hormonas liberadas por células neuroendocrinas a la sangre. Los productores de neurohormonas son el eje hipotálamo-hipófisis y la médula adrenal. 3. Principales glándulas. 3.1. Médula adrenal. Sistema neuroendocrino liberador de catecolaminas (principalmente adrenalina y noradrenalina) relacionado con el sistema nervioso simpático por lo que producen un aumento del número de pulsaciones del corazón, mayor concentración de glucosa en sangre, etc. Destacar que la médula adrenal es un órgano distinto a la corteza adrenal (tienen origen embriológico distinto y la corteza se encarga de liberar hormonas esteroideas) y son distinguibles puesto que las células de la médula se pueden teñir con sales de cromo. Estas células de la médula se tratan de neuronas modificadas. 3.2. Eje hipotálamo-hipófisis. El hipotálamo es una región del encéfalo por debajo del tálamo y que por debajo del mismo encontramos a la hipófisis conectados ambos órganos por un infundíbulo. En la hipófisis encontramos dos regiones diferenciadas: la hipófisis anterior (adenohipófisis) y la posterior (neurohipófisis, aquí se produce la neurosecreción). Existen tres tipos de células neurosecretoras hipotalámicas: las que tienen como diana la hipófisis posterior a través de sinapsis químicas, las que tienen como diana la hipófisis anterior a través de irrigación sanguínea por el sistema porta y las que tienen como diana otras neuronas. • Adenohipófisis o hipófisis anterior: glándula que secreta 6 hormonas clásicas y su liberación está regulada por la liberación de neurohormonas por parte del hipotálamo a través de un sistema porta hipotálamoadenohipófisis. Aquí actúan neuronas de soma pequeño que vierten sus neurohormonas sobre los capilares de la adenohipófisis. Estas hormonas liberadas por la adenohipófisis se conocen como hormonas tróficas puesto que, si la glándula/tejido diana de dicha hormona no las recibe, se atrofia (pasa lo mismo en la adenohipófisis si no recibe las hormonas del hipotálamo). • Neurohipófisis o hipófisis posterior: extensión del cerebro que secreta neurohormonas producidas en el hipotálamo (oxitocina y vasopresina). Las neuronas responsables de la liberación de neurohormonas son neuronas de soma grande que transportan la oxitocina y vasopresina a través de un transporte axónico (movimiento de orgánulos desde el soma por el axón con gasto de ATP) liberándose directamente sobre la neurohipófisis (los axones recorren el infundíbulo). El mecanismo del transporte axónico es el siguiente: Otro aspecto importante de estas dos glándulas es el sistema porta hipotálamo-hipófisis anterior (otros sistemas porta conocidos son el del hígado y el del riñón). Este sistema consiste en que en la región superior del infundíbulo encontramos un lecho capilar que se asocia en vénulas porta hipofisarias en el tallo para después volver a ramificarse en la hipófisis anterior constituyendo el lecho capilar secundario. Este sistema porta es de gran importancia para la fisiología de estas glándulas. En la hipófisis posterior no encontramos este sistema porta puesto que las neuronas de soma grande tienen axones más grandes que llegan hasta el lecho de la propia hipófisis y las neurohormonas secretadas son sintetizadas por el propio hipotálamo. Esquema del sistema porta: El control endocrino se da a tres niveles: el SNC controla al hipotálamo, las hormonas tróficas hipotalámicas controlan a la hipófisis y las hormonas tróficas hipofisiarias controlan las glándulas periféricas y sus secreciones hormonales. De esta manera, encontramos sistemas de retroalimentación negativa de asa larga (cuando la hormona liberada regula las hormonas tróficas hipotalámicas o hipofisarias mediante un control de la hipófisis, del hipotálamo o de ambos) y retroalimentación negativa de asa corta (la segunda hormona trófica hipofisiaria regula la liberación de la primera hormona trófica hipotalámica). Ejemplo de retroalimentación negativa de asa larga es la regulación del cortisol puesto que esta hormona regula la liberación de CRH o corticotropin-releasing hormone (primera hormona trófica) y ACTH o adrenocorticotropic hormone (segunda hormona trófica). En este esquema encontramos el sistema de liberación de GH u hormona de crecimiento en el que encontramos que la primera hormona trófica es la GHRH, la segunda hormona trófica es la GH (esta hormona ya de por sí ya tiene efectos fisiológicos) y esta última actúa sobre el hígado para que este órgano libere insuline growth factors que, al igual que la GH, actuará sobre los tejidos diana para que se produzca los cambios pertinentes (crecimiento tisular y cambios metabólicos). 