Farmacología del Sistema Nervioso Central - Ansiolíticos e Hipnóticos (PDF)

BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 9. FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 1. INT RODUCCIÓN Es importante conocer cuáles son los grados de depresión del sistema nervioso central: todos tenemos un nivel basal de actividad en el SNC, el cual n...

BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 9. FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 1. INT RODUCCIÓN Es importante conocer cuáles son los grados de depresión del sistema nervioso central: todos tenemos un nivel basal de actividad en el SNC, el cual no tiene que estar alterado ni por encima ni por debajo. - Ansiedad: hay determinadas situaciones en las que el sistema nervioso central está más ansioso/hiperreactivo, está por encima de la actividad basal. Estímulos muy pequeños hacen actuar desmesuradamente. Ansiedad es cualquier estado de hiperalarma, no solo la patológica, ante un estimulo externo nuevo. - Sedación: estado de letargo, previo a dormir. Los estímulos que normalmente harían responder de una manera no te hacen responder de esa manera, sino que actúas como si fuera un estímulo menor. - Sueño: estado de conciencia abolido de manera decidida, inducido por uno mismo. Si llega un estímulo suficientemente grande, la persona se va a despertar, o cuando se acabe el sueño se va a despertar espontáneamente. - Coma: necesita que se revierta el efecto causal para volver a tener conciencia, no revierte por uno mismo. En este sentido, los fármacos van a actuar de la misma manera: van a ser capaces de ir deprimiendo nuestro SNC hasta conseguir un efecto u otros. Hay grupos de fármacos más específicos en ansiedad, otros en sedación, en hipnosis… pero la mayoría de ellos son capaces de conseguir todos los niveles de depresión del SNC a menor o mayor dosis. - Ansiolíticos: aquellos fármacos que como principal acción por su perfil de seguridad y su capacidad de deprimir el sistema nervioso central son capaces de disminuir la ansiedad. - Sedantes: aquellos que, sin dormir al paciente, inducen determinado grado de depresión del SNC. Ej: en un estado preoperatorio. - Hipnóticos - Anestésicos generales: inducción de coma Por lo tanto, es importante el estado basal del paciente, se suma el efecto. El efecto real del fármaco va a depender del estado del paciente, y no se sabrá cuál es hasta que se haya administrado dicho fármaco. Además, es importante empezar por dosis bajas y dependiendo de la respuesta del paciente se puede ir aumentando. 2. FÁRM ACOS CON EFECT O ANSIOLÍT ICO ANSIEDAD: estado de intranquilidad o de excitación que puede ser: - Respuesta definitiva normal frente a situaciones de estrés - Trastorno patológico cuando alcanza tal intensidad que impide el funcionamiento normal de la persona. Cuadro ansiógeno: - Alteración del proceso cognitivo - Aumento del estado de vigilia o atención - Alteraciones psico-fisiológicas El sustrato neuroanatómico implicado es el sistema límbico, especialmente la amígdala y la corteza prefrontal. Hay varios neurotransmisores implicados en el proceso de la ansiedad: GABA, serotonina, noradrenalina, glutamato, acetilcolina, dopamina, endorfinas, etc. En los casos de ansiedad, con pocos estímulos el potencial de acción es muy grande, por lo que los fármacos vana intentar disminuir este potencial. - Moduladores del receptor GABAA:  Barbitúricos  Benzodiazepinas  Análogos de las benzodiazepinas - Antidepresivos - Agonistas parciales de receptores 5-HT1A - Otros:  Antihistamínicos  Neurolépticos  Bloqueantes β-adrenérgicos  Anticonvulsivantes En el proceso de la ansiedad hay muchos neurotransmisores implicados (dopamina, noradrenalina, histamina, glutamato, GABA, etc.). La más destacable es el