Temario A PDF - Farmacología del SNC - Temario

BLOQUE A: FARMACOLOGÍA DEL SNC TEMA 1: Dolor Eas (farmacocinética) = RAMs (seguimiento clínico) I. Introducción Dolor: experiencia sensorial y emocional desagradable relacionada con un daño real (golpe) o potencial (presentir la...

BLOQUE A: FARMACOLOGÍA DEL SNC TEMA 1: Dolor Eas (farmacocinética) = RAMs (seguimiento clínico) I. Introducción Dolor: experiencia sensorial y emocional desagradable relacionada con un daño real (golpe) o potencial (presentir la aparición del dolor). Asociado a: ○ daño tisular ○ daño en los nervios (dolor neuropático): DISCAPACITANTE xq dolor intenso + carga emocional, es la csq del daño de un nervio por un proceso crónico. Ej: Neuropatía diabética: alteración de la transmisión en un nervio q provoca un dolor. ruptura de una costilla con callo mal curado q altera el nervio intercostal. Experiencia subjetiva Acompañante discapacitante de muchas enfermedades Hiperalgesias asociadas a dolor crónico: Respuesta excesiva a estímulos algógenos (dolorosos) ○ Supone una sensibilización de las terminaciones nerviosas nociceptivas periféricas como una facilitación central. ○ Englobando términos de neuroplasticidad. ○ La amplitud de los potenciales se aumenta con cada estímulo (Fenómeno wind-up, donde además el potencial de inhibición de las vías descendentes utilizado para bloquear el dolor se ve afectado de manera negativa y ello hace que el paciente sienta más dolor) II. Transmisión siológica del dolor 1.Nivel periférico Se produce un daño en un tejido. Se activan los R. nociceptores (se activan por estímulos térmicos, mecánicos o químicos intensos y disparan un señal de gran intensidad). La zona lesionada libera mediadores: Bradiquinina, Histamina, PL (prostaglandinas), SP (sustancia P), CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina) que disminuyen el umbral de los nociceptores. Son dianas farmacológicas. Pueden iniciar y/o potenciar la descarga del potencial de acción de las bras nociceptivas ( bras Aδ y C) = Fibras sensoriales Aferentes, que penetran en el asta dorsal de la médula espinal. 2.Nivel espinal/medular La transmisión de la información nociceptiva desde la primera hasta la interneurona, tiene lugar en la sinapsis en el asta dorsal de la médula mediante NT excitadores y neuropeptidos. NT. Excitadores: Glutamato y Aspartato (ayuda al glutamato). Neuropéptidos: SP, PRGC y Neurokinina A. 3.Nivel supraespinal La infos se traduce y se hace consciente (retiro la mano xq me duele) Se (+) vías descendentes ((-) la sensación de dolor a la interneurona) = CONTROL CENTRAL DEL DOLOR “no puede subir la infos, no me entero”. Sus principales mediadores son: ○ naturaleza opioide (Encefalinas): TTT Agonistas opioides ○ 5HT (serotoninérgica) NE (noradrenérgica, Noradrenalina = Norepinefrina) TTT Antidepresivos (q (-)º recaptación de 5HT y NE) fi III. Tratamiento Farmacológico del dolor Fármacos Opiáceos: Agonistas del sistema opioide endógeno. ○ Mor na ○ Fentanilo ○ Tramadol ○ Codeína AINEs: Inhibidores de las ciclooxigenasas que son las enzimas de síntesis de las PL. Fármacos no opiáceos: ○ Antidepresivos (xq MA similar al del dolor) ○ Ansiolíticos xq solor relacionado con ansiedad + son relajantes musculares ○ Antiepilépticos (Anticonvulsivantes) ○ Antipsicóticos (Neurolépticos) ○ Otros: Relajantes musculares: en caso de dolor asociado a contracción muscular: Diazepam Anestésicos locales Antimigrañosos ==> El dolor nociceptivo responde bien a los analgésicos convencionales (opioides y AINES), pero la e cacia terapéutica con estos fármacos, es muy baja para el dolor neuropático. Al producirse un