3.3. Aspectos importantes hormonales. Las principales interacciones hormonales son las siguientes: 1) Sinergia: los efectos iguales repetidos por varias hormonas en el mismo tiempo hacen que el efecto sea mayor que la suma de los efectos aislados. Un ejemplo es el de las hormonas hiperglucemiantes: Se observa que cuando se combinan glucagón, epinefrina y cortisol la respuesta es mayor que la suma de los efectos por separado. 2) Antagonismo: muchas hormonas tienen efectos contrarios (glucagón e insulina) pero, a pesar de esto, estas dos hormonas no compiten entre ellas, sino que se trata de un equilibrio en el cual, según las circunstancias, tendrá mayor impacto una u otra. 3) Permisividad: se necesita una segunda hormona para la expresión de la acción de una hormona: hormonas tiroideas. Persistencia evolutiva hormonal de AVT-ADH: mientras que en humanos la hormona que controla el equilibrio salino corporal es la ADH o arginina vasopresina cuya función es alterar la permeabilidad del túbulo colector renal aumentándola gracias a canales específicos de agua que permiten que no nos deshidratemos siguiendo eliminando sustancias tóxicas. Por otro lado, los peces no tienen esta hormona y en su lugar poseen AVT o arginina vasotocina que cuando estos están en agua dulce su presencia es baja, pero en agua salada aumenta su concentración haciendo que la orina del pez sea de menor volumen y sea una disolución isotónica de sodio y cloruro: Por otro lado, esta hormona también se encuentra en anfibios y el efecto que tiene en estos organismos es la reducción de la filtración glomerular (esto no ocurre en mamíferos por parte de la ADH) y el aumento de la absorción de agua por parte de la piel y de la vejiga. El mecanismo de acción de la ADH es el siguiente: Vestigios evolutivos hormonales: 1) γ-MSH: esta hormona es producida por el procesamiento de proopiomelanocortina: Mientras que en los animales inferiores la pigmentación de la piel es hormonal, en los humanos la pigmentación es local y circunstancial según el ambiente en el que nos encontremos y lo que hace esta hormona es estimular la producción de melanina sin irradiación solar (de manera normal la luz UV estimula los melanocitos para que estos produzcan melanina). Sin embargo, existe una enfermedad que es la enfermedad de Addison en la que no se produce cortisol suficiente lo que hace que las hormonas tróficas reguladoras de cortisol estén en altas concentraciones en sangre (ACTH y CHR) lo que lleva a una excesiva producción de proopiomelanocortina hipofisaria lo que se traduce en un exceso de MSH que da lugar a una pigmentación morena en zonas que no deberían serlo y sin que hayan sido irradiadas por la luz solar. 2) Glándula pineal: glándula situada detrás del tálamo que se encarga de segregar melatonina en animales inferiores, posee unos fotorreceptores que captan luz (la radiación atraviesa los pequeños cráneos de los animales inferiores) y que está relacionada con una inhibición de la reproducción durante la noche. En cambio, en animales superiores y en humanos esta glándula también posee fotorreceptores, pero la luz llega a ellos a través de una vía óptica y no se sabe exactamente para qué sirve esta sustancia. Se sabe que la melatonina exógena produce sueño y se ayuda a ajustar el reloj interno/externo (por algún motivo el reloj interno es de 26 horas en vez de 24 horas) y ayuda a lidiar con el jet lag. Esta glándula se puede calcificar sin efectos notorios en el cuerpo humano. Se segrega durante las noches. Algunos ritmos de secreción de hormonas son los siguientes: Aspectos destacables de estas gráficas son los ritmos nocturnos de secreción de la leptina, melatonina y TSH; el ritmo pulsátil de las hormonas gonadales (este patrón de secreción es necesario puesto que si fuera un ritmo constante la secreción de la hormona cesaría). Destacar que el cortisol sufre un aumento considerable de su secreción por las mañanas y se cree que es porque prepara al cuerpo metabólicamente para el resto del día. De manera general el cortisol exógeno o análogos de este más potentes inhiben nuestro sistema inmune y la medicación externa puede causar la atrofia de la hipófisis al haber mucho cortisol que inhiba la producción de ACTH por parte de la adenohipófisis haciendo que no se pueda cortar la medicación porque el paciente podría morir. 