Apunte - Fisiología Endócrina PDF

ENDÓCRINO Hola! Empiezo esta nota agradeciendo a @libreria.astrocito por la posibilidad de difundir este apunte con varios estudiantes. Me gustaría agradecer a ustedes que lo usaron, usan y van a usarlo. Hay un laburo por detrás de armar apuntes que muchas veces no es reconocido, invertimos muchas...

ENDÓCRINO Hola! Empiezo esta nota agradeciendo a @libreria.astrocito por la posibilidad de difundir este apunte con varios estudiantes. Me gustaría agradecer a ustedes que lo usaron, usan y van a usarlo. Hay un laburo por detrás de armar apuntes que muchas veces no es reconocido, invertimos muchas horas en leer distintas bibliografías, editar, editar de vuelta y de vuelta y de vuelta. En las próximas páginas espero que sepan disfrutar de la materia que va a cambiar sus vidas como estudiantes de medicina - la fisiología es, sin dudas, la materia más importante de la carrera, y finalmente van a sentirse que están cada vez más cerca de realizar sus sueños. La fisiología endocrina es, quizás, la más linda de todas. De todos los aparatos, sistemas, órganos, vemos el control de todo esto y por supuesto que sale mal si una hormona no está o está en demasía. Espero que disfruten mucho de los memes bobos que subí. Estén atentos que aunque el trabajo práctico de embarazo sea el último de todos (como el tp “14”) está subido junto con el de femenino para que puedan relacionar las hormonas. Finalmente, aclaro que este es un apunte y como todo y cualquier apunte, puede contener errores, sepan disculparlos. También que quede claro que este apunte no reemplaza la bibliografía oficial y obligatoria. Ojalá les sea leve. Los quiero un montón, Bea. BIBLIOGRAFÍA UTILIZADA - Fisiología Humana, 3ª edición, J. A. F Tresguerres - Seminarios Cátedra 1 2 1. Los dos grandes sistemas integradores: endócrino y nervioso, 4 2. Unidad Hipotálamo-Hipofisaria, 11 3. Tiroides, 18 4. Páncreas Endócrino y Tejido Adiposo, 26 5. Glándulas Suprarrenales, 41 6. Metabolismo Fosfocálcilo y Hormona de Crecimiento (GH), 55 7. Fisiología del Eje Gonadal Femenino y EMBARAZO, 66 7.1 Embarazo, 80 8. Fisiología del Eje Gonadal Masculino y Prolactina, 90 3 Objetivos: 1. Caracterizar los mecanismos de comunicación intercelular como parte de los sistemas de control de los vertebrados. 2. Definir (estableciendo las diferencias existentes entre) comunicación parácrina, endocrina y autócrina, citar ejemplos. 3. Analizar la respuesta celular ante la llegada de una molécula de comunicación intercelular e identificar la secuencia de acontecimientos responsables de dicha respuesta. 4. Definir regulación en más y en menos (“up regulation” y “down regulation”), describiendo además mecanismos y consecuencias funcionales. La homeostasis significa que el organismo para poder funcionar correctamente debe tener la capacidad de mantener en forma equilibrada y relativamente constante el medio interno. El sistema endocrino, junto con el sistema nervioso, forman un pilar fundamental en mantenerla. Las células del organismo, entonces, necesitan estar comunicadas entre sí. El sistema endocrino intercambia información entre distintas células y tejidos, regulando las numerosas funciones corporales, y para conducir esta información utiliza hormonas. Las hormonas son sustancias liberadas por un tejido endocrino, que se transporta por el torrente y sanguíneo, LEC y transporte axonal a otro tejido en el cual actúa para regular sus funciones. Sus acciones se ejercen a través de su unión con una molécula receptora. También definimos la hormona como un mensajero químico producido por una célula que interactúa sobre otra célula o sobre sí misma a través de un receptor. De esa interacción se obtiene una respuesta biológica. De esos conceptos podemos introducir otro: el de comunicación celular. Para que haya comunicación celular necesitamos de: 1. Células Secretoras (liberadoras de señales químicas o ligandos) 2. Mensaje (ligando o señal química). Ligando: molécula capaz de ser reconocida por otra molécula receptora de manera específica, permitiendo la interacción física entre ambas moléculas (unión). Si se trata de un ligando endógeno generalmente provoca una respuesta biológica. 3. Receptor (célula blanco o diana) 4. Producción de un efecto (ya sea positivo o negativo). Hablaremos más adelante de los tipos de comunicación celular. El sistema nervioso es una red de tejidos que tiene una unidad mínima, la neurona (también puede incluir las células de la glía), que capta y procesa rápido los estímulos internos y externos para regular y coordinar el funcionamiento de los demás órganos y sistemas en conjunto con el sistema endócrino. La molécula señal que interviene en la comunicación entre células del sistema nervioso o entre neuronas y otros tipos celulares son los neurotransmisores y neuromoduladores. Neurohormona: molécula sintetizada y liberada a la circulación por una neurona Neurotransmisor: molécula sintetizada por las neuronas que se secreta a partir de vesículas existentes en las neuronas pre sinápticas y producen un cambio en el potencial de membrana de la neurona post sináptica (viaja por la brecha sináptica). Como diferenciar los dos sistemas: el endócrino tiene un proceso lento, pero de alta duración. En cambio, el sistema nervioso tiene un proceso rápido, pero de corta duración. 4  C O M U N I C A C I Ó N C E L U L A R: Como habíamos dicho antes, es la comunicación entre células secretoras liberadoras de señales químicas o ligandos y la célula receptora (blanco o diana). Se puede clasificar de diversos modos a través del mecanismo de comunicación celular: Endocrina: liberada al torrente sanguíneo (sangre), actúa sobre una célula diana a distancia. Ejemplos: TSH, PRL, ACTH. Parácrina: liberada al LEC (intersticio/MEC), actúa sobre una célula diana vecina por lo que su sitio de origen determina el lugar de acción. Ej: somatostatina o testosterona sobre la espermatogénesis. Autócrina: liberada al LEC, actúa sobre la misma célula que la libera. Ej: somatostatina. Intácrina: no se libera, actúa sobre receptores intracelular. Ej: DHT (dihidrotestosterona). Yuxtácrina: comunicación por contacto con otras células o con la matriz extracelular, mediante moléculas de adhesión celular. La comunicación yuxtácrina se realiza por medio de las uniones celular como las GAP o nexus. a autocrina 5 2 La principal molécula señal son las hormonas, secretadas por glándulas endocrinas. El sistema endócrino tiene múltiples funciones: 1. Reproducción 2. Crecimiento y desarrollo 3. Mantenimiento del medio interno 4. Producción, utilización y almacenamiento de energía Hay glándulas endocrinas clásicas y no clásicas: CLÁSICAS NO CLÁSICAS Hipotálamo Hígado Hipófisis Riñón Tiroides Corazón Paratiroides Tejido adiposo Suprarrenales Cerebro Gónadas Linfocitos Páncreas Tubo gastrointestinal Ritmos endocrinos: − Circadiano: cerca de un día − Diurno: 1 día − Ultradiano: de una vez al día − Infradiano: superior a 1 día CLASIFICACIÓN DE LAS HORMONAS FUNCIÓN 1. Neurosecretoras: son neurohormonas que actúan estimulando o inhibiendo otras hormonas o una función metabólica 2. Tróficas: mantienen el trofismo de las glándulas 3. Glandulares: regulan una función o metabolismo 4. Tisulares: producidos por tejidos NO endocrinos ESTRUCTURA QUÍMICA 1. Peptídicas: Codificadas en el ADN (transcripción, traducción, almacenamiento y secreción) Son hidrosolubles y viajan libre en el plasma o unida a una proteína Su receptor esta a nivel de la membrana en la parte externa de la célula Por su tamaño (grandes, medianas y pequeñas) 2. Derivadas de aminoácidos (AA): Dependen del metabolismo de aminoácidos De la tirosina Del triptófano 3. Esteroides: Derivan del colesterol Son todas liposolubles Viajan unidas a proteínas Vida media larga Su receptor es intracelular No se almacenan (se sintetizan de novo) 4. Derivadas de ácidos grasos: Son conocidas como eicosanoides Tienen como precursor más importante al acido araquidónico 6 SOLUBILIDAD 1. Hidrosolubles: se almacenan en gránulos para liberarse, interactúan sobre receptores de membrana y circulan de forma libre 2. Liposolubles: interactúan con receptores intracelulares y circulan en el plasma unidas a proteínas transportadoras. Estas son inactivas. El 95% de las hormonas circulan unidas a proteínas transportadoras y solo el 5% libres. Las proteínas son albumina y globulinas específicas para cada hormona, evita la degradación de hormonas y proveen un pool de hormonas rápidamente disponibles en función a requerimientos celulares. RECEPTORES Son macromoléculas de naturaleza proteica que median las acciones biológicas de los mediadores químicos – ligando. Transmiten la información traduciendo la señal y desencadenan una respuesta biológica. Son la diana de una gran variedad de hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, etc. Son de estructura proteica, peptídica o de solo algunos aminoácidos. Se unen de forma específica a una hormona por uniones químicas débiles y transmiten la información dando como resultado final esta respuesta biológica. Características: − Saturabilidad: capacidad de unión máxima para unir el ligando − Especificad: propiedad de ligar solo un tipo de ligando − Reversibilidad: capacidad de disociarse del ligando − Afinidad: capacidad de unir un ligando a bajas concentraciones Se clasifican en: 1. Receptores de Membrana Ionotrópicos (canales iónicos) Metabotrópicos (acoplados a proteínas G) Asociados a actividad enzimática: *Con actividad enzimática intrínseca *Asociados a proteínas con actividad enzimática 2. Receptores Intracelulares Citoplasmáticos Intranucleares RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS (IONOTRÓPICOS) Las proteínas estas NO SE UNEN AL SOLUTO, si no que forman poros hidrofílicos que atraviesan la bicapa lipídica. Cuando estos poros están abiertos permiten que iones inorgánicos pasen a través de ellos. Al unir al ligando, el receptor cambia de conformación, formándose un canal iónico permitiendo el pasaje de distintos iones, polarizando o despolarizando la membrana y asi transmitiendo la señal. Ej: receptor de GABA, y receptor nicotínicos para ACH (acetilcolina) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (METABOTRÓPICOS) También conocido como 7TMS (siete segmentos transmembrana) porque: Tres segmentos Extremo N- terminal extracelular Extremo C-terminal intracelular 3 bucles intra y 3 extracelulares que dan 7 segmentos transmembrana. Está acoplado a proteína G 7  Tras la unión a la hormona, el receptor cambia de conformación, la subalfa intercambia GDP por GTP permitiendo la disociación de la subunidad alfa del complejo beta-gamma. La subunidad alfa activa diversas enzimas que producen 2dos mensajeros y tiene actividad GTPasa, lo que limita la acción hormonal. Se clasifican en relación al tipo de proteína G que utiliza: − Gs: favore la fosforilación. Ej: TSH, LH, FSH, beta adrenérgicos − Gi: inhibe la fosforilación. Ej: receptores para somastotatina, muscarínicos M2 y M4. − Gq: favore la fosforilación. Ej: GnRH, alfa 1 adrenérgicos, muscarínicos M1 y M3. Uo cascada que aumenta AMPC IPKA ( beta adrenérg somatostatina lp inhibe cascadaHPKA AMPC Pares muscarínicoart GnrHIalad IMIM RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA INTRÍNSECA − Tirosina quinasa: receptores de insulina, de IGF y PDGF 3 Dominios Extracelular: unión a la hormona. Transmembrana Intracelular : actividad quinasa constante Tras la unión a la misma, el Rc cambia de conformación y se autofosforila en residuo tirosina. Esto permite el reclutamiento de sustratos fosforilables (IRS). Los IRS-P activan una cascada de quinasas. − Serina-treonina quinasa: receptores de inhibina, activina y AMH. Tras la unión a la misma, el receptor cambia de conformación y se autofosforila en residuo tirosina. Esto permite el reclutamiento de sustratos fosforilables. RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS Receptores de citoquinas. Tras la unión a la hormona, el receptor cambia de conformación activando la quinasa que fosforila al receptor y recluta factores que serán fosforilados y activan una cascada de quinasas. (JAK). Ej: PRL, GH, LEPTINA. RECEPTORES INTRACELULARES Utilizados por hormonas liposolubles, como las esteroideas o tiroideas, tienen 3 dominios: − Coo-terminal: de unión a la hormona − Unión al ADN: dedos de unión al Zinc − NH2 terminal: es la región mas variable Hay citoplasmáticos (como glucocorticoides y mineralocorticoides) y nucleares (como esteroides sexuales, hormonas tiroideas y vitamina D). RESPUESTA BIOLÓGICA Depende de: número de receptores, concentración de hormona/ligando, afinidad de ligando- receptor. En relación a las hormonas, para poder hacer la acción, tiene que estar libre, entonces, TODA HORMONA UNIDA A SU PROTEÍNA TRANSPORTADORA ES INACTIVA. 8 3 ).) TSHILHIFSH ) Como finaliza la transmisión de la señal? Tiene cuatro causas: 1. La disminución de la producción del ligando por falta de estímulo de la célula que la produce. 2. Mecanismo de RECAPTACIÓN en neurona presináptica y difusión del neurotransmisor fuera de la brecha sináptica. Ej: sistema nervioso 3. Degradación del mensajero químico. Ej: acetilcolina y acetilcolinesterasa 4. Inactivación del mensajero químico por metabolización en hígado y riñón. Ej: degradación de insulina en el hígado metabolización e inactivación de hormonas esteroideas para su eliminación. MECANISMOS DE REGULACIÓN Velocidad de síntesis y degradación de ligandos: Ej cuanto + rápido se produzca una hormona y + lento se degrade, >cantidad de hormona disponible en plasma. Regulación del Número de Rec: Up- regulation Down-regulation Feed-back o retroalimentación A tener en cuenta: Ligando: estructura química capaz de unirse a un receptor Agonista: cualquier sustancia química con la capacidad de interactuar con el mismo receptor que la sustancia endógena, generando una respuesta biológica similar, menor o mayor. Hay tipos de agonistas: 1. Completos: que se une a un receptor especifico e induce una respuesta máxima 2. Parcial: actúa sobre un receptor específico induciendo una respuesta submaxima. Actúa como antagonista de un agonista completo. 3. Inverso: fármaco que desestabiliza el sistema llevándolo a un nivel de actividad por debajo del basal. Ojo: no confundir agonista inverso con antagonista!! Antagonista: cualquier sustancia química con la capacidad de unirse al receptor de la sustancia endógena, evitando su acción. Un fármaco es antagonista cuando posee afinidad por un receptor pero no desencadena una respuesta (cuando tiene afinidad pero no eficacia). Hay distintos tipos de antagonistas: 1. No competitivo: fármaco que evita que el agonista produzca un efecto en cualquier concentración 2. Competitivo o superable: fármaco que evita que el agonista actúa sobre el receptor específico dependiendo de la concentración del agonista. REGULACIÓN DEL NÚMERO DE RECEPTORES: UP AND DOWN REGULATION » Down Regulation (más frecuente): también conocida como “regulación hacia abajo”, es la reducción o inactivación de receptores disponibles por un aumento sostenido del ligando. Mecanismos: Enmascaramiento de receptores Disminución de la síntesis de ARNm Aumento de la degradación de ARNm Internalización de los receptores 9 » Up Regulation (menos frecuente): también conocida como “regulación hacia arriba”, es la aumento en el numero de receptores por deficiencia del ligando específico. Mecanismos: Aumento de la síntesis de ARNm Disminución de la degradación de ARNm Reciclaje de los receptores Tipos de Down y Up Regulation: ambos pueden ser 1) Homólogos: cuando un ligando por los mecanismos antes dichos produce un up o down- regulation de sus propios receptores Ej: uso de antagonistas de Rec. Beta adrenérgicos 2) Heterólogos: cuando un ligando genera un up o down-regulation de receptores para otro ligando. 1) Ej : Estrógenos y receptores de oxitocina 2) Glucocorticoides y receptores beta adrenérgicos MECANISMOS DE REGULACIÓN: FEEDBACK Las hormonas deben ser secretadas en momentos específicos de acuerdo a los requerimientos del organismo. Su secreción debe ser activada y luego desactivada. Es un mecanismo que permite mantener los niveles hormonales dentro de un rango fisiológico, teniendo en cuenta las necesidades metabólicas del organismo. El feedback negativo es más frecuente que el feedback positivo. Feedback Negativo: capacidad de una hormona de inhibir la hormona trófica que impulsó su secreción. Feedback Positivo: capacidad de una hormona de estimular la hormona trófica que impulsó su secreción. Feedback Negativo Feedback Positivo 10 Objetivos: 1. Identificar las funciones principales del sistema endócrino. 2. Clasificar las hormonas por su estructura química y su mecanismo de acción. 3. Analizar los determinantes de la respuesta celular ante la llegada de una molécula de comunicación intercelular y graficar la secuencia de acontecimientos responsables de dicha respuesta. 4. Describir los mecanismos de retroalimentación y explicar su funcionamiento aplicando nociones básicas de la teoría general de los sistemas. 5. Definir el concepto de regulación de la acción hormonal a nivel tisular, dando ejemplos. 6. Describir la anatomía del hipotálamo, sus principales funciones (endócrinas y no endócrinas) y sus vías de comunicación con la hipófisis (hepáticas, neurales) y con el SNC. 7. Explicar el papel del hipotálamo como integrador de respuestas endócrinas, conductuales y autonómicas, dando ejemplos. 8. Definir unidad hipotálamo-hipofisaria, enumerando sus componentes Describir qué características de esta unidad permiten la integración entre los principales sistemas de control del organismo. 9. Describir estructura química, regulación de la secreción, mecanismos de acción y principales acciones de la vasopresina (ADH) y de la ocitocina. Como hemos visto en la última clase, los dos grandes sistemas extrínsecos de control de nuestro organismo son el sistema nervioso y el sistema endocrino. Ambos sistemas actúan de forma coordinada, ya que el sistema nervioso regula la actividad de múltiples órganos endocrinos y, a su vez, el sistema endocrino modula la actividad del sistema nervioso. El ejemplo más característico (aunque no el único) de la interacción existente entre ambos sistemas lo constituye la denominada unidad hipotálamo-hipófisis. Esta unidad está constituída por el hipotálamo (estructura cerebral que forma parte del sistema límbico) y por la hipófisis, también conocida como glándula pituitaria responsable por la regular la actividad del resto de órganos endocrinos a través de sus hormonas. El funcionamiento de la unidad depende de la liberación, por parte del hipotálamo, de una serie de factores (hormonas) que, a través de un plexo vascular, alcanzan la hipófisis, estimulando o inhibiendo la secreción de hormonas hipofisarias. Sin embargo, el funcionamiento de la unidad es, en realidad, más complejo, debido a la existencia de una serie de sistemas de retroalimentación y al hecho que algunas neuronas hipotalámicas liberan sus hormonas directamente a la circulación general, alcanzando por medio de ésta sus órganos diana, o proyectan sus axones hacia otras áreas del sistema nervioso central. A modo de repaso: Sistema Endocrino: sistema de glándulas que segregan un conjunto de hormonas, que intercambian información entre distintas células y tejidos, regulando funciones del organismo. Una hormona es una sustancia liberada por una glándula endocrina/tejido endocrino, que se transporta por torrente sanguíneo, LEC o tejido nervioso a otro tejido en el cual actúa para su función. Sus acciones se ejercen a través de su unión con un receptor. - Prohormona: escasa actividad biológica y mediante secuencia peptídica se convierte en hormona - Pre-pro-hormona: sin actividad biológica - Neurohormona: liberada por una neurona - Neurotransmisor: sintetizada por neuronas 11  Feedback: mecanismo que permite mantener los niveles hormonales dentro de un rango fisiológico, teniendo en cuenta las necesidades metabólicas del organismo. Pueden ser: 1. Negativo: capacidad de una hormona de inhibir a la hormona trófica que impulsó su secreción; 2. Positivo: capacidad de una hormona de estimular a la hormona trófica que impulsó su secreción. El feedback también lo clasificamos en largo, corto o ultracorto: 1. Largo: se origina de la glándula periférica y regula la actividad hipófisis e hipotálamo. 2. Corto: se origina en la hipófisis e influye sobre el hipotálamo. 3. Ultracorto: actúa regulando en el mismo sitio de producción. Ejemplos: Glándula Tiroides: El hipotálamo va a sintetizar TRH, que estimula a la hipófisis a sintetizar TSH y esta llega a la Glándula Tiroides y sintetiza T3 y T4 (esto es un feedback positivo). Pero, las T3 y T4 hacen un feedback negativo INHIBIENDO la producción de TRH en el hipotálamo. El sistema hipotálamo-hipofisario es entonces un sistema regulador, donde se comunican a través del sistema portal hipotálamo-hipofisario. Es un sistema vascular complejo, que va el flujo de la sangre desde el hipotálamo a la hipófisis. La vascularización de este sistema procede de la arteria hipofisaria superior (rama de la A. carótida interna) que da origen a una compleja red de capilares que se distribuyen por la eminencia media, formando el denominado el PLEXO PRIMARIO, donde sus capilares confluyen hasta formar los vasos portales que después se ramifican dando como resultado el PLEXO SECUNDARIO, que se distribuye por la adenohipófisis. NO HAY CONEXIÓN ENTRE LA NEUROHIPOFISIS Y EL HIPOTÁLAMO. Entonces el sistema vascular está compuesto por: − Arteria hipofisaria superior − Plexo capilar primario − Plexo capilar secundario (el primario y el secundario están comunicados por vasos venosos largos). HIPOTÁLAMO El hipotálamo es uno de los componentes subcorticales del sistema límbico. Se encuentra situado en la porción más inferior del diencéfalo, justo por debajo del tálamo, formando el suelo y parte de las paredes laterales del tercer ventrículo. Cuando me acuerdo que Es una estructura que resulta imprescindible para el mantenimiento estudie neuroanatomía de la homeostasis, de forma que su destrucción es incompatible con la vida. Y su gran importancia se debe a que regula a la mayoría de las funciones endocrinas y vegetativas del organismo, además de participar en el control de múltiples aspectos de la conducta emocional. Las neuronas hipotalámicas se agrupan formando una serie de núcleos. Éstos núcleos se encuentran distribuidos en 3 regiones: anterior, media y posterior, que producen diferentes hormonas y podemos observar cuales en el cuadro en la próxima página. De todas ellas, la región supraóptica y el hipotálamo medio son las que contienen la mayor parte de los núcleos implicados en el control de la secreción de hormonas adenohipofisarias. En la superficie ventral del hipotálamo medio se localiza el tuber cinereum, en cuya zona central se encuentra la eminencia media, que forma ya parte de la neurohipófisis. En la eminencia media se distinguen 3 regiones: la lámina ependimal, la zona interna y la zona externa. 