cambio en la elasticidad, se cura mal con AINEs / opiáceos: 1.TTT con Fr no opiáceos 2.Quirófano con electroestimulación q “normaliza” IV. Opiáceos Sistema opioide endógeno Familia de opioides endógenos: encefalinas, dinor nas y endor nas. Median su efecto a través de la unión a los receptores opioides (R. μ, R. δ y R. κ). ○ R. μ es el pcp implicado en el control del dolor + Eas de opioides: Adición, Depresión Respiratoria y Depresión. ○ R. acoplados a prot.Gi/Go, provocando la (-)º de la adenilatociclasa con reducción del AMPc (no hay señalización), apertura de canales de K+ (hiperpolarización) y cierre de canales de Ca2+ (no se transmite el impulso). ○ Csq: (-)º de la actividad bioeléctrica de la célula y una reducción de la capacidad de liberar NT. ○ Vía responsable de producir un retraso en la conducción de la información nociceptiva. Farmacología de los Opiáceos: ○ 1803, Sertürner aisló el principal alcaloide del opio y lo llamó Mor na (xq Morfeo dios del sueño). ○ Posteriormente se descubrirían 20 más (Codeína, Tebaína, Noscapina, Papaverina, Derivados naturales, semisintéticos o sintéticos de la planta Papaver somniferum) ○ Antiguamente llamados analgésicos narcóticos, actualmente analgésicos mayores / analgésicos opiáceos —> los más potentes analgésicos. ○ Efectos farmacológicos a través de la unión a R opioides. fi fi fi fi MA de los opioides en el control del dolor Modulan la transmisión del dolor: 1. Nivel periférico: (-)º liberación de mediadores nociceptivos (Sustancia P, CGRP) 2. Nivel espinal: bloquean la interneurona: reducen la transmisión dolorosa hacia centros supraespinales, mediante la (-)º de la liberación de NT excitadores y Neuropéptidos. 3. Nivel supraespinal / centros superiores, (+) vías descendentes de NT (NA y 5HT) que llegan a la médula bloqueando la entrada del dolor medular (xq (+)º de células OFF) Indicaciones Dolor moderado opiáceo asociado a AINE / paracetamol. Ej: Codeína + Paracetamol Dolor severo agudo o crónico. Reduce el dolor objetivo y la sensación de sufrimiento asociado. Variabilidad individual en la respuesta (metabolizadores lentos / rápidos y tolerancia): necesidad de ajustes en TTT crónicos. Mal control del dolor neuropático. Más e caces en dolores sordos y continuos. (pacientes de cáncer) (aunque depende de la dosis) Según tipo de dolor: ○ dolor leve-moderado: Codeína, Codeína + AINE. ○ dolor moderado-severo: Tramadol, Tramadol + AINE (Tramadol + Dexketoprofeno = Enantium) ○ dolor intenso: Mor na o sus derivados mayores por vía parenteral: ◆ Agudo: preparados mór cos de corta duración. ◆ Crónico se utilizarán opioides de vida media-larga. Otras indicaciones: ○ Sedación, Anestesia: Fentanilo ○ Depresión del centro respiratorio () ◆ Efecto antitusígeno: Codeína ◆ Aliviar la disnea asociada a insu ciencia cardiaca congestiva (corazón bombea más xq falta O2) con edema pulmonar (“pulmones encharcados xq hay líquido dentro): Mor na (relajación + disminución GC) ○ Disminución motilidad GI (k; central y periférico): Antidiarréicos (sin efectos centrales xq sólo R. μ, del intestino): Loperamida (= Fortasec) Eas Limitan su uso en algunos pacientes más q en otros. Potencial de abuso (μ): Adicción Disforia (k). Agonista puro k causa malestar, nauseas y vómitos en 40 % pacientes. Dependencia (Síndrome de abstinencia). Heroina/Mor na Depresión respiratoria Tolerancia: No se produce tolerancia por igual a todos los efectos. ○ Cruzadas entre ligandos del mismo receptor ○ Tolerancia diferente según efectos Estreñimiento y retención urinaria. Hipotensión ortoestástica (mareo al levantarse), bradi y taquicardia, alt. neuroendocrinas y cuadros