4. Fisiopatologías endocrinas. En cuanto a la patología endocrina, encontramos problemas de hipersecreción por un exceso hormonal que pueden ser provocados por tumores o por una hiperestimulación (enfermedad de Graves); y problemas de hiposecreción por un déficit hormonal como el bocio por déficit de yodo o la diabetes. Por otro lado, también existen patologías ligadas a receptores como es el caso de la diabetes de tipo II o síndrome de feminización testicular (downregulation y anomalías de transducción) o anomalías de mecanismos de control. Las patologías endocrinas pueden ser hipersecreciones primarias debidas a algún problema en la glándula distinta de hipófisis/hipotálamo, hipersecreciones secundarias debidas a algún problema en la hipófisis o hipersecreciones secundarias debidas a algún problema en el hipotálamo (estas son muy raras). En relación al cáncer, un tumor se convierte en maligno cuando empieza un proceso de invasión del resto de tejidos adyacentes. Algunas características de las células cancerosas son que no poseen inhibición de mitosis por contacto, que su metabolismo está alterado de tal manera que necesita una gran cantidad de glucosa puesto que se fuente principal de obtención de energía es mediante la fermentación de la glucosa para dar lactato (una manera de detectar ciertos tumores es mediante una prueba de PET-TAC, destacar que un TAC usa rayos X) y que las células cancerosas se escapan a los feedbacks (esto provoca que no haya regulación en procesos hormonales y se produzcan hipersecreciones). Adenoma hipofisario: primero decir que la hipófisis se encuentra localizada cerca del quiasma óptico y está protegida por un seno nasal lleno de aire. Al estar cerca del quiasma óptico, los adenomas hipofisiarios pueden provocar problemas de visión como estrabismo o incluso algunos más graves. De este esquema destacar que la retina posee una mitad nasal y una mitad temporal y al existir el quiasma óptico los nervios ópticos se cruzan y esto provoca que un adenoma hipofisario pueda producir problemas de visión en la parte de la retina temporal que se traduce en problemas de visión en el campo temporal. Esto se conoce como hemianopsia bitemporal por adenoma. Un síntoma de esta enfermedad es que las personas que la sufren tienden a tropezarse mucho por la calle. Otros problemas derivados de la hipersecreción hipofisaria por parte de un adenoma son la galactorrea tanto en hombres como mujeres, gigantismo hipofisario o acromegalia, trastorno en el que las personas que lo sufren tienen cabeza, manos y pies de gran tamaño y no paran de crecer los huesos cortos (el resto del cuerpo no sigue creciendo puesto que a los 20-21 años es imposible crecer más bajo condiciones fisiológicas normales). En cuanto a la cirugía del adenoma hipofisario, se puede llegar a él mediante el conducto nasal si se tiene un conducto amplio para ello y solo se tendría que perforar el seno aéreo y se debe tener mucho cuidado de no retirar mucha cantidad de tejido para evitar problemas de hiposecreción. Si no se tiene un conducto nasal amplio, se puede operar a través de la apertura bocal. Otros tipos de adenomas son el insulinoma que va a provocar una gran concentración de insulina en sangre por lo que se van a tener problemas metabólicos relacionados con la glucosa (esta hormona es hipoglucemiante por lo que va a provocar que no haya apenas glucosa en sangre), adenoma paratiroideo que va a provocar hipercalcemia que pueden hacer que se manifiesten cálculos renales dando lugar a cólicos nefríticos o adenoma tiroideo que provoca que las personas que lo padecen sean hiperactivas, tenga un metabolismo elevado y que tengan una actividad mitocondrial más elevada de lo normal.