12  HIPÓFISIS La hipófisis es una pequeña glándula ovoide situada en una depresión de la cara superior del hueso esfenoides que es la silla turca. Se divide en dos porciones - una porción glandular denominada adenohipófisis y una porción neural denominada neurohipófisis. La adenohipófisis o lóbulo anterior constituye aproximadamente el 80% total de la glándula y se divide a su vez en dos partes denominadas porción distal (pars distalis) y porción tuberal (pars tuberalis). La neurohipófisis a su vez está constituída de tres porciones: pars nervosa o lóbulo posterior, el infundíbulo y la eminencia media, que es el punto de unión entre hipotálamo e hipófisis. El conjunto del infundíbulo y la porción superior de la porción tuberal constituye el tallo hipofisario, que es la unión anatómica entre la hipófisis y el hipotálamo. Hormonas Adenohipofisarias: La adenohipófisis secreta 6 hormonas peptídicas junto con un gran número de factores que intervienen en la regulación de la función adenohipofisaria actuando de forma autocrina/ paracrina. Cada una de esas hormonas se produce en un determinado tipo celular, lo que nos permite distinguir 5 tipos principales de células en la adenohipófisis: tirotropas, corticotropas, somatotropas, lactotropas y gonadotropas. 13  Hormonas Neurohipofisarias: La hipófisis posterior está constituida principalmente por los axones no mielinizados de neuronas cuyos somas se localizan en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. La mayor parte de estas neuronas presentan somas de gran tamaño, por lo que reciben el nombre de neuronas magnocelulares. Un segundo grupo de neuronas, localizadas únicamente en el núcleo paraventricular, presenta somas de menor tamaño, por lo que estas neuronas reciben el nombre de neuronas parvocelulares. La neurohipófisis almacena y libera dos hormonas: la hormona antidiurética (ADH) y la oxitocina (OT). La mayor parte de las neuronas del núcleo supraóptico sintetiza ADH, mientras que la mayoría de las neuronas del núcleo paraventricular sintetiza OT. Regla mnemotécnica SAPO La principal acción de la ADH es aumentar la reabsorción de agua en los túbulos renales. Además, la ADH regula la secreción de ACTH, produce vasoconstricción (a lo que debe su otro nombre: arginina-vasopresina, AVP) y actúa como neurotransmisor en diversas áreas cerebrales. Por su parte, la OT favorece la eyección de leche y estimula la contractilidad uterina (ambas veremos adelante con mayor detalle). REGULACIÓN DE LA UNIDAD HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS Excepto en el caso de la PRL (que está sujeta a una inhibición crónica), la síntesis y secreción de las hormonas adenohipofisarias dependen principalmente de la liberación de sus respectivos factores tróficos hipotalámicos, de forma que, en ausencia de estos factores, los niveles circulantes de las hormonas adenohipofisarias descienden de forma drástica. Una vez liberadas, las hormonas adenohipofisarias actuarán sobre sus órganos dianas, estimulando la producción de una serie de hormonas periféricas, estableciendo así un eje neuroendocrino con tres niveles: hipotálamo-hipófisis-glándula periférica. Estas hormonas periféricas producirán una serie de efectos biológicos, entre los que se encuentran actuar sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la secreción de factores hipotalámicos y de hormonas hipofisarias y, en consecuencia, su propia secreción. Además, algunas hormonas adenohipofisarias actúan sobre el hipotálamo, inhibiendo la liberación de sus factores esti- muladores. Es decir, dentro de cada eje se establece una serie de circuitos de retroalimentación (feedback) negativa, que desempeñan un papel fundamental en su regulación. DESÓRDENES Hipofunción: que no funciona. − Si falla el hipotálamo (falla 3° “terciaria”): disminuye la hormona hipofisaria y glandular − Si falla la hipófisis (falla 2°): Disminuye la hormona hipofisaria y glandular No hay un feedback negativo para el hipotálamo, entonces aumenta la hormona hipotalámica − Si falla la glándula (falla 1°): Disminuye la hormona periférica No hay feedback negativo, entonces aumentan las hormonas hipotalámica e hipofisarias Hiperfunción: funciona de más. − No hay exceso 3°, ya que no se ve en la clínica − Si hay exceso en la hipófisis (exceso 2°): Hay más producción hormonal en la glándula Hay un feedback negativo mucho mayor, entonces disminuye el factor hipotalámico − Si hay exceso en la glándula (exceso 1°): Hay más hormona en sangre Disminuye hormonas hipotalámicas e hipofisarias, por mayor feedback negativo. 14 Evaluacion de los ejes: Pruebas basales: dosaje de los niveles hormonales por medios de diferentes tecnicas (ELISA, IRMA) Pruebas dinámicas: cuantifican las hormonas luego de modificar la actividad de los ejes. Pueden ser: a) Estimulatorias b) Inhibitorias Dijimos que la neurohipófisis es el lugar de almacenamiento y secreción de dos hormonas: la vasopresina (AVP) también denominada hormona antidiurética (ADH), y la oxitocina, que se sintetizan en neuronas hipotálamicas. Es decir, el lóbulo posterior de la hipófisis es una prolongación anatómica del hipotálamo, con el que forma una unidad desde el punto de vista funcional. La neurohipófisis está formada por terminales axónicos de neuronas hipotalámicas cuyos cuerpos neuronales o somas están situados en los núcleos supraóptico y paraventricular, desde donde los axones atraviesan el tallo hipofisario y llegan al lóbulo posterior. La neurohipófisis es un ejemplo de neurosecreción, es decir, de síntesis y secreción de hormonas por células nerviosas. Las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo son células neurosecretoras que tienen una doble función: por un lado actúan como células nerviosas que reciben y transmiten información eléctrica, y por otro actúan como células endocrinas, porque liberan sus productos de secreción a la circulación. ADH O VASOPRESINA Es una hormona nonapeptídica (con 9 aminoácidos), es sintetizada en el hipotálamo (en los núcleos supraóptico y paraventricular). Se almacena en la neurohipófisis y se liberan de ahí. Circulan en plasma libre y tienen vida media a corta (15-20 min). Tiene un transporte axonal de neurofisina II y un receptor de membrana de 2 tipos: − Asociado a proteínas Gq − Asociado a proteínas Gs Acciones: Los receptores V1: asociado a Gq, median las acciones extrarrenales de la ADH y están acoplados a fosfolipasa C, accionan en las células musculares lisas de los vasos provocando la vasoconstricción Los receptores V2: asociado a Gs, van a las células tubulares del túbulo distal (principalmente colector) y aumenta la absorción de agua libre, disminuyendo la diuresis. Son los responsables de las acciones antidiuréticas Los receptores de V3: asociado a Gq, que accionan en la adenohipófisis que estimula la liberación de ACTH al potenciar la acción de CRH Mecanismo de acción en el túbulo colector: 1) La ADH interacciona con receptores V2 en las células epiteliales principales del conducto colector de la nefrona 2) La unión de la ADH con V2 estimula la actividad de la adenilato ciclasa y aumenta el AMPc induciendo la fosforilación de la acuaporina 2 translocándose a la zona apical de la célula permitiendo la reabsorción de agua. *En la ausencia de ADH, la acuaporina 2 se internaliza, y la membrana del túbulo colector es impermeable *Las acuoporinas 3 y 4 son responsables de la permeabilidad del agua por las zonas laterales de las membranas basales 15 Regulación de la secreción de ADH: Es regulada por la osmolaridad plasmática y la presión arterial (volemia). La osmolaridad del liquido extracelular controla la síntesis y la secreción de ADH. El cambio de la osmolaridad del liquido extracelular es el principal factor que regula la secreción de ADH. Los cambios en la osmolaridad son detectados por neuronas especializadas que actúan como osmorreceptores. La disminucion de la presión arterial es censada por barorreceptores. Cuando la presion arterial disminuye, esto es censado a nivel de las auriculas y del sistema venoso pulmonar. Cuando la presion arterial aumenta, se censa a nivel del seno carotideo y arco aortico. Envían señales a través de nervio vago y glosofaríngeo al tronco cerebral para conectarse con el hipotálamo. Estimulan: − ↑Osmolaridad pl. (más sensible - pequeños cambios ya estimulan la acción de ADH) − ↓Volemia (más potente) − Dolor − Estrés − Hipoglucemia − Angiotensina II − Náuseas Inhiben: − Frío − Glucocorticoides − Alcohol etílico − Ingesta liquidos − Disminucion de osmolaridad − Aumento de la presión Acciones de la ADH: Redistribución del volumen sanguíneo Estimular la glucogenólisis hepática Estimula la secreción de ACTH Activacion de los procesos de aprendizaje y memorización Acción antipirética Estimula patrones de receptividad sexual y conducta maternal Media la agregación plaquetaria Estimula el centro de la sed DIABETES INSÍPIDA Hay dos tipos de diabetes - mellitus e insípida. La diabetes mellitus es un desorden metabólico caracterizado por la hiperglucemia (exceso de glucosa en sangre), que genera liberación de azúcar en sangre y así ocasiona una poliuria, que es la producción excesiva de orina dulce. La diabetes insípida es una alteración en la función de la hormona de ADH por falta de su secreción o por resistencia a su acción renal. Entonces es un orina normal. Esta se clasifica en dos tipos: − DI CENTRAL: falta de producción o incapacidad de secretar ADH. − DI NEFROGÉNICA: falta de respuesta renal a las acciones de la ADH. 16 Manifestaciones: − Falta de concentración de la orina en el tubo colector − Poliuria (la diuresis suele superar los 3 litros diarios) − Disminución de la densidad urinaria (d< 1010) = orina muy DILUÍDA − Polidipsia concomitante = tiene mucha sed − Si no tienen