GABA, sustancia interna que es capaz de disminuir la excitación, inducir calma internamente. Los fármacos más directamente relacionados con la inhibición de la ansiedad son los MODULADORES DEL RECEPTOR GABAA, ya que estos van a ir al receptor GABA a unirse a él estimulando así su acción ansiolítica. RECEPT OR GABA A Este receptor es el sitio donde tiene que unirse el fármaco o el GABA para inhibir la transmisión y hacer que la ansiedad disminuya. Está en las neuronas, y están formados por 5 subunidades. Pueden ser de 3 tipos, GABAA, GABAB, GABAC, pero el receptor más implicado en la ansiedad es el A. Dentro del tipo de GABAA, las 5 subunidades (2α, 2β y 1δ) tienen subtipos (α1, α2, α3, α4, α5, etc.), por lo que hay varias combinaciones posibles. En este caso tienen mayor importancia las unidades α, porque se conoce que dependiendo de donde este el sitio de unión a la benzodiazepina, ya sea α1, α2, α3, α4 o α5, esa benzodiazepina va a tener más poder en un sentido o en otro: BZD: - Acción directa sobre receptor - Acción indirecta sobre gabamodulina En este sentido, eso es lo complejo del Tipos de receptores ligados al GABA: receptor GABA: su capacidad de - α1: anticonvulsivos, sedación e hipnosis, adicción diferente conformación de las - α2: ansiedad subunidades va a ser lo que va a dar la - α2, α3 y α5: relajación muscular acción de la sustancia que se una a él. - α1 y α5: amnésicos BARBIT ÚRICOS Para la ansiedad están en desuso. Ejemplo: tiopental. Son fármacos muy antiguos que se utilizan para otros trastornos psiquiátricos y de actividad del SNC, pero son fármacos de estrecho margen terapéutico y peligrosos. Son capaces de inducir todos los pasos que se han dicho de la inhibición del sistema nervioso central, hasta inducir el coma y la posible parada del paciente. Tienen poder ansiolítico, pero son peligrosos y difíciles de manejar para utilizar en estas circunstancias. - Inhibición de glutamato - Canales de Ca+ voltaje dependientes - Canales de Na+ voltaje dependientes BENZ ODI AZEPINAS (BZD) Se trata de fármacos ansiolíticos selectivos. Potencian la acción inhibitoria de GABA. Más de 20 principios activos comercializados dentro de las BZD, pero todas son diferentes entre sí. Su estructura química: anillo bencílico + 2 átomos de nitrógeno + radical (este radical varía de unos a otros). Si a una sustancia química se le añade un radical u otro, su estructura química, peso molecular, forma de moverse y absorberse, etc., esto afectará poco; sin embargo, en el caso de las benzodiazepinas tiene su importancia: se trata de sustancias liposolubles, ya que necesitan atravesar la membrana hematoencefálica para poder llegar al SNC y a sus receptores, y así cumplir su función. Dependiendo del radical, la sustancia va a atravesar de sangre a SNC de una manera o de otra. Por lo tanto, las dosis no son intercambiables al igual que no lo son los tiempos de acción ni los efectos. ACCIONES FARMACOLÓGICAS: todas las BZD van a poder producir estar 5 acciones a una dosis u otra, pero aparecerá primero una antes que otra por su unión a α1, α2, α3, etc. Por lo tanto, ese radical no solo va a dar tiempo de acción, sino que también determina el perfil de acción. - Ansiolítica: inducir calma, alivian la tensión emocional a la vez que reducen síntomas objetivos de la ansiedad como taquicardia, sudoración y molestias digestivas. De forma paradójica, pueden producir cuadros de irritabilidad y hostilidad (síndrome de abstinencia). - Hipnótica: producir sueño. Reducen el tiempo necesario para conciliar el sueño y aumentan la duración total de este al reducir el número de despertares y el tiempo de vigilia. - Anticonvulsivantes: no son preventivos de las crisis convulsivas, no son antiepilépticos; no actúan si no hay una descarga neuronal que