convulsivos (Tramadol q es proconvulsivante y alucinante, Meperidina) No se produce tolerancia por igual a todos los efectos: ○ Forma rápida para su efecto analgésico, euforia, disforia, confusión mental, sedación, náuseas, vómitos, efecto antidiurético, antitusígeno o depresión respiratoria. ○ No aparece o muy lentamente para la bradicardia, el estreñimiento y miosis. fi fi fi fi fi fi Clasi cación Agonista puro µ: Dolores crónicos / Intensos Mor na: Agonista prototípico µ ○ Ningún otro opiáceo es clínicamente superior en el alivio del dolor. ○ Baja disponibilidad oral (primer paso hepático). ○ Liberación histamina (posible hipotensión y broncoespasmo): indicador de sobredosis cd síntomas de aumento de Histamina (Prurito, Granitos, Picazón). ○ Indicaciones: Múltiples, pcp dolor intenso. Fentanilo ○ Agonista selectivo µ de acción rápida y potente (alternativa a la mor na) ○ Indicaciones: ◆ Analgesia irruptiva (sublingual, bucal, nasal) ◆ dolor crónico (parches) ◆ inducción / mtn anestesia ○ Precauciones: Alto potencial de abuso Metadona ○ Vida media larga, activa via oral ○ Indicaciones: ◆ Mtn de drogodependientes xq menor per l euforizante. ◆ Dolor crónico por su bajo per l adictivo Petidina (=Dolantina ®) ○ Indicaciones: dolor severo, incluido el dolor postquirúrgico. Tapentadol, Oxicodona, Hidromorfona Agonista débil µ: Activos vía oral Potencial de abuso inferior --> efectos secundarios leves (Estreñimiento, somnolencia, leve depresión respiratoria) Codeína ○ Analgésico, antitusígeno (jarabes) ○ Asociado a AINES ○ Precauciones: Metabolizado por la Ez hepática CYP2D6 a Mor na (metabolito activo). Polimor smos genéticos que dan 2 fenotipos: ◆ Metabolizadores lentos: de ciencia / carencia completamente Ez, no se obtiene efecto terapéutico adecuado (~ 7% de la población caucásica). ◆ Metabolizadores ultra rápido: convierten la Codeína en Mor na rápidamente, concentraciones séricas de mor na más altas de lo esperado, mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios de toxicidad opioide. Tramadol: ○ Dolor mas intensos, solo o con AINE (dexketoprofeno) / paracetamol (=Enantium ○ Suma de 2 MA analgésicos (inhibición de la recaptación de NA y aumento de la liberación de 5HT), metabolitos activos (O- desmetiltramadol entre 2-4 veces más potente). ○ Precauciones: Metabolizado por la enzima hepática CYP2D6: “ ○ Indicaciones: ◆ Antitusivo. A diferencia de la Mor na, las dosis analgésicas de Tramadol en un amplio intervalo no ejercen ningún efecto depresor respiratorio y afecta menos a la motilidad gastrointestinal. ◆ Efectos sobre SCV ligeros. ○ Precauciones: potencial adictivo (menor estreñimiento), Acción proconvulsivante (CI epilépticos), Reacciones psiquiátricas (alucinaciones auditivas y visuales, estado de confusión,etc) fi fi fi fi fi fi fi fi fi Agonista parcial µ (Agonistas /Antagonistas): Analgésico de dolores moderados ( especialmente si historia de drogodependencia o enfermedades respiratorias) Menor portencial de abuso y menor depresión respiratoria Buprenor na (= Subutex®) ○ Agonista parcial µ y antagonista débil k (R. q produce analgesia / disfória). ○ Indicaciones: ◆ TTT dolor moderado a intenso ◆ TTT dependencia a opioides (Mor na, Heroina). ○ Eas: euforia y depresión respiratoria. Pentazocina ○ Agonista parcial µ y agonista k (R. q tiene mal control sobre dolor supraespinal) ○ Indicaciones: TTT dolor moderado /agudo, sólo o asociado a oros analgésicos, no produce adicción xq per l disfórico Antagonista: inhibidores competitivos de las acciones de los opiáceos. Naloxona: duración 1-2h ○ Bloqueo del R. µ ○ Indicaciones: ◆ TTT sobredosis aguda de opiáceos (Heroína) ◆ A dosis baja disminución estreñimiento (pacientes de edad avanzada) Naltrexona: duración hasta 48h ○ Indicaciones: Dependencia opiáceos /alcohol (opioides endógenos involucrados en la modulación de la expresión de los efectos de refuerzo del alcohol). Metilnaltrexona: TTT estreñimiento inducido por opiáceos y Almopán: íleo postperatorio. V. No opiáceos Antidepresivos: Muy bene ciosos xq depresión es frecuente en pacientes con dolor crónico. Antidepresivos de gran e cacia analgésica en el TTT de dolor neuropático de origen oncológico y no oncológico: ○ ADT: Amtriptilina ◆ Dosis inferior a las del TTT depresión ◆ Indicaciones: Neuralgias, TTT preventivo Migraña ○ IRSN: Duloxetina, Venlafaxina ○ Indicaciones: Dolor neuropático periférico asociado a neuropatía diabética en adultos ○ Venlafaxina: Tratamiento preventivo de migraña Antiepilépticos (Anticonvulsivantes): Gabapentina, Pregabalina (Lyrica®), Carbamacepina Indicaciones: TTT dolor neuropático, dolor lacerante q acompaña a neuropatías (Trigémino, Postherpética, Diabética) ((-) transmisión sináptica) Eas: hepatotoxicidad Antipsicóticos (Neurolépticos): cd AD han perdido e cacia. Indicaciones: Neuralgia potsherpética y diabética, dolor oncológico (aumenta la e cacia de otros TTT (ACT) y Fibromialgia. Eas: ¡ojo! fi fi fi fi fi Otros: Capsaicina (crema y parches). Inhibe la liberación de sust. PA de las guindillas. Lidocaina: Anestésicos locales Toxina botulínica (Antiespástico (caso de retorcimiento de muñecas q produce dolor), TTT preventivo de migraña). Ketamina: Antagonista no competitivo del R. NMDA (N-metil D-aspartato) q bloquea la liberación del NT exitatorio Glutamato. Analgesia por desensibilización central (efecto disociativo) y disminuyendo el fenómeno “wind-up”. Usado en veterinaria o pediatría. Fármacos que se pueden asociar a los analgésicos: BZD, antieméticos, antiespasmódicos, corticoides. VI. Migraña Cefaleas: ○ Primarias: migraña, cefalea de tensión. ○ Segundarias: síntoma secundario de infecciones, dolor de cuello, ojos u oídos, trauma en la cabeza o tumores. Migraña: Cefalea crónica primaria caracterizada por ataques recurrentes de dolor de cabeza de intensidad, frecuencia y duración variable (4-72 horas). Afectan a la vida cotidiana, fotofobia. ○ Síntomas: Dolor de cabeza hemicraneal (unilateral) y pulsátil, Náuseas y vómitos ○ Categorías: ◆ Sin aura ◆ Con aura (+ alteración visual: cuadro de destello, seguido de un escotoma brillante (ver puntitos, zonas nubladas) y debilidad muscular) ○ Factores desencadenantes ◆ Predisposición genética mujeres (18%) > hombres (6%) ◆ Alteraciones hormonales: menstruación ◆ Alimentos: chocolate, queso, café, alcohol, ciertos medicamentos ◆ Fatiga, estrés, cambios de tiempo, alteraciones en el patrón de sueño. 3 Fases de la Migraña: 1. Fase prodrómica o premonitoria: Previo a la aparición del dolor. Síntomas premonitorios (fatiga, irritabilidad, somnolencia, fotofobia, fonofobia, rigidez en el cuello). Paciente reconoce ese estado al ser una alt. crónica. 2. Fase de ataque 1. Fase de aura. Efectos visuales (no lo re eren todos los pacientes). Csq de la disminución riego sanguíneo y de la disminución actividad neuronal (depresión neuronal propagada) 2. Fase de cefalea. Gradual. Se origina en estructuras de la cavidad craneal: meninges y grandes arterias, que están inervadas por bras nociceptivas de la vía del trigémino (libº NT q vascularizan meninges: (+)º del sistema trigémino- vascular). 3. Fase postdrómica: Posterior a la cefalea. Fatiga, debilidad muscular, falta de concentración. fi fi Fisiopatogenia: Causas de la migraña no se conocen del todo: 3 hipótesis principales para explicar el dolor y otros síntomas: Vasoconstricción en paralelo con el proceso de Aura y la vasodilatación inapropiadas como responsables de los síntomas (todo ocurre en ms). Aura: Vasoconstricción intracraneal (sin dolor). Cefalea: Vasodilatación que causa el dolor. 1. Los factores desencadenantes causan una depresión cortical diseminada. Esto implica una disminución en la actividad eléctrica en ciertas áreas del cerebro, lo que reduce el ujo sanguíneo en estas regiones. 2. Disminución del ujo sanguíneo: La vasoconstricción intracraneal es la causa de la reducción del ujo sanguíneo que ocurre durante la fase del aura en la migraña (antes de que inicie el dolor de cabeza). En esta fase no hay dolor. 3. Activación del núcleo trigémino y liberación de mediadores del dolor (SP, NO, NKA Neurokinina y CGRP). 4. Vasodilatación e in amación neurogénica: es la causa directa del dolor de cabeza durante la fase de cefalea. Esta fase es marcada por un aumento del ujo sanguíneo que coincide con el dolor. Activación cortical acompañada de depresión cortical: Estado de hipersensibilidad del SN, de origen genético. Neuronas de la corteza cerebral reaccionan de manera exagerada ante estímulos ambientales especí cos. 1. Ondas de despolarización e hiperpolarización cortical, estrechamente relacionadas con el fenómeno del aura migrañosa. Son un desencadenante de la crisis de cefalea que se propaga por el resto de las áreas cerebrales. 2. Intensa despolarización inicial con ujo masivo de K+ y glutamato al medio extracelular = hiperpolarización de las neuronas adyacentes --> diseminación de la depresión neuronal. Activación in amatoria de los terminales del nervio trigémino en las meninges y los vasos extracraneales como acontecimiento primario en un ataque de migraña. 1. Señales del hipotálamo que llegan al núcleo caudal del trigémino (NTC) y se transmiten por bras C eferentes a través del ganglio del trigémino (GT) al sistema vascular de las meninges. 2. Fibras C liberan CGRP, lo que dilata las arterias meníngeas y provoca in amación, mediante la liberación dePL y otros mediadores (NO) 3. (+)º de las bras aferentes A-δ que transmiten la sensación de dolor a través del GT y el NTC hasta el córtex. Es probable que todos estos fenómenos desempeñan un papel en la patogénesis de la migraña en mayor o menor medida. Tendencia actual: origen del dolor es la activación in amatoria del sistema trigeminovascular (las neuronas sensoriales que inervan los vasos cerebrales). La depresión cortical de propagación, desencadenada por cambios en la actividad de los canales iónicos en la corteza, es responsable del aura. fi fl fl fl fl fl fl fl VII. TTT Farmacológico TTT pro láctico / preventivo de 6-12 meses: Reconocer q es Migraña y no Cefalea del n de semana: Frecuencia mayor de 3/mes, Ataques de intensidad grave con limitación de la vida ordinaria, Aura incapacitante, CI para TTT agudo Objetivo: reducir la frecuencia, la intensidad y la duración de los ataques (Reducir a menos de la mitad la frecuencia de los ataques) E cacia: 60-70% TTT individualizado: xq no todos los pacientes pueden tomar los Fármacos β-Bloqueantes: fármacos de 1º elección ○ Propranolol (bloqueante NO selectivo) 40-240 mg/d ○ Atenolol (bloqueante selectivo de receptores β1) 50-200 mg/d ○ Precauciones: No utilizar en pacientes con asma (xq es bronchodilatador), insu ciencia cardiaca no controlada (xq alt. TTT), diabetes (xq (+) glucogenolísis) o HTA con TTT de β-Bloqueantes. Antidepresivos: fármacos de 2ª línea. ○ ATC: Amitriptilina (ES = Tryptizol®), 10–50 mg/d: dosis inferior a la de pacientes depresivos. ○ IRSN: Venlafaxina ○ Antagonista alfa-2 central y anti-H1: Mirtazapina Antagonistas del Calcio: Largo efecto de latencia hasta efecto pleno (2 meses). ○ Flunaricina, 5-10 mg/d dosis única nocturna ○ Indicación: pacientes adultos con ataques severos y frecuentes, q no respondan adecuadamente a otros TTT y/o en los cuales éstos causen Eas notables (Ej: pacientes migrañosos e HTA q no puedan tomar β-bloqueantes). ○ RAMs: sedación, aumento de peso, depresión, sintomatología extrapiramidal, estreñimiento. ○ CI: embarazo, arritmias, depresión, Parkinson. Antiepilépticos: ○ Ácido valproico, 500–1.800 mg/d (más efectivo en migraña intensa). ○ Topiramato: pacientes que asocien migraña y epilepsia, o determinadas enfermedades psiquiátricas Toxina Botulínica: TTT cada 3 meses ○ Impide vertido de NT (Ach, CGRP). Inyecciones en puntos especí cos por las ramas terminales de los nervios trigéminos y de los nervios occipitales, y ramos cervicales. ○ E cacia acumulativa en cada sesión, recomendándose un mínimo de 3 sesiones. Antihipertensivos no beta-bloqueantes: de menor e cacia ○ Candersartan (Antag. Recept. Ang II) ○ Lisinopril (IECA) mAbs frente a CGRP: MA en sistema trigémino-vascular periférico q evita los Eas a nivel del SNC. Se usan menos xq son caros y iv fi fi fi fi fi fi TTT sintomático: AINES: Crisis leves-moderadas de migraña: 1º elección y pueden asociarse a cafeína ○ Paracetamol: 1000 mg vo ○ Naproxeno sódico: 500-1000 mg vo/rectal ○ Ibuprofeno: 600-1200 mg vo ○ Ketorolaco: 30 mg iv/im ○ Dexketoprofeno: 25-50 mg vo ○ Diclofenaco sódico: 50-100 mg rectal ○ Precaución: abuso de AINEs croni ca la migraña Triptanes: 1º elección (Indicación: Crisis moderadas-intensas de migraña). ○ Agonistas selectivos de receptores 5-HT1: ◆ inhiben la liberación de CGRP mediante una acción sobre los R. 5HT 1B/D/F presinápticos ◆ median la constricción de los vasos meníngeos a través de una acción sobre los receptores 5-HT 1B/D. ○ RAMS: mareos, alteraciones GI, recurrencias, vasoconstricción ○ Sumatriptán. (sc elección en urgencias, vo). Posibilidad de dolor recurrente ○ Naratriptán, Almotriptán, Zolmitriptán, Rizatriptán: Adm. vo. Efecto más rápido q Sumatriptán vo ○ Precauciones: vasoconstricción coronaria y tención si aparece opresión torácica ○ CI: ◆ Cardiopatías ◆ Administración concomitante de derivados ergotamínicos o cualquier triptán/5-hidoxitriptamina, agonista del receptor 5-HT1 ◆ Administración concomitante con IMAOs, ISRS, ISRN (Síndrome Serotoninérgico xq aumento [serotonina] + agonista serotoninérgico = crisis HTA + vasoconstricción, síntomas: hormigeo dedo, mareos y dedos blancos) Derivados ergotamínicos: agonistas 5-HT1B y 5-HT1D parciales → vasoconstricción de los vasos meníngeos ○ Administración v.o (baja Bd). ○ Indicaciones: Ataque agudo de migraña con y sin aura. ○ Eas: mch y por eso no se usan. Síndrome ergótico: vasoespasmo que puede provocar isquemia cerebral o periférica, y en algunos casos puede provocar la muerte. Generalmente dosis supraterapéuticas (variabilidad interindividual). ○ RAMs: náuseas, vómitos, calambres, parestesia. ○ CI: embarazo, cardiopatías, HTA y no administrar con otros fármacos vasoconstrictores ○ Ergotamina: se asocian a cafeína (acelera y aumenta la absorción entérica) y AAS/paracetamol Los triptanes y derivados de ergotamina se ven limitados por: ○ Una efectividad modesta. ○ Eas (en el 50% de casos). ○ Están CI en pacientes con antecedentes de ECV, especialmente de cardiopatía isquémica, por su efecto vasoconstrictor y HTA no controlada xq potente vasoconstricción = Síndrome Ergótico (mortal). ○ Efectivos tanto como analgésicos como anti-in amatorios. ