Antiviraux_antiretroviraux_Richard_Goubert_C.pdf

Formation en soins infirmiers UE 2.11 S3 Pharmacologie et thérapeutique Cours Les antiviraux et antirétroviraux Estelle RICHARD Une réalisation du Auteur : Estelle Richard Docteur en pharmacie Thierry Goubert Cadre formateur à l’IFSI de Vire Relecture et validation : Claire Chalton Cadre format...

Formation en soins infirmiers UE 2.11 S3 Pharmacologie et thérapeutique Cours Les antiviraux et antirétroviraux Estelle RICHARD Une réalisation du Auteur : Estelle Richard Docteur en pharmacie Thierry Goubert Cadre formateur à l’IFSI de Vire Relecture et validation : Claire Chalton Cadre formateur à l’IFSI de Caen Guillaume Saint-Lorant Pharmacien des hôpitaux au CHU de Caen Rose-Marie Jouny Cadre formateur à l’IFSI d’Alençon Isabelle Truffaut Cadre formateur à l’IFSI de Cherbourg Cette ressource fait l’objet d’une relecture et d’une validation par l’ensemble des contributeurs (universitaires, cadres formateurs, intervenants extérieurs) référents pour cette UE. Estelle Richard, Thierry Goubert © Université de Caen Normandie 2/8 Table des matières Les antiviraux et antirétroviraux .............................................................. 4 1. Introduction ........................................................................................ 4 2. Multiplication virale ............................................................................. 4 3. Infections virales ................................................................................. 5 4. Antiviraux ............................................................................................ 6 5. Antiviraux (HSV, VZV, CMV)................................................................. 6 6. Antiviraux (VRS) .................................................................................. 6 7. Antiviraux (Virus Influenzae A et B) ..................................................... 6 8. Antiviraux (VHB) .................................................................................. 6 9. Antiviraux (VHC) .................................................................................. 7 10. Antirétroviraux .................................................................................. 7 11. Conclusion ........................................................................................ 8 Estelle Richard, Thierry Goubert © Université de Caen Normandie 3/8 Les antiviraux et antirétroviraux 1. Introduction Les virus sont des microorganismes de petite taille (centaine de nm), non cellulaires, c’est-à-dire dépourvus de noyau et de cytoplasme mais constitués d’acide nucléique enfermé dans une capside, qui, dans certains cas, est elle-même recouverte d’une enveloppe membraneuse. Chaque virus est spécifique d'une espèce vivante (dite espèce hôte) et dépend entièrement de celle-ci pour accomplir son propre cycle de vie. Il s’agit donc d’un parasite absolu de la cellule puisqu'il possède l'information nécessaire à la synthèse de ses propres constituants mais n'a pas les moyens d'exprimer cette information (système de transcription de l'ADN en ARNm et de traduction des ARNm en protéines). Cependant, ils sont dotés d’une caractéristique, la variabilité, qui leur permet d’échapper dans certains cas aux défenses immunitaires de l’organisme mais également aux traitements antiviraux. Les virus sont responsables d'un grand nombre de maladies des plus bénignes (rhume, verrue, …) aux plus graves (grippe, varicelle, SIDA, …). Les antiviraux sont des médicaments utilisés dans le traitement ou la prévention de certaines infections virales telles que :  les infections à Herpesvirus : herpes simplex virus (HSV), virus zona-varicelle (VZV) et cytomégalovirus (CMV),  les infections respiratoires à virus respiratoire syncytial (VRS),  les infections grippales à virus influenzae A et B,  les hépatites virales chroniques B et C (VHB et VHC),  les infections à Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) (pour lesquelles on utilise le terme d’antirétroviraux). La classification des virus repose sur la stratégie de reproduction mais également sur différents critères tels que :  la nature du matériel génique (ADN ou ARN),  la symétrie de la capside (hélicoïdale ou icosaédrique ou complexe),  la présence ou non d’une enveloppe. Par exemple, le virus de l’herpès labial (Herpes simplex virus de type 1) est un virus à ADN, possédant une capside icosaédrique et une enveloppe. 