acceso al consumo de líquido: ↑ osmolaridad plasmática Deshidratación Hipotensión arterial. Diagnóstico Primero se descarta una diabetes mellitus midiendo la glucosa en sangre. Una vez que se descarta (es decir que si la glucosa en sangre es normal) se realiza la prueba de RESTRICCIÓN HÍDRICA, esto es que dejo al paciente sin la ingesta de líquidos y mido la osmolaridad urinaria cada hora. Respuesta normal: concentra la orina (aumenta su osmolaridad) Diabetes insípida: no se puede concentrar la orina. Luego para diagnosticar si se trata de una DI nefrogénica o central se le da al paciente un agonista de ADH (desmopresina). Si responde: central Si no responde: nefrogénica Tratamiento: Central: agonista de ADH (desmopresina) Nefrogénica: hidratación OXITOCINA Es una hormona nonapeptídica (de 9 aminoácidos), es hidrosoluble que tiene receptores de membrana acoplados a proteína Gq, tiene vida corta y tiene como transporte axonal la Neurofisina I. Se sintetiza en el núcleo supraóptico. Funciones: − En la glándula mamaria: estimula la contracción de las células mioepiteliales y la eyección láctea − En el útero estimula las contracciones a nivel del miometrio durante el parto − Provoca la contracción del músculo liso de los vasos deferentes, lo que favorece el transporte del esperma en el varón − Estimula la secreción de prolactina La oxitocina actuando como neurotransmisor en el sistema nervioso central influye en diversas conductas, como la maternal, la sexual (facilita el apareamiento) y la alimentaria (la ablación del núcleo paraventricular da lugar a hiperfagia y obesidad en la rata). También participa en los procesos de memoria y aprendizaje, en la antinocicepción y en la termorregulación. Regulación: − Estimula: Distensión cervical uterina Succión mamaria Estrógenos ACH − Inhibe: Opiáceos Antagonistas beta Progesterona 17  Objetivos: 1. Describir los aspectos más importantes del metabolismo del yodo, detallando los aspectos relacionados con la captación tiroidea. 2. Representar gráficamente el proceso de síntesis de hormonas tiroideas (HT), describiendo los sustratos y mecanismos enzimáticos y de transporte involucrados. 3. Esquematizar y describir el funcionamiento de los mecanismos de control que forman parte del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo. 4. Enumerar los mecanismos de transporte plasmático y metabolización periférica de las HT y relacionarlos con la regulación de la funcion de las mismas sobre los tejidos blancos. 5. Describir mecanismos de acción y enumerar los efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas en el adulto, asi como también en el feto y en el niño. 6. Aplicar los elementos de los puntos 1-5 en ejercicios de evaluación de la función tiroidea en distintas situaciones funcionales (eu, hipo e hipertiroidismo). La glándula tiroides se sitúa en la parte anterior del cuello, colocada sobre la cara anterior de la tráquea. Se compone de dos lóbulos - uno izquierdo y otro derecho, y un istmo. Está en relación con los anillos traqueales por detrás, los músculos infrahioideos por delante y el paquete vasculonervioso del cuello a los costados. Cada lóbulo se compone de folículos, que son la unidad estructural y funcional de la glándula, compuestos por epitelio cúbico simple rodeando a los coloides. El coloide constituye un almacén de la proteína específica epitelial tiroidea - la tiroglobulina. Posee dos principales células - las células foliculares que miran al coloide y producen las hormonas tiroideas, y las células parafoliculares que producen calcitonina (regula el metabolismo de calcio y veremos con mejor detalle en el trabajo correspondiente). Pesa 20g. El eje de la tiroides es un eje clásico, es decir, es un eje que depende de la regulación a través de la hipófisis y del hipotálamo. Veremos en mayor detalle cómo funciona él eje, pero a modo de resumen: La TRH (factor producido y liberado por el hipotálamo) estimulará las células en la adenohipófisis encargadas de producir tirotrofina - son las tirotropas. La tirotrofina (TSH) estimula la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas en la tiroides - las hormonas T3 y T4. A su vez, la T3 la tenemos como la “hormona activa” y va a ser responsable por el feedback negativo en el eje. Algo importante a destacar sobre la glándula tiroides es la capacidad de las células tiroideas para concentrar yodo - elemento esencial para la síntesis de hormonas (principalmente de las propias hormonas tiroideas). Para eso es muy importante conocer el manejo sistémico de yodo en nuestros organismos. 18  METABOLISMO DEL YODO Dijimos que la estructura folicular de la glándula tiroides está muy relacionada con su dependencia funcional del oligoelemento escaso - el yodo - para la síntesis de sus hormonas. Esto conlleva entonces la necesidad de poder concentrar el yodo y almacenar la hormona yodada de forma tal que no sea inmediatamente accesible al torrente sanguíneo (la tiroglobulina rodeada del coloide) y de poder regular su liberación y secreción como hormona activa según las necesidades del organismo. En condiciones de ingestión adecuada de yodo se almacena suficiente tiroglobulina yodada en el tiroides como para asegurar cantidades adecuadas de hormona durante 100 días, aproximadamente. El requerimiento diario de yodo depende mucho del individuo, pero el mínimo es 150 microgramos por día, y normalmente los valores normales están entre 200 a 300 microgramos/día. Las fuentes principales de yodo son: la sal yodada (algunos países son obligados por ley agregar yodo en la sal donde generalmente el bocio era endémico), el pescado, los huevos, lácteos, agua y vegetales. Una vez ingerido, se convierte en yoduro y se absorbe como tal por el tracto gastrointestinal - en el intestino delgado proximal (duodeno) y se dirige a la tiroides, las células parietales gástricas, las glándulas salivales y al riñón - principal fuente de eliminación. El tiroides capta entre 30-40% de yoduro, del cual sale en buena parte incorporada en las moléculas de T3 y T4, y la yoduria (eliminación de yodo por la orina) elimina unos 90% aproximadamente mientras unos 10% son eliminados por las heces. SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Las acciones fisiológicas de las hormonas tiroideas presentan algunos aspectos peculiares. A pesar que derivan de una proteína grande (la tiroglobulina), la T3 y T4 no son péptidos, es decir, a diferencia de hormonas peptídicas o de las hormonas derivadas de aminoácidos sencillos (como las catecolaminas), no existen receptores en las membranas celulares para las hormonas tiroideas. Al igual que las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas actúan principalmente uniéndose a receptores nucleares y regulando la transcripción de proteínas celulares. La T3 y T4 son sintetizadas mediante la yodación de los residuos de tirosina de la tiroglobulina, se almacenan formando parte de las moléculas de tiroglobulina en los folículos tiroideos. Su síntesis se da en “ocho pasos” y requieren cuatro elementos importantes: A) Tiroglobulina - glucoproteínas precursora de T3 y T4 B) Yodo - es la materia prima C) Tiroperoxidasa - enzima de la glándula D) Peróxido de Hidrógeno (H2O2) Pasos: 1. CAPTACIÓN − Las células foliculares captan el ioduro por contratransporte Na/I (NIS) − NIS es una glucoproteína intrínseca de membrana que transporta dos Na+ y un I− al interior de la célula folicular en contra del gradiente electroquímico del I− y gracias a la energía proporcionada por el gradiente electroquímico proporcionado por la bomba Na/K ATPasa − Este proceso esta estimulado de la TSH (que sintetiza la hipófisis) y requiere de ATP (NIS es un cotransportador secundario - necesita del ATP de la bomba de Na/K) 2. OXIDACIÓN − El ioduro sale de la célula folicular y entra a la luz del folículo atravesando la membrana apical y ahí se asocia con la pendrina (que es una proteína para transportarse) − La pendrina la traslada hacia al coloide donde se relaciona con la Tiroperoxidasa − El ioduro se oxida por presencia de H202 como donante de oxígeno 19 3. SÍNTESIS DE TIROGLOBULINA − Las células foliculares secretan la tiroglobulina hacia el coloide (al mismo tiempo que secreta I- a la luz del folículo, la célula folicular también secreta tiroglobulina a dicha luz). − El ioduro se une de forma covalente a los residuos de tirosina de la tiroglobulina 4. HALOGENACIÓN − Se halógena los residuos de la tiroglobulina − Se incorporan uno o dos iodos a la tiroglobulina − Es estimulado por la peroxidasa, se forman los MIT y DIT, que son tirosinas unen con el ioduro, IODOTIROSINAS. 5. ACOPLAMIENTO Esta mediado por la Tiroperoxidasa. Se asocian: − MIT + DIT y forman una futura T3 − 2 DIT y forman una futura T4 Queda un remanente de MIT y DIT que no se acoplan. La T3 y T4 pueden permanecer almacenadas en el material coloide o ser captadas por el tirocito. 6. PINOCITOSIS Es la captación por pseudópodos desde el coloide hacia adentro de la célula folicular − Cuando el tirocito es estimulado por la TSH − El coloide capta los DIT y MIT, esto, estimulado por la TSH, que necesita T3 y T4 7. PROTEÓLISIS Antes de que pueda comenzar esta proteólisis, las células foliculares deben reabsorber la Tg de la luz folicular mediante endocitosis en fase líquida. A medida que la vesícula endocítica que contiene la gotita de coloide se mueve desde la membrana apical hacia la basolateral, se fusiona con lisosomas para formar un lisoendosoma. En el interior de esta vesícula, las enzimas lisosomales hidrolizan la Tg para formar T4 y T3, así como diyodotironina (DIT) y monoyodotironina (MIT). La vesícula libera T4 y T3 cerca de la membrana basolateral y estas sustancias salen de la célula y acceden a la sangre por un mecanismo que se desconoce. Aproximadamente el 90% de la hormona tiroidea secretada por la tiroides se libera en forma de T4, y el 10% como T3 (veremos adelante como alrededor de las tres cuartas partes de la T3 circulante procede de la conversión periférica de T4, que se produce principalmente en el hígado y los riñones). 8. PRODUCCIÓN ENDÓGENA DE IODUROS − Se reutilizan residuos NO acoplados por deshalogenación tiroidea, utilizando los DIT y MIT sin acoplar − Asi se reutiliza el ioduro En la circulación, tanto la T4 como la T3 se unen en un alto porcentaje a proteínas plasmáticas. Las principales responsables de esta función son la globulina de unión a tiroxina (TBG), la albúmina y la transtiretina (TTR). El elevado índice de unión de las hormonas tiroideas a proteínas plasmáticas tiene varias funciones. Proporciona un gran reservorio de hormonas tiroideas en la circulación, de forma que las concentraciones activas de hormona en la sangre varían muy poco a corto plazo. La unión a proteínas plasmáticas prolonga sustancialmente la vida media de T4 y de T3. La T4 tiene una vida media de 8 días y la T3, de unas 24 horas; ambas son mayores que la vida media de los corticoides o de las hormonas peptídicas. Por último, dado que gran parte de la T3 circulante se forma mediante la conversión de T4 a T3 en los tejidos extratiroideos, la presencia de un gran reservorio de T4 en la sangre proporciona una reserva de prohormona disponible para la síntesis de T3. Esta reserva puede ser especialmente importante, ya que la T3 es responsable de la mayor parte de la actividad biológica de las hormonas tiroideas. 