produzca convulsión, sino que actúan en la convulsión deteniéndola. - Relajantes musculares: sin ejercer efecto sobre la placa motora o los músculos, sino que se debe a la interacción con distintas estructuras del SNC como la médula espinal. Cuando un músculo está contracturado o espástico, es capaz de descontracturarlo o quitar esa espasticidad. - Amnesia anterógrada: no se recuerda lo sucedido tras la administración, no guardas en la memoria lo que está pasando en el presente. Las BZD detienen el proceso cognitivo durante un corto tiempo. Los anestesistas lo consideran como algo bueno en las operaciones; sin embargo, es impredecible ya que no se sabe cuándo va a aparecer esta amnesia anterógrada. Aparece a altas dosis y es independiente del paciente. Puede producirse una variación de los efectos en función de las características de cada molécula y de las dosis empleadas. CLASIFICACIÓN: se agrupan según su vida media ≠ duración del efecto. CINÉTICA: - Absorción, diferente liofilia:  VO: más utilizada, salvo clorapato  IM: absorción errática y lenta  IV: en situaciones de emergencia  VR, SL e INH - Algunas: metabolitos activos en circulación sistémica - UPP: 70-99% - Distribución: las benzodiazepinas son muy liposolubles, necesario para atravesar la BHE. Modelo de distribución bicompartimental: torrente sanguíneo, atraviesan barrera y llega a sistema nervioso central. 1. SNC y órganos con alta perfusión 2. Tejido muscular y adiposo 3. Resto del organismo - Eliminación (metabolismo y excreción): principalmente en hígado - Metabolismo: diferentes rutas metabólicas que van a variar según el radical:  2 ceto y triazolobenzodiazepinas: oxidación  7-nitro: nitro-reducción (nitrazepam, flunitrazepam y clonazepam).  3-hidroxi: glucuronizacion - Se excretan por orina (mayor %), bilis y heces: fáciles de identificar por abuso en test de orina. REACCIONES ADVERSAS: derivadas de la depresión del SNC - Margen de seguridad - Acumulación progresiva - Sedación y somnolencia - Hipotonía, incoordinación, disminución de reflejos - Disartria, ataxia, confusión y desorientación - Desinhibición - Depresión  - Efectos paradójicos: pueden producir cuadros de irritabilidad y hostilidad (síndrome de abstinencia). Frecuente en ancianos por acumulación del fármaco en el SNC, y en niños por inmadurez del SNC. Cuanto mayores son las dosis y la vía de administración es más central, más peligrosas se vuelven. Mayor importancia cuando se administrar por vía intravenosa: - Depresión respiratoria - Hipotensión - Paro cardiaco PROBLEMAS DE SEGURIDAD:  Flumacenilo: revierte sus efectos - Atraviesan la placenta y se excretan por leche materna - Efectos en el feto: teratogénicos en el 1º trimestre de embarazo - Efectos en recién nacidos:  Síndrome de abstinencia  Depresión respiratoria - Ancianos Van unidas pero no son lo mismo. Si se genera tolerancia se necesitará más - Dependencia dosis, lo que puede desencadenar en dependencia (a partir de la 1ª/2ª semana - Tolerancia de TTO)  DEPENDENCIA EMOCIONAL: cuando se retira de repente el TTO con BZD se produce síndrome de abstinencia, y el paciente tendrá todos aquellos síntomas (nerviosismo, temblores, insomnio…) por los que se empezó a tomar este fármaco en un principio. El paciente piensa: estoy mal, este fármaco me cura, tengo que volver a tomarlo para estar bien. INTERACCIONES: - Potencian efectos depresores centrales: etanol, hipnóticos, halogenados, opioides, antihistamínicos. - Revierten efectos depresores centrales: teofilinas, anticolinérgicos, flumazenilo, entre distintas BZD. ANSIOLÍT ICOS NO BENZ ODI AZEPÍNICOS La buspirona y sus análogos (ipsapirona y gepirona) son agonistas parciales de los receptores 5GT1A, y se utilizan para el trastorno de ansiedad generalizada. Su eficacia es menor