2. Multiplication virale Un virus étant un parasite absolu de la cellule, il ne peut se multiplier seul. Il doit donc infecter une cellule pour se répliquer. Estelle Richard, Thierry Goubert © Université de Caen Normandie 4/8 Il existe plusieurs types de virus mais il est possible de définir deux principaux cycles de réplication. Les virus à ADN (par exemple les Adenovirus qui sont à l’origine d’infections ORL et respiratoires) vont utiliser la machinerie cellulaire de la cellule hôte (systèmes de transcription et de traduction) pour se multiplier. Après être entré dans la cellule (1), le virus libère son ADN (2) qui va être répliqué (3) et transcrit son ADN en ARN (4) puis traduit cet ARN (5) en protéines nécessaires à la formation de sa capside. Une fois assemblés (6), les nouveaux virus vont sortir de la cellule (7) pour aller infecter d’autres cellules. Il existe un autre type de virus appelé rétrovirus (comme le VIH) dont le cycle de réplication est plus complexe puisqu’il fait appel à une enzyme spécifique, la transcriptase inverse, qui lui permet de synthétiser de l’ADN à partir de son ARN. Cet ADN viral va ensuite s’intégrer dans le génome de la cellule hôte et s’exprimer ainsi durant toute la vie de la cellule. Le virus commence donc par se fixer à une cellule possédant les récepteurs appropriés présents à la surface de cette dernière (1). Puis ce virus va pénétrer dans la cellule hôte selon deux mécanismes principaux :  L’endocytose : la présence du virus sur le récepteur entraine une déformation du récepteur, avec une invagination de la paroi cellulaire et création d’une vésicule intracellulaire contenant le virus.  La fusion (2) : après fixation au récepteur, une protéine appelée protéine de fusion, s’insère dans la membrane cellulaire puis on observe une fusion des membranes cellulaires et virales puis la pénétration du virus dans la cellule. Ce phénomène est suivi de la décapsidation (3) durant laquelle l’ARN viral est libéré dans la cellule. L’enzyme virale, appelée transcriptase inverse, va ensuite procéder à la transcription inverse (ou rétrotranscription) (4), c’est-à-dire à la synthèse d’ADN à partir d’ARN viral. Ce phénomène sera suivi de la synthèse du deuxième brin d’ADN complémentaire (5). Le double brin d’ADN sera ensuite intégré à l’ADN cellulaire (6). La modification de l’ADN cellulaire aboutit à la transcription de multiples copies d’ARNm (7) pour constituer de nouvelles particules virales en très grand nombre. Elle est suivie de la traduction en protéines virales (8). Les virus sont ensuite assemblés (9) et sortent de la cellule (10). 3. Infections virales Chez les Vertébrés (dont l’homme), certains virus provoquent des infections aiguës, c’est-à-dire rapides mais courtes (Influenza virus) alors que d’autres sont à l’origine de pathologies chroniques (VIH) ou restent latents pendant plusieurs semaines voire plusieurs années avant de se réactiver (Herpes simplex virus). Les virus oncogènes Estelle Richard, Thierry Goubert © Université de Caen Normandie 5/8 entraînent une modification génétique de la cellule infectée telle, qu’elle se transformera en cellule cancéreuse (Papillomavirus à l’origine du carcinome du col de l’utérus). 4. Antiviraux La plupart des antiviraux bloque la synthèse des acides nucléiques (d’où de possibles interférences avec le fonctionnement cellulaire de l’hôte et donc une potentielle toxicité pouvant limiter leur utilisation). Les interférons ont, quant à eux, une action indirecte reposant sur leurs propriétés antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices. Dans certains cas, notamment lorsqu’une résistance virale est suspectée, des associations d’antiviraux peuvent être employées dans le traitement de certaines infections comme celles dues au VIH. 5. Antiviraux (HSV, VZV, CMV) Pour les infections à Herpesvirus, l’aciclovir (Zovirax®) et le valaciclovir (Zelitrex®) sont les molécules de choix pour traiter les herpès de type 1 (herpès labial) et 2 (herpès génital) ainsi que le zona. 6. Antiviraux (VRS) Un seul médicament existe actuellement pour prévenir les infections graves dues au VRS, il s’agit du palivizumab (Synagis®). Il est utilisé dans certains cas particuliers (prématurés, pathologies cardiaques et/ou respiratoires graves, …). 7. Antiviraux (Virus Influenzae A et B) En ce qui concerne les infections grippales à virus influenzae A et B, l’oseltamivir (Tamiflu®) n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale qui reste la meilleure des préventions. Cependant, cet antiviral spécifique est indiqué dans le traitement de la grippe et en prophylaxie post-exposition. 8. Antiviraux (VHB) L’hépatite B est une infection virale transmissible dont la gravité est liée au risque d’hépatite fulminante mais également au passage à la chronicité avec évolution possible vers la cirrhose et l’hépatocarcinome. Le traitement va avoir pour objectifs d’inhiber la réplication virale, prévenir la cirrhose et l’hépatocarcinome et enfin augmenter la survie et la qualité de vie des patients. Il repose sur l’association d’interféron et de un ou deux inhibiteurs nucléos(t)idiques. La Estelle Richard, Thierry Goubert © Université de Caen Normandie 6/8 surveillance du traitement est complexe puisqu’il s’agit non seulement de contrôler la bonne tolérance au traitement mais aussi l’efficacité de celui-ci ainsi que la bonne observance du patient. 