20 Transporte de las hormonas: 1-3 > porcentaje biológicamenteactivo mayor que dia eso explicadmetiene → mayor afinidad 1-4 =D pool circulante p / Ba 21  ⬆ METABOLISMO PERIFÉRICO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS La tiroides sintetiza y almacena mucha más T4 que T3. Sin embargo, ciertos tejidos del cuerpo tienen la capacidad de desyodar selectivamente la T4, produciendo así T4 o rT3. Posteriormente, T3 y rT3 pueden volver a desyodarse para dar lugar a DIT y a MIT. Las conversiones se encuentran controladas por tres desyodasas: 1. Está en higado, tiroides y riñón: Sustrato preferencial: T4, T3r y T3 Rol: producción de T3 Regulación farmacológica: PTU, exceso de iodo y glucocorticoides No se inhibe por aumento de T4: Producción de T4 = Producción de T3 2. Está en hipófisis, cerebro, placenta y grasa: Sustrato preferencial: T4 y T3r Rol: síntesis local de T3 No tiene regulación farmacológica Se inhibe por aumento de T4 3. Está en cerebro, placenta, piel e hígado: Sustrato preferencial: T3 y T4 Rol: inactivación de T4 para formar rT3 e inactiva No tiene regulación farmacológica No se inhibe por aumento de T4 Factores que disminuyen la conversión de T4 a T3: Fisiológicos: - Periodo fetal y neonatal precoz - Ayuno prolongado Patológicos: - Desnutrición, enfermedades sistémicas, insuficiencia renal y hepática, internaciones prolongadas Farmacológicos - PTU, GC, sustancias iodadas, beta bloqueantes MECANISMOS DE INGRESO A LA CÉLULA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas actúan en muchos tejidos del cuerpo, ejerciendo sus efectos tanto metabólicos como relacionados con el desarrollo. Una vez que T3 y T4 salen del plasma, acceden a la célula por difusión a través de los lípidos de la membrana celular o mediante transportadores de membrana específicos, que pueden ser: OATP: presente en el hígado, riñón, cerebro, pulmón, intestino y placenta. Tiene un transporte en ambas direcciones, fuera y dentro de la célula HAT: aminoácidos tipo L heterodinutricos MCT: en hígado, riñón, hipófisis, tiroides. Tiene 14 miembros, de transporte activo y específico de iodotirosinas (actúan predominantemente en las neuronas) Las numerosas acciones de las hormonas tiroideas se ven reflejadas por la expresión generalizada de receptores de hormonas tiroideas (TR) en todos los tejidos del cuerpo. En realidad existen dos genes de TR, el α (cromosoma 17) y el β (cromosoma 3), y al menos dos isoformas del TRβ. La expresión de estos genes de los receptores depende de cada tejido y varía según la fase del desarrollo. 22 − TR-alfa, mediante splicing alternativo: TR-alfa1: expresado en diversos tejidos, con elevados niveles en músculo esquelético y cardíaco T2-alfa2: homólogo del oncogen viral c-erb-A, pero es incapaz de unir la hormona (es decir, no es funcional - está unido a ADN y tiene ubicación nuclear) − TR-beta, mediante splicing alternativo: TR-beta1: expresado de forma predominante en cerebro, hígado y riñón TR-beta2: expresión limitada al hipotálamo e hipófisis Tanto el beta 1 cuanto el beta 2 además del alfa 1 son capaces de unirse a T3 y a ADN (el alfa 2 no se puede unir a T3). FUNCIONES DE LAS HORMONAS TIROIDEAS METABOLISMO Aumentan el metabolismo basal Acción calorigena y termorreguladora Aumentan el consumo de 02, entonces aumenta la eritropoyetina Síntesis proteica Incrementa la absorción intestinal de la glucosa Es hiperglucemiante lento (glucogénesis) Aumenta receptores para LDL Incrementa el metabolismo de proteínas, carbohidratos y lípidos Regula la síntesis de TRH, TSH, PRL, LH, GH y FSH CORAZÓN Up regulation de receptores beta1 adrenérgicos cardíacos incrementando así la frecuencia cardíaca y el volumen cardíaco Disminuye la diastólica por vasodilatación periférica Aumento del retorno venoso Disminuye de la resistencia cardiaca Aumenta la contractibilidad cardiaca ÓSEO Estimula el crecimiento de los huesos largos durante la etapa intrauterina Estimula en la síntesis de colágeno Estimula la resorción ósea Participa en el desarrollo y la erupción dental HEMATOPOYESIS Aumenta contenido de 2,3 DPG Estimula la eritropoyetina INTERVIENE EN LA CONTRACCIÓN MUSCULAR DIGESTIVO Estimula la motilidad intestinal RESPIRATORIO Permite la respuesta correcta del centro respiratorio a la hipoxia e hipercapnia SNC Regula la mielinización Estimula la histogénesis PIEL Estimula la renovación epidérmica Síntesis de vitamina A Inhibe la síntesis de proteoglicanos y mucopolisacáridos 23  ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Dijimos que las hormonas tiroideas actúan en muchos tejidos del cuerpo ejerciendo sus efectos tanto metabólicos como relacionados con el desarrollo y eso se debe a que, aunque no todas, la mayoría de las acciones de las hormonas tiroideas se producen al unirse a los receptores nucleares y activarlos. Las numerosas acciones de las hormonas tiroideas se ven reflejadas por la expresión generalizada de receptores de hormonas tiroideas en todos los tejidos del cuerpo. Desde un punto de vista biológico, la T3 es mucho más importante que la T4 ya que a pesar que T4 tiene una concentración total 50 veces más grande que la de T3, esta última se encuentra menos unida a proteínas plasmáticas que la T3 y además, T3 se une mejor al receptor nuclear (10 veces mayor afinidad que por la T4). FISIOPATOLOGÍA Y EVALUACIÓN DEL EJE Hipotiroidismo Puede ser por una alteración primaria (es decir, un problema en la glándula): Tiroiditis de Hashimoto (es la más común) Anticuerpos antitiroideos Ausencia de la glándula Déficit de iodo en dieta Hipofunción secundaria - más rara − Síntomas: Somnolencia Caída del cabello Protrusión de los globos oculares - aunque es más característico del hipertiroidismo Sobrepeso Carotinodermia (piel amarillenta por acumulación de beta carotenos) Hiporreflexia Hipotiroidismo que se manifiesta desde el nacimiento: cretinismo. Presenta baja talla, lengua prominente, nariz chata y ancha, separación de ojos, escasez de cabello, sequedad de la piel, abdomen prominente, alteración del desarrollo mental, retraso de la edad ósea y retraso de la dentición. Crecimiento disarmónico. Hipertiroidismo Es causada principalmente es la enfermedad de Graves (una alteración primaria) en que vemos los anticuerpos TSHlike o TRABS, que son anticuerpos que ocupan los receptores de TSH estimulando la producción de hormonas tiroideas Puede ser por adenomas productores de TSH También puede ser por tumores tiroideos − Síntomas: Taquicardia (debido al up regulation de los receptores beta adrenérgicos que producen el aumento del gasto cardíaco) Pérdida de peso Aumento del apetito Intolerancia al calor Nerviosismo (activación de SN simpático) Temblor distal (activación del SN simpático) Hiperreflexia Aumento del tránsito intestinal Hiperglucemia Protusión de los globos oculares Mixedema peritibial 24 -  PRUEBAS DIAGNÓSTICAS − Pruebas basales: son las que permiten el dosaje de hormonas T3,T4y TSH Valoración de anticuerpos Captación de iodo 131, centellograma − Pruebas dinámicas: Prueba de TRH estimuladora Prueba de perclorato inhibitoria Captación de Iodo 131 (emite radiaciones) y Centellograma Consiste en administrarle Iodo radiactivo por vía oral y evaluar que cantidad de ese iodo llega a la glándula tiroidea. El centellograma permite la fomacion de imágenes en virtud de la captación del iodo radiactivo y de esta manera visualizar nódulos frios, calientes o parénquima normal. Prueba de TRH Se da TRH intravenosa y se observa el comportamiento de la TSH. Persona normal: la TSH aumenta Hipofunción secundaria: la TSH baja (falla en la hipófisis) Hiperfunción primaria: la TSH baja por el alto feedback de hormonas tiroideas (inhibición - TSH bajo con T3 y T4 normales es decir falla en la glándula) Hipofunción primaria: la TSH aumenta mucho porque no recibe feedback negativo (TSH alto con T3 y T4 normales es decir falla en la glándula) Prueba de percloratoo de sodio El perclorato es un anion que compite con el ingreso de I131. Pasos: 1) Administrar el iodo radiactivo 2) Registrar la radioactividad de la glándula 3) Administrar el perclorato de Na 4) Registrar radioactividad 2hs después Respuesta normal: la radioactividad registrada incialmente y la posterior deben ser iguales (falla primaria: el iodo escapa reduciendo la captación posterior) Prueba de supresion por administración de T3 1. Registro basal de T4 2. Administración oral de T3 por 7 días 3. Nuevo registro de T4 luego de suspender la T3. Respuesta normal: T4 baja un 50% luego de la administración de T3. 25 Objetivos: 1. Describir los patrones de secreción de la insulina y su regulación por la glucosa (estimulo iniciador) y por otros factores (potenciadores) metabólicos, hormonales y nerviosos. 2. Describir los mecanismos de acción de la insulina, relacionándolos con los fenómenos intracelulares que median los principales efectos metabólicos de esta hormona. 3. Enumerar las principales hormonas hiperglucemiantes, describiendo los estímulos para su secreción, su mecanismo de acción y sus efectos metabólicos. 4. Esquematizar los mecanismos hormonales y autonómicos involucrados en la regulación de la glucemia y de los ácidos grasos libres durante el ayuno, la ingesta y el ejercicio. 5. Describir a la conducta alimentaria humana como un sistema de retroalimentación con mecanismos aferentes y eferentes. 6. Describir las redes neuronales del núcleo hipotalámico ventromediano que participan en la regulación de la ingesta. 7. Identificar la regulación del consumo de energía como un determinante importante del peso corporal. El páncreas es una glándula de ubicación retroperitoneal que anatómicamente se divide en un cuerpo, una cabeza y una cola. Está situado cerca del intestino delgado y formado por dos tipos diferentes de tejidos: el tejido exocrino, que cuantitativamente constituye la parte más importante del páncreas, y el tejido endocrino - responsable por la síntesis y liberación de hormonas. La porción exocrina está conformada por las células acinares. La porción endocrina del páncreas está constituida por pequeñas agrupaciones celulares conocidas como islotes de Langerhans que están suspendidas en el tejido exocrino y representa el 1-3% de la masa glandular (siendo los islotes 10^5-10^6 que continen aproximadamente 1000 células cada uno). Las células que componen los islotes de Langerhans (representan el 60% de las células de los islotes) son: Células Beta (60-80%): producen insulina y TRH; Células Alfa (10-20%): producen glucagón; Células Delta (+/- 5%): producen somatostatina; Células PP (1%): producen polipéptido pancreático. El resto son células nerviosas endoteliales y células del tejido conectivo, como fibroblastos y macrófagos. Así, la función del islote no es sólo secretar insulina y otras hormonas pancreáticas, sino que puede ser considerado como un órgano completo cuya misión principal es mantener la homeostasis de la glucosa. CELULARIDAD E INTERRELACIÓN Aunque la glucosa es el estímulo principal para secretar insulina, las células beta reciben gran variedad de otros estímulos: nutrientes, neuronales, hormonales; pero parte de estos tienen origen en el islote por secreción parácrina. Las células beta son las unicas que producen una cantidad significativa de insulina que influye a su vez sobre la actividad de las otras hormonas en el islote. (Imagen abajo: insulina inhibe al glucagón y a la somatostatina; la somatostatina inhibe al glucagón y la insulina; el glucagón estimula a la somatostatina y a la insulina). 26 La irrigación de los islotes vienen de una fina red vascular y están dotados de un sistema venoso tipo portal orientado desde las células beta, hacia las alfa y delta. Y su inervación: − Parasimpática: nervio vago (NC X). − Simpática: asta anterior C2-C3 y T5 a L1 Esta irrigación es la que permite la unión entre las demás células y asi se estimulan e inhiben entre ellas. Dijimos que las hormonas pancreáticas juegan un papel fundamental en la regulación del metabolismo de los nutrientes en el organismo y que su papel mejor conocido es el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Las hormonas responsables del mantenimiento de los niveles plasmáticos de glucosa son la insulina y el glucagón. La insulina se libera cuando los niveles de glucosa AUMENTAN y, por el contrario, el glucagón se libera en respuesta a la DISMINUCIÓN de los niveles de glucosa. La acción coordinada de ambas hormonas hace que los niveles de glucosa se mantengan sin variaciones o con variaciones mínimas (70-110 mg/100ml), independientemente del estado nutritivo de nuestro organismo. Veamos en mejor detalle las hormonas: INSULINA Es una hormona polipeptídica (de 51 aminoácidos) por lo que circula libremente en la sangre, es decir, no necesita de proteínas transportadoras. Esto también conlleva a su vida media súper corta: 4-8 minutos. Es producida por la célula beta del islote de Langerhans. Es una proteína globular pequeña que contiene dos cadenas polipeptidicas: A (21 aminoáci- dos) y B (30 aminoácidos), unidas por dos puentes disulfuro que conectan A7-B7 y A20-B19. Un tercer puente disulfuro conecta los residuos 6 y 11 de la cadena A (esto mantiene la estabilidad de la molécula). Sus receptores son de membrana metabotrópicos con actividad tirosinquinasa. La insulina es una hormona anabólica. Es una hormona de ahorro, de reserva, de liberación de energia (oxidación) y de anabolismo y crecimiento. SÍNTESIS Es sintetizada a partir del precursor preproinsulina que sufre modificaciones post traduccionales transformándose en proinsulina. Por la acción de enzimas, la proinsulina libera cantidades equimolares de péptido C e insulina. 27 Insulina y péptido C − Las mediciones de insulina plasmática no permiten diferenciar la insulina endógena y la exógena que se esta aplicando a un paciente. − Al saber que se liberan cantidades equimolares de insulina (endógena) y péptido C, la medición de este último permite estimar la secreción por parte de las células beta (endógena) en pacientes tratados con insulina Receptor de insulina - TIROSINQUINASA Es una hormona peptídica y como todas las hormonas peptídicas, para ejercer sus acciones debe unirse a un receptor de membrana en las células diana, lo que conduce a la generación de segundos mensajeros. El receptor de insulina se encuentra en la membrana plasmática y está constituído por dos subunidades alfa y dos subunidades beta unidas por puentes disulfuro: − Glicoproteína producto de gen del brazo corto del cromosoma 19. − Proviene de un precursor de cadena única que cliva en 2 subunidades separadas; se dimeriza, glicosila, acila y ubica en la membrana plasmática. Subunidad A Dominio de ligando: provoca una modificación que autofosforila. Subunidad B: Dominio yuxtamembrana: liga sustrato y se fosforila. Dominio catalítico: actividad quinásica en otras proteínas. Pero el receptor de insulina no trabaja solo, y para eso tiene al sustrato receptor de insulina (proteínas de los IRS): − Las proteínas de los IRS no tienen actividades catalíticas intrínsecas o propias, pero poseen múltiples dominios de interacción y tirosinas fosforiladas. − Actúan como moléculas de amarre que reclutan diferentes moléculas de señal y conducen a la formación de complejos de señal intermediarios de la actividad de insulina. Mecanismo de acción: receptor de insulina 1. La insulina se une al receptor. 2. El receptor cambia su conformación y se autofosforila en residuo tirosina (Tyr). 3. Gracias a esto ocurre el reclutamiento de sustratos fosforilables (IRS). 4. Los IRS son fosforilados por la subunidades beta y éstos activan una cascada de quinasas. 5. Se terminan activando dos vías: Vía de PI3 (fosfatidilinositol-3kinasa): que genera efectos metabólicos como disminución de la lipolisis o aumento en la captación de glucosa o síntesis de glucógeno Vía de la MAPK (proteinquinasa asociada a mitógenos): que va a generar los efectos proliferativos como la antiapoptosis. ÓRGANOS DIANA Los principales son el HÍGADO, TEJIDO ADIPOSO y el MÚSCULO ESQUELÉTICO. La insulina va a generar primero su función en el hígado, ya que cierra la canilla cuando uno esta empezando a comer y así dejar de tener la gluconeogénesis (formación de glucosa) y poder dedicarse 100% al alimento. Entonces cierra la llave para que el glucagón (también inhibido por insulina) deje de estimular la producción hepática de glucosa. Las funciones principales de la insulina son: hipoglucemiante (carbohidratos), lipogénico (lípidos) y anabólico (proteínas). Tiene otros efectos como el crecimiento y proliferación celular y la inhibición de síntesis de glucagón. Veamos en el cuadro siguiente: (@_medicinegram) 28 TRANSPORTADORES DE GLUCOSA En la mayoría de las células la glucosa ingresa por mecanismo de difusión facilitada con transportadores trabajan a favor del gradiente de concentración. A nivel renal y en la luz intestinal existen transportadores asociados a sodio que pueden ejercer transporte de glucosa en contra de su gradiente de concentración. Proteínas transportadoras de glucosa transmembrana (GLUTs): 29 SECRECIÓN DE INSULINA Aunque la secreción de insulina está controlada por una serie compleja de señales nerviosas (neurotransmisores), hormonales (hormonas gastrointestinales) y nutricionales, la glucosa está considerada como la primera señal reguladora de la secreción de insulina. La concentración límite de glucosa para la secreción de insulina es de 80-100 mg%, que corresponde a los niveles de glucosa en ayuno; la máxima respuesta es obtenida a concentraciones de glucosa de 300-500 mg%. Se produce el transporte de glucosa al interior de la célula beta facilitado por los transportadores GLUT y produce una serie de pasos que describiremos a seguir: 1) La glucosa ingresa a las células beta por medio de transportadores, los GLUT 2, ubicados en la membrana plasmática (importante remarcar que los GLUT2 tienen un baja afinidad por la glucosa por lo que es necesario una cantidad considerable para que puedan abrirse) 2) La glucosa pasa a ser glucosa-6P por medio de la enzima GLUCOQUINASA, así forma piruvato y ATP de forma proporcional a la cantidad de glucosa 3) La glucolisis de la G6P con la formación de ATP de forma proporcional a la glucemia 4) El aumento de ATP o de la relación ATP/ADP provoca el cierre de canales K, que son ATP sensibles 5) Como los canales de K se cierran, este se acumula intracelular y lleva a un aumento en el potencial de reposo de membrana (despolarización) 6) Este cambio genera la apertura de los canales de calcio voltaje dependiente, entonces ingresa calcio a la célula 7) El calcio intracelular aumenta y genera la activación del sistema microtubular, con la translocación y liberación de los gránulos secretores, liberando la insulina almacenada. 30 La secreción de insulina ocurre en modo bifásico, es decir, en dos fases: 1) Primera fase (respuesta aguda de insulina – RAI): rápida y corta por liberación de insulina ya almacenada. Tarda entre 6 a 10 minutos. Frena la glucosa hepática (ya que es lo primero que tiene que hacer) Metaboliza los nutrientes necesarios. Inhibe al glucagón. Baja la necesidad de insulina. 2) Segunda fase: es más lenta y sostenida, con elaboración de insulina de acuerdo a los requerimientos de glucosa. Dura de 45 a 60 minutos y estabiliza la glucemia mientras se absorben los nutrientes *La insulina cuando sale no sale sola si no que sale junto con el péptido C (en cantidades equimolares). ESTÍMULOS PARA LA SECRECIÓN (Cuadro por @_medicinegram). INHIBIDORES PARA LA SECRECIÓN − Hipoglucemia que va a provocar ella misma − ↓ ácidos Grasos libres − ↓ cuerpos cetónicos y ↓ aa en plasma − ↓ Kalemia (disminución de potasio) − Simpático (α2 adrenérgico) − Somatostatina ENTEROHORMONAS Es uno de los estímulos para la liberación de insulina. El EFECTO INCRETINA es cuando se administra una dosis de glucosa por vía oral, este induce la liberación de una cantidad de insulina mayor que cuando la misma se administra por vía endovenosa. 31 Incretinas: están en GIP (péptido inhibidor gástrico). GLP-1 (péptido glucanoide 1). Son hormonas segregadas por el aparato digestivo y el estímulo para su secreción es el alimento. Su función es el aumento de la secreción de insulina post prandial (mediante receptores en las células beta que aumentan el AMPc) y así disminuye la glucogénesis hepática. Proglucagón: péptidos derivados y relacionados Los péptidos que derivan del pre-proglucagón por acción específica celular de convertasas prohormonales van a realizar una escisión postranduccional que modula la hormona. Glucagon GLP1 GLP2 El gen del proglucagón se expresa en las celulas alfa del islote de Langerhans, células L del intestino (final del yeyuno y en íleo terminal) y en neuronas especializadas. Biosíntesis y secreción de GLP-1 y GIP: (proceso postransduccional) La GLP-1 se libera a pocos minutos de comer, lo que sugiere que su liberación se controla en forma indirecta por factores neurales y endocrinos. Regulación de la secreción de GLP1 por ingestión de nutrientes: (patrón bifásico) Los nutrientes en el duodeno activan los circuitos neuroendocrino proximal-distal que estimula la secreción del GLP-1 de la célula L en el íleon y el colon. El GIP de las células K activan eferentes vagales y entéricos que liberan acetilcolina y GRP. Los nutrientes en áreas distales estimulan directamente a las células L y la secreción de GLP1 *El primer pico se da a los 15-30 min y el segundo pico que son los nutrientes es de 90 a 120 min. Secreción de Incretinas por la presencia de nutrientes (en voluntarios con desayuno): A los 30 minutos de comer se elevaron el GLP-1 (2-3 veces) y el GIP (10 veces), en cantidades proporcionales a las calorías de la comida. Efectos biológicos y fisiológicos de GLP-1: El GLP1 inhibe la secreción de glucagón, estimula la glucogénesis y la lipogénesis. Y a su vez INHIBE la ingesta de comidas. Estimula la síntesis y secreción de insulina con la proliferación y neogenesis de los islotes de Langerhans y a su vez inhibe a la glucosa plasmática y el vaciamiento gástrico y así aumenta la captación y síntesis de insulina y la ingesta de comidas se va a ver retrasada con el descenso de peso. 32  ACCIONES DEL GLP-1 SOBRE MÚLTIPLES ÓRGANOS Estas acciones ayudan en: − La enfermedad cardiovascular. − Pacientes con déficit de células beta / hiperglucagonemia / defectos de la secreción de insulina. − La sobrealimentación y obesidad. − Pacientes con hiperglucemia posprandial GLUCAGÓN También es una hormona peptídica por lo que también circula libremente en el plasma y no está asociada con una proteína de transporte, lo que también conlleva a su corta duración - 9 minutos. El glucagón es producido por las células alfa de los islotes de Langerhans. Tiene un receptor de membrana metabotrópico acoplado a proteína Gs y posee un precursor - el proglucagón. Es una hormona catabólica y a través de la unión de receptores al hígado produce glucogenólisis y evita la hipoglucemia espontánea además de mantener la reserva de glucógeno a través de la gluconeogénesis. Es decir entonces que desempeña tres funciones principales: hiperglucemiante (carbohidratos), lipolítico (lípidos), y proteolítico (proteínas). Por @_medicinegram 33  Adrenalina y glucagón son hiperglucemiantes rápidos HOMEOSTASIS POR CAÍDA DE LA GLUCOSA - ACTIVIDAD DE INSULINA Y GLUCAGÓN: El estímulo para la secreción de glucagón es la disminución de la glucosa plasmática. Entonces ante una hipoglucemia la célula alfa va a estimular glucagón y la beta va a disminuir la insulina, así se genera un aumento de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis y produce un aumento de la producción de glucosa. A su vez, en el SNC, se dispara el SN simpático aumentando la epinefrina y en el músculo, riñón y grasa van a aumentar la cantidad de sustratos como lactato, glicerol y ácidos grasos para que la glucogénesis pueda llevarse a cabo y asi sube la glucosa plasmática. POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO − Es un polipéptido de 36 aminoácidos; − Estimulado por ingesta de proteínas y efecto vagal; − Ejerce un efecto inhibitorio a largo plazo sobre la secreción biliar y pancreática con la finalidad de ahorrar enzimas digestivas y acumular bilis para su utilización en comida ulterior − Sintetizado por las células PP del páncreas SOMATOSTATINA Así como la insulina y el glucagón, es una hormona peptídica de 14 a 28 aminoácidos que está presente en múltiples tejidos, y como toda hormona peptídica circula libre en el plasma. Su receptor es de membrana metabotrópico acoplado a proteína Gi. Es producida por las células delta en los islotes de Langerhans, en las células intestinales y a nivel del SNC. Desempeña una función principalmente inhibitoria, inhibiendo a: Hormonas hipofisarias (GH, TSH, PRL, ACTH); Glucagón, insulina; hormonas digestivas (gastrina, pepsina, HCL, VIP, GIP); la motilidad intestinal o la absorción de glucosa (la disminuye). Es estimulada por la glucosa, aminoácidos, AGL, hormonas digestivas. 34  CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE LOS TEJIDOS DIABETES MELLITUS Es el desorden metabólico de múltiples etiologías caracterizado por hiperglucemia crónica con disturbios en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas, y que resulta de defectos en la secreción y o acción de la insulina (ALAD). Se puede clasificar según la etiología en: − Diabetes tipo I − Diabetes tipo II − Diabetes gestacional − Otros tipos (menos frecuentes: LADA, MODY) 35  @_medicinegram posecinsulina autoanticuerpos pero no funciona d nose secreta no produceinsulina downregulation de los jovenes * receptores lipolisis y guico son deinsulina neogénica Co apartir de aa degrada músculo u ácidos grasos Lo leptinalsecrecións Clínica: ( sensibilidad Polidipsia: aumento de la sed (por aumento de la osmolaridad) acos receptores Poliuria: aumento de la diuresis Glucosa stransportadores sinflamación Polifagia: aumento del apetito saturados interlecquinas Hiperglucemia: aumento de la glucemia en sangre Factores Glucosuria: aumento de la glucosa en orina y por osmosis ldisfunción encosreceptores cosmolarmente en la cascada Pruebas diagnósticas: actevas de serales Glucemia atrae Glucosuria agua Prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) torina Dosaje de Hb glicosilada y Dosaje de fructosamina Insulinemia shipervolemia Dosaje de péptico C El Test de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) es un procedimiento donde se administra una carga oral de 75 g de glucosa diluida en 300 ml de agua que se deben tomar en un periodo no mayor a 5 minutos. Mediciones: se registra la glucemia basal y la glucemia 2 horas posteriores a la sobrecarga de glucosa. Condiciones: − Ayuno de 8 hs. − Evitar restricciones dietarios y cambios en la actividad física los tres días previos a la prueba Indicaciones: − Pacientes que presenten glucemias en ayuno con valores entre 110 y 125mg/dl. (glucemia alterada en ayunas - GAA) − Pacientes que presenten glucemias en el rango normal junto a clínica de DBT + antecedentes familiares − Embarazo (a partir de la semana 24) En Argentina es obligatorio entre la semana 24 y 28 en las embarazadas. 36 ) grasal ) - t  Hemoglobina glicosilada o HbA1c Se usa en el seguimiento de los pacientes con diabetes. Los glóbulos rojos contienen la proteina Hb. La glucemia produce glicosilacion de la misma. A mayor glucemia, mayor glicosilacion de Hb. La Hba1c mide la cantidad de glucosa adherida a los glóbulos rojos. La vida media de los globulos rojos es de 3 meses. El resultado se expresa en un % que permite una visión retrospectiva del control de las glucemias (promedio) de los ultimos 3 meses aproximadamente. hipertensión síndrome metabólico hiperglucemia COMPLICACIONES circunf abdominal 88 10200 cm cm visceran ( trigliceridoss iso HDLNL c 30 0 37 4000 grasa q.  TEJIDO ADIPOSO El tejido adiposo tradicionalmente fue considerado un sitio de meramente reserva de energía en forma de glicéridos durante la alimentación, y liberador de ácidos grasos durante el ayuno (para proporcionar combustible a otros tejidos). Hoy se sabe que posee otras múltiples funciones fisiológicas importantes, como: − Secreción de proteínas (como hormonas e interleuquinas): regulación autocrina y parácrina del tejido. − Función endócrina: ejerce efectos sobre órganos a distancia (músculo, hígado, páncreas, cerebro). − Función buffer: evita que otros tejidos se expongan a las grasas dietarias circulantes. LEPTINA Es una hormona de 146 aminoácidos secretada por el adipocito, pero que también se la puede encontrar en placenta, músculo esquelético y posiblemente en fundus gástrico. Su secreción es pulsátil y circadiana (siendo máxima por la noche). Receptor: pertenece a la familia de las citoquinas. Se encuentra principalmente en hipotálamo, aunque también en riñones, pulmones, adipocitos, hígado, páncreas, endotelio y corazón. Funciones: − HOMEOSTASIS ENERGÉTICA: Es marcador de reserva energética, ya que genera una señal a nivel hipotalámico del status energético modulando el apetito: * Estimulación de péptidos anorexígenos: MSH, CRH, GLT-1, TRH, transcriptos de cocaína y anfetaminas. * Supresión de péptidos orexígenos: NPY (neuropéptido Y), proteína r-agouti (relacionada con el apetito y el gasto energético, reguladora de la ingesta alimentaria). Participa en procesos tales como la regulación del peso corporal, la alimentación y el gasto energético. − CRECIMIENTO Y REPRODUCCIÓN: * Señala si las reservas energéticas son suficientes para mantener la estructura corporal o para inducir el crecimiento. * Actúa como un sensor que informa al hipotálamo si el organismo ha alcanzado un estado metabólico suficiente que le permita adquirir su capacidad reproductora. 38 − FUNCIÓN INMUNOLÓGICA: Aumenta la actividad fagocítica. Aumenta la producción de citoquinas proinflamatorias y activación de células T. Inmunomodulación, estimula la proliferación de células hematopoyéticas y endoteliales. Inhibe la secreción de insulina, estimula la lipolisis en el adipocito y la utilización de glucosa en el músculo GHRELINA Es un péptido de 28 aminoácidos siendo la primera hormona de origen gastrointestinal con capacidad activadora del apetito. También posee una secreción pulsátil con niveles pico precediendo a la ingesta de alimentos, mientras que las concentraciones más bajas se dan post ingesta. A nivel hipotalámico actúa inversamente a leptina: Aumenta la expresión y activación en neuronas para los dos péptidos orexígenos: NPY y AgRP. Inhibe neuronas que producen POMC y el transcrito regulado por cocaína y anfetamina CART. Ligando del receptor de secretagogos de GH, aumenta la liberación de GH. ADIPONECTINA − Proteína de 244 aa. − Es sintetizada por el tejido adiposo visceral. − Pertenece a la súper familia del colágeno. − Presenta varias formas circulantes según el peso molecular (no todas las formas moleculares poseen significancia clínica). − Receptores: AdipoR1: musculo esquelético. AdipoR2: hígado. Mecanismo de transducción por fosforilación de AMPK. − Aumenta la sensibilidad a la insulina RESISTINA − Es secretada por el tejido adiposo, aunque no de manera exclusiva. − Su rol en los estados inflamatorios: A través del receptor toll like 4 contribuye a la expresión de quimoquinas y a la formación de monocitos en la respuesta inflamatoria de la ateroesclerosis (una de las complicaciones más importantes en los pacientes con obesidad o diabéticos) Correlación positiva entre resistina sérica y proteína C reactiva (proteína que aumenta sus niveles en respuesta a la inflamación). Disminuye la expresión de óxido nítrico favoreciendo una inflamación a nivel del endotelio (reduce vasodilatación). − Aumenta la producción hepatica de glucosa/aumento de la glucemia en ayunas. − Reduce el transporte de glucosa dependiente de insulina al músculo esquelético y al tejido adiposo. − Inhibe la adipogénesis (mediadora de la resistencia insulina). ADIPSINA/FACTOR COMPLEMENTO D − Proteasa sérica − Activa la vía alterna del complemento gatillando la respuesta inmunológica ante infecciones. − Se encuentra implicada en la activación enzimática de una proteína compleja del complemento que interviene en la regulación del balance energético. − Se encuentra elevada en la obesidad. 39 ADIPOCITOQUINAS NO ESPECÍFICAS DEL TEJIDO ADIPOSO: INTERLEUQUINAS (IL), TNF ALFA Y PAI I Son péptidos señalizadores y mediadores químicos que se producen como respuesta a la agresión de un tejido y causan respuesta inflamatoria: IL-1: *Media la respuesta inflamatoria a través de la expresión de moléculas de adhesión estimulando la proliferación del músculo liso en la pared vascular durante la aterogénesis. IL-6: * Es una citoquina proinflamatoria multifuncional. * Regula la respuesta humoral y celular durante el proceso inflamatorio y la injuria tisular. PAI1: * Proteasa de serina, que tiene como principal función la inhibición de la fibrinólisis. * Sintetizada por células endoteliales y hepatocitos. * La insulina es el principal regulador de su síntesis a nivel hepático. TNF-alfa (factor de necrosis tumoral alfa): * Producido por tejido adiposo y otros tejidos. * Interviene en la inflamación tanto sistémica como local. * A nivel hepatico aumenta la expresión de genes relacionados con la síntesis de novo de colesterol y ácidos grasos. * Estimula la lipólisis * Disminuye la expresión de GLUT-4 y genera insulinorresistencia. * Producido por monocitos, linfocitos T, NK, tejido adiposo, músculo liso, células de endotelio y algunas células tumorales NEUROPÉPTIDO Y (NPY): Sintetizado en el hipotálamo (núcleo arcuato). Ejerce su función en el núcleo paraventricular: *efecto orexígeno *sus niveles se elevan ante una depleción de los depósitos de grasa (en situaciones de ayuno o cuadros de Diabetes Mellitus no controlada). 40  Objetivos: 1. Describir los principales pasos involucrados en la síntesis de las hormonas corticosuprarrenales y su regulación por ACTH. 2. Describir los mecanismos de acción y los principales efectos biológicos de los gluco- corticoides, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales. 3. Graficar el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, incluyendo las estructuras hipotalámicas y suprahipotalámicas involucradas en la activación del mismo y señalando los mecanismos de retroalimentación que operan en este eje. 4. Aplicar estos conocimientos fisiológicos a la evaluación de la función suprarrenal en situaciones normales, en presencia de los trastornos enzimáticos más comunes de la esteroidogénesis y ante situaciones de hiper e hipofunción corticosuprarrenal. 5. Describir la regulación de la secreción de los mineralocorticoides y los mecanismos celulares destinados a controlar sus efectos. 6. Describir los mecanismos de regulación de la síntesis de catecolaminas por factores intra y extra adrenales y las interrelaciones entre el sistema nervioso simpático y el eje hipotálamo- hipófiso-adrenal. Las glándulas suprarrenales son un par de estructuras piramidales que cubren la parte superior de cada riñón, son retroperitoneales y están muy irrigadas por las Arterias Suprarrenales superior media e inferior. Están constituidas por una corteza y una médula, recubiertas por una cápsula de tejido conectivo. A losgatos feosse retan imnemotecnia capas La corteza representa un 90% del órgano y deriva del mesodermo. Está compuesta por tres zonas: zona glomerular productora de mineralocorticoides (principalmente aldosterona), zona fascicular productora de glucocorticoides y zona reticular productora de andrógenos débiles. Veremos en mayor detalle funciones y secreción de cada zona adelante. la médula representa los 10% restante del órgano y deriva del ectodermo neural. Actúa como un ganglio modificado y es responsable por producir catecolaminas. La sangre arterial penetra en la parte externa de la corteza suprarrenal desde donde fluye hasta la médula, en tanto que la sangre venosa es drenada por una única vena central en la médula. Por lo tanto, la sangre periférica que llega a la suprarrenal atraviesa la corteza y lleva los pro- ductos de su secreción a la médula antes de llegar a la vena central. La secreción de la corteza influye sobre la biosíntesis de las hormonas de la médula, y la médula a su vez también modula la biosíntesis de los esteroides corticales, fundamentalmente en la zona reticular. Esta asociación anatómica entre médula y corteza representa la evolución hacia una unidad funcional. La secreción de catecolaminas por la médula aumenta en respuesta a una situación de emergencia, y las catecolaminas actúan rápidamente para mantener la homeostasis; esta reacción se complementa con la activación de la corteza, que amplifica el efecto de las catecolaminas. Las glándulas suprarrenales son esenciales en las respuestas adaptativas al estrés - entendiendo como estrés una “respuesta adaptativa que representa un intento del organismo de acomodarse a una nueva situación, ya sean factores externo o internos, para mantener la homeostasis”. Es una respuesta estereotipada porque es independiente al estímulo. Es una RESPUESTA FISIOLÓGICA. Las hormonas actúan a nivel del aparato cardiovascular, metabolismo intermedio, balance hidroelectrolítico y de las vísceras para restablecer la HOMEOSTASIS. 41 )  BIOSÍNTESIS DE LAS HORMONAS CORTICOSUPRARRENALES (ESTEROIDEAS) El precursor de todas las hormonas esteroideas es el colesterol. Aunque las células suprarrenales son capaces de sintetizar colesterol, la mayor parte del colesterol proviene del plasma, en donde circula en forma de ésteres ligados a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La unión de las LDL a sus receptores específicos en las células de la suprarrenales hace que el colesterol penetre al interior de las células por endocitosis. Las enzimas que intervienen en la síntesis de los esteroides pertenecen a la familia de las enzimas oxidativas del citocromo (que reducen el oxígeno con electrones donados por el NADPH) a fin de realizar la hidroxilación en los esteroides. La reacción limitante en la síntesis de los esteroides es el paso de colesterol a pregnenolona, que se realiza en la mitocondria. El transporte del colesterol a la mitocondria parece llevarse a cabo por diversos transportadores, entre los cuales destaca una proteína mitocondrial denominar StAR, cuya síntesis aumenta tras la estimulación con ACTH. La conversión de colesterol a pregnenolona comprende de tres etapas: 1. Dos hidroxilaciones en posición 20 y 22; 2. Escisión de la molécula entre los carbonos 20 y 22, formándose pregnenolona y ácido isocaproico. Estas reacciones se llevan a cabo por la enzima CYP11A1 (colesterol desmolasa) - reacción limitante - localizada en la membrana mitocondrial interna (MMI). La pregnenolona es extraída rápidamente de la mitocondria y va a ser modificada secuencialmente para dar lugar a los distintos esteroides. La progesterona, catalizada por la enzima 3-betaHSD, produce la deshidrogenación del hidroxilo. La progesterona por la acción de 21-hidroxilasa se transforma en 11- Desoxicorticoesterona (DOC). Zona Glomerular: está la aldosterona sintetasa, con tres actividades: 11-hidroxilasa, 18- hidroxilasa y 18-oxidada. A partir de la DOC (y la 11-hidroxilasa que formó la corticosterona) y la inducción de angiotensina II y potasio se forma la aldosterona. Zona Fascicular/Zona Reticular: en ambas capas está la 17-hidroxilasa y la 17-20-liasa. En estas zonas, la pregnenolona se convierte en 17-OH-pregnenolona, mediante la hidroxilación de la 17-hidroxilasa. En la zona fascicular, se hidroxilan el carbono 21 y 11 por acción de la 21-hidroxilasa y 11- hidroxilasa. Como resultado obtenemos cortisol. En la zona reticular, la hidroxilación en el carbono 17 de la pregnenolona permite la actividad de la 17-20-liasa, formando la dehidroepiandrosterona (DHEA). Cómo está capa tiene menor actividad de 3-betaHSD y de 11-hidroxilasa, los principales esteroides que sintetiza son la DHEA y su sulfato. (Observar a través del cuadro en la próxima página). CIRCULACIÓN: PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Los corticoesteroides, una vez sintetizados, no se almacenan en la suprarrenal, sino que se liberan a la circulación. La suprarrenal segrega diariamente 20mg de cortisol, 0,15mg de aldosterona y 2mg de DHEA. Como se supone, las hormonas suprarrenales como son esteroideas circulan en sangre unidas a proteínas plasmáticas, fundamentalmente la transcortina (CBG) y la albúmina. 42  ppacocimitante @_medicinegram La CBG es una beta-globulina que tiene gran afinidad al cortisol. Esta transporta el 70-80% del cortisol plasmático y el 10% de la aldosterona. La albúmina tiene una concentración plasmática mucho mayor por lo que transporta tan sólo 10-15% del cortisol, pero el 40% de la aldosterona circulante. El cortisol unido a las proteínas plasmáticas no puede abandonar el compartimiento vascular, por lo que no es biológicamente activo. La fracción de cortisol unido a proteínas puede considerarse como una reserva que podrá ser utilizada cuando disminuya la tasa de secreción suprarrenal. La aldosterona, por el contrario como vemos visto, se une a las proteínas plasmáticas en una proporción bastante constante, y su acción fisiológica no depende apenas de la fracción libre, ya que la aldosterona se disocia muy fácilmente de las proteínas plasmáticas. La aldosterona metaboliza rápidamente, a su paso por el hígado se metaboliza prácticamente en su totalidad por lo que menos de 0,5% se encuentra en orina en forma libre. Tanto la DHEA como su sulfato circulan unos 30% unido a SHGB y 68% a albúmina, y sólo el 1/2% en forma libre. Su fracción biológicamente activa son los 68% unido a albúmina y el 2% libre. Il CBG - SHGB Albúmina Libre Hemivida CORTISOL 80% 15% 5% 90 minutos ALDOSTERONA 10% 40% 50% 15 minutos ANDRÓGENOS 30% 68% 1-2% 90 minutos h e rc i o n posonicawinit diriva 43. !  RECEPTORES DE HORMONAS ESTEROIDEAS Las hormonas esteroideas son lipofílicas por lo que atraviesan la membrana fosfolipídica con facilidad e ingresan a la célula. El receptor puede ser citosólico o nuclear. El complejo hormona+receptor activado, actúa sobre un sitio de unión. Regula la transcripción de ARNm para la proteína blanco de la hormona. Los mecanismos clásicos de las hormonas esteroideas son más lentos que los de las hormonas proteicas. Receptores clásicos de hormonas esteroideas: − Superfamilia de receptores intracelulares que forman parte de factores de transcripción que ligan al ADN (regulación de transcripción genética) − Estructura: Dominio hipervariable: fuertemente regulado Dominio de unión al ADN: muy homólogo para los receptores de glucocorticoides mineralo- corticoides Dominio de unión al ligando: muy homólogo para los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides. EJE ADRENAL Es un eje clásico, es decir, bajo control hipotálamo-hipófisis. En el núcleo paraventricular se sintetiza CRH y ADH. La CRH viaja y se almacena en la hipófisis y en presencia de un estímulo actúa sobre las células corticotropas (sobre sus receptores de membrana asociados a proteína Gq) estimulando la síntesis y secreción de ACTH. La ADH llega a la hipófisis y mediante prolongaciones neuronales actúa sobre las células corticotropas potenciando la acción de la CRH. Las células corticotropas estimuladas por la CRH estimulan la síntesis del precursor POMC (pro péptido que por e