que las de las BDZ, aunque provocan menos reacciones adversas e interacciones. Sus efectos ansiolíticos tardan días e incluso semanas en aparecer. No tienen acciones hipnóticas, anticonvulsivantes ni miorrelajantes. Se absorben con rapidez en el aparato digestivo (30-60 minutos), con un alto efecto de primer paso hepático. Se metabolizan en el hígado y dan lugar a metabolitos activos. Su semivida es de 3-4 horas. Efectos adversos: - No dependencia física o abstinencia. - Nauseas, vértigo, sudor, cefalea, parestesias e inquietud. - Dosis elevadas pueden producir disforia No interactúan con otros depresores del SNC ni con alcohol. ANT IDEPRESIVOS Para algunas enfermedades relacionadas con la ansiedad, como el trastorno de ansiedad generalizada, el de pánico o el síndrome del estrés postraumático, se utilizan como fármacos de primera línea los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), como el citalopram y la fluoxetina. En otros casos como en el trastorno obsesivo-compulsivo se emplean antidepresivos tricíclicos, como la clomipramina. Los efectos ansiolíticos de los antidepresivos tardan semanas en aparecer BLOQUEANTES β-ADRENÉRGICOS Se utilizan para combatir los síntomas asociados con la activación del sistema nervioso simpático que aparecen en algunos tipos de ansiedad, como temblores, taquicardia, palpitaciones, sudoración, etc. Son eficaces para reducir la ansiedad secundaria en determinadas situaciones como la ansiedad de ejecución, fobia social, conductas agresivas en casos de psicosis y trastornos de personalidad. El más utilizado es el Propranolol. Son un mero TTO sintomático, y no deben utilizarse en pacientes con problemas cardiovasculares o respiratorios. No producen dependencia ni sedación. EFICACIA DE LOS FÁRMACOS EN RELACIÓN A LA ANSIEDAD: 3. FÁRM ACOS DE ACCIÓN HIPNÓT ICA El sueño es un estado reversible de disminución de la conciencia, de la actividad motora y de la capacidad de respuesta al medio ambiente. Presenta unos parámetros más o menos comunes, cuyas alteraciones derivan en disomnias. El tiempo total de sueño es de 7 horas por la noche, con variabilidad interpersonal. La latencia del sueño es el tiempo que tarda la persona en iniciar el sueño, que debe ser inferior a 30 minutos. Estructura del sueño: - Despierto - Somnolencia - Etapa no REM1: transición conciencia/sueño - Etapa no REM2: sueño ligero - Etapa no REM3 y no REM4: sueño profundo - Etapa V, REM: sueño paradójico CLASIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS DEL SUEÑO: - Disomnias: síntomas heterogéneos y que son parcialmente desconocidos  Insomnio primario y secundario  Hipersomnia primaria  Narcolepsia  Apnea obstructiva del sueño  Alteraciones del ritmo circadiano  Síndrome de fase atrasada de sueño  Trastornos producidos por el abuso de sustancias psicotrópicas - Parasomnias: pesadillas, trastornos nocturnos y sonambulismo - Trastornos del sueño asociados con alteraciones psiquiátricas: depresión, esquizofrenia, estrés postraumático, ansiedad crónica generalizada, etc. - Trastornos del sueño asociados con alteraciones neurológicas: epilepsias de aparición durante el sueño, cefaleas nocturnas. - Trastorno del movimiento asociado con el sueño: síndrome de piernas inquietas. INSOMNIO: - Transitorio: hipnótico de semivida de eliminación breve, periodo no superior a 3 días. - De corta duración: buena higiene del sueño + hipnótico de semivida breve, periodo no superior a 3 semanas - Larga duración o crónico: hipnótico de semivida breve + TTO específico si causa psiquiátrica. - Crónico primario: higiene del sueño + hipnótico de semivida breve, periodo no superior a 3 meses. Los fármacos con poder hipnótico son: El uso de estos fármacos es cada vez más necesario. Su - Barbitúricos correcta aplicación no es sencilla, ya que pueden - Benzodiazepinas producirse problemas de tolerancia, dependencia o rebote. - Análogos de las Benzodiazepinas Se recomienda que la duración del tratamiento con - Derivados Clorados de los Alcoholes benzodiazepinas sea corta (7-10 noches) para evitar - Meprobramato efectos adversos. Otro problema subjetivo asociado al uso - Antidepresivos de hipnóticos es el hecho de que la calidad se sueño - Antihistamínicos inducido por estos fármacos depende en gran medida de la - Antipsicóticos percepción que tiene el paciente de sus horas de sueño y - Melatonina de los posibles problemas cognitivos resultantes. Es por ello por lo que los objetivos terapéuticos de un fármaco hipnótico son: - Facilitar la inducción del sueño de forma rápida y predecible - Aumentar la cantidad y la calidad de las horas de sueño - Reducir los despertares - Conservar la arquitectura normal del sueño - No provocar déficits cognitivos ni psicomotores durante la parte del día en el que el paciente se encuentre despierto BARBIT ÚRICOS Se trata de fármacos que desencadenan en una depresión generalizada del SNC. No sueño fisiológico. Producen tolerancia y dependencia, y tienen escasa utilidad clínica por su estrecho margen de seguridad y terapéutico. BENZ ODI AZEPINAS Utilizadas en el manejo de las alteraciones relacionadas con el sueño, se clasifican en función de su duración de acción: - Corta: Triazolam, Lorazepam, lormetazepam, brotilozam - Intermedia: flunitrazepam y loprazolam - Larga: clorazepato, flurazepam, quazepam y clordiazepóxido Las benzodiazepinas no respetan la estructura del sueño: suprimen las etapas no REM III y REM. - Lorazepam - Lormetacepam - Triazolam Efectos adversos: - Ataxia, amnesia, vértigo, disartria, caídas, incoordinación motora, sedación al día siguiente e inhibición. - A altas dosis y su uso repetido generan dependencia y tolerancia. - Reacciones paradójicas - Supresión brusca puede dar lugar a un cuadro de rebote, el cual puede evitarse reduciendo progresivamente las dosis durante un periodo de 8-12 días. - Síndrome de abstinencia Cinética: muy variable, hay que ajustar la dosis y pauta de administración a cada caso - Semivida larga: puede provocar somnolencia y déficits cognitivos - Semivida corta (2-4 horas): favorecen la aparición del sueño pero tienen problemas a la hora de mantenerlo y pueden producir rebote de insomnio y ansiedad. - Semivida intermedia: son los más adecuados Vigilar interacciones con fármacos antidepresivos, antipsicóticos y alcohol. ANÁL OG OS DE LAS BDZ También son moduladores de receptor GABA A, y su actividad es bastante selectiva sobre α1. Se diferencian de las benzodiazepinas químicamente, y se conoce que tienen mayor afinidad por el receptor que produce hipnosis, son más selectivas que las BDZ para el sueño. La zopiclona y el zolpidem son capaces, por su cinética, de ser administrados una sola vez al día, inducir sueño al paciente que empiece en aproximadamente 15 minutos, hacerle dormir entre 6-8 horas y que al despertar no queden restos de este fármaco en el cuerpo. Por lo tanto, cunado hablamos de fármaco hipnótico ideal hablamos de los análogos de las BDZ. Sin embargo, la respuesta ante estos fármacos va a depender del paciente, y hay algunos que responden mejor a una benzodiazepina que a un análogo. Mal utilizados van a tener los mismos riesgos que las benzodiazepinas. Respetan la arquitectura del sueño. No producen: - Insomnio de rebote - Síndrome de abstinencia - Tolerancia - Dependencia Solo se toma una vez por la noche. ZOPICLONA - Induce sueño - Escasa capacidad de dependencia - No efecto de rebote - No sedación residual - No afecta a la actividad psicomotora - Sabor metálico amargo (en el 10% de los pacientes) ZOLPIDEM: inicio de acción más corto y duración del efecto más prolongado. Es el más utilizado. TTO entre 5-10 mg, se puede ir subiendo poco a poco, y la duración de este que no sea más de tres semanas: si se superan estos valores, todos los efectos se pierden (la no tolerancia, la no dependencia…) Mínimos efectos psicomotores y miorrelajantes. Se absorbe con facilidad por VO: - Biodisponibilidad del 70%, menor con alimentos - Rápido inicio de sueño Poco efecto en etapas del sueño RAM: - Tras su supresión leve insomnio de rebote la 1ª noche. - Cefalea, mareo, somnolencia, delirium o alteración de memoria - Aumentan hipoxia e hipercapnia en apnea obstructiva del sueño. - No produce depresión respiratoria. - Dependencia psíquica Pocas interacciones medicamentosas ZALEPLON Rápido inicio de sueño - Semivida breve, no afecta a:  Duración del sueño  Número de despertares - Concentraciones plasmáticas máximas 1 hora. - Se elimina por orina. - RAM: cefalea, mareo, amnesia, parestesia, somnolencia y dismenorrea. - Interacciones: Imipramina, tioridazina, alcohol, paroxetina, rifampicina y cimetidina. Todos estos compuestos se administran por vía oral y se absorben rápidamente. Se metabolizan por reacciones de fase I, que pueden estar enlentecidas en ancianos. Se excretan principalmente por la orina y en pequeña proporción por la bilis o por las heces. ANT IHIST AM ÍNICOS No producen un sueño arquitectónico, inducen somnolencia (y tú mismo te induces el sueño y te duermes; facilitan la inducción del sueño, pero no toda la estructura) como resultado de la inhibición de los receptores H1 centrales. Algunos ejemplos son la doxilamina, la hidroxicina y la clorfeniramina. Numerosos efectos secundarios: - Por su larga semivida puede producir déficits cognitivos y sedación diurna - Generan tolerancia mucho más rápido que otro tipo de fármaco. - Mareos, alteraciones gastrointestinales, sequedad de boca, confusión. ANT IPSICÓT ICOS Se utilizan cuando hay insomnio secundario a cuadros psicóticos. Ejemplo: quetiapina. Tienen varias reacciones adversas: - Toxicidad - Insomnio de rebote - Ancianos ANT IDEPRESIVOS Producen somnolencia mediante mecanismos poco conocidos. Algunos ejemplos son: trazodona y mirtazapina. - Mirtazapina: reduce la latencia y mejora la calidad del sueño y del despertar en pacientes deprimidos. - Trazodona: produce efectos parecidos en el sueño y no causa tolerancia o dependencia. Puede producir efectos adversas cardiovasculares, como arritmias. MELAT ONINA Sustancia muy adecuada como hipnótico. La secreción de melatonina es estimulada por la oscuridad e inhibida por la luz. Regula los ciclos circadianos. Solo hay una melatonina comercializada como medicamento, y está indicada para mayores de 65 años. - Semivida plasmática de unos minutos - Puede producir:  Hipotermia  Reducción de la hormona luteinizante (LH)  Aumento de prolactina ANT ICONVULSIVANT ES Algunos poseen actividad sedante que puede utilizarse para el tratamiento del insomnio como síntoma acompañante de otras alteraciones. Ejemplo: gabapentina. CLOM ET IAZOL Derivado clorado de los alcoholes, de semivida corta (4-6 horas) tras su administración oral. Disminuye la latencia del sueño y el número de despertares. Hay que vigilar sus interacciones con otros fármacos debido a su efecto depresor del SNC y su potencial capacidad de producir dependencia. Tiene efectos hipnóticos, sedantes y anticonvulsivantes, y se utilizan en el TTO del delirium tremens, en los estados de abstinencia alcohólica, en la agitación y la confusión del anciano y en algunos cuadros convulsivantes (preeclampsia). Sus principales reacciones adversas son: congestión nasal, cefalea e irritación conjuntival; efectos secundarios como ataxia, mareo y pesadillas. Puede inducir dependencia, no debe usarse en periodos prolongados.