9. Antiviraux (VHC) L’hépatite C peut également évoluer vers une hépatite chronique. Les objectifs de la prise en charge sont l’éradication de l’infection virale, la prévention, la stabilisation ou la régression des lésions hépatiques et enfin la réduction de l’incidence de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire. De nouveaux antiviraux, dits à action antivirale directe (AAD), ont été mis à disposition en 2014 et ont profondément changé les stratégies thérapeutiques pour lutter contre l’hépatite C. Le choix du traitement est basé sur le génotype et la réponse à d’éventuels traitements antérieurs. Il repose sur l’association de plusieurs AAD. L’association ribavirine – interféron pégylé est désormais réservée à certains cas particuliers. 10. Antirétroviraux Le VIH est une infection virale constamment létale en l’absence de traitement et dont les complications, liées au déficit immunitaire, sont principalement infectieuses et tumorales. Malheureusement, les traitements disponibles actuellement (appelés antirétroviraux) sont virostatiques et ne permettent donc pas son éradication. De plus, leur administration peut s’accompagner d’effets indésirables, ce qui oblige une surveillance clinique et biologique régulières. Ces traitements, qui inhibent la réplication du virus, reposent sur l’utilisation d’associations de différentes classes d’antirétroviraux, associations définies en fonction du profil de résistance du virus. On distingue ainsi :  Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) qui, comme leur nom l’indique inhibent l’action de la transcriptase inverse et altère ainsi sa capacité à synthétiser de l’ADN.  Les inhibiteurs de protéases (IP) bloquent l’enzyme virale appelée protéase, ce qui entraîne la production de particules non infectieuses.  Les inhibiteurs de l’intégrase empêchent l’intégration de l’ADN viral à l’ADN de la cellule hôte.  Les inhibiteurs du récepteur CCR5 et les inhibiteurs de fusion inhibent l’entrée du virus dans la cellule. Estelle Richard, Thierry Goubert © Université de Caen Normandie 7/8 Depuis quelques années, des associations fixes d’antirétroviraux ont fait leur apparition. Ces associations présentent le double avantage de la simplicité de prise et d'une meilleure tolérance. Certains antirétroviraux ne sont pas cités dans ce cours car, du fait de l’apparition de molécules plus récentes ayant un meilleur profil de tolérance, ils sont peu voire plus utilisés dans les trithérapies. Il faut noter que, depuis le 25 novembre 2015, la spécialité Truvada® (emtricitabine + ténofovir) bénéficie d’une Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU) dans la prophylaxie Pré-Exposition (PrEP) au VIH. Cependant l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) rappelle que « l’utilisation du Truvada® dans la PrEP s’intègre dans une stratégie de prévention diversifiée de la transmission du VIH par voie sexuelle avec notamment la promotion de l’usage du préservatif, qui protège non seulement du VIH mais également des autres infections sexuellement transmissibles. » La surveillance biologique du traitement repose sur le suivi de la charge virale VIH-1 et du nombre de LT CD4. Un bilan biologique avant traitement doit également être établi (typage lymphocytaire CD4/CD8, bilan virologique, NFS, bilans hépatique et rénal, glycémie, bilan lipidique, …). Les principaux effets indésirables sont :  Lipodystrophie  Anomalies du métabolisme lipidique  Anomalies du métabolisme glucidique  Syndrome métabolique  Troubles cardio-vasculaires  Toxicité mitochondriale  Troubles hépatiques Dans tous les cas, il faut être vigilant par rapport aux effets déclarés par le patient. Comme pour tous les médicaments, il peut exister des interactions médicamenteuses et des contre-indications. Elles sont nombreuses et variées, c’est pourquoi, il faudra se référer au RCP de chaque spécialité. 11. Conclusion L’histoire humaine a vu et voit encore l’émergence de nouveaux virus (pas si nouveaux pour certains d’entre eux), du Virus West Nile (diffusé à l’échelle d’un continent depuis 1999) à la flambée épidémique du virus Zika en 2015 (à l’origine de complications neurologiques et auto-immunes), en passant par le virus Ebola (identifié pour la première fois en 1976) et bien d’autres encore. Le développement d’un arsenal thérapeutique efficace contre ce type d’infections est donc un enjeu majeur dans le monde actuel. Estelle Richard, Thierry Goubert © Université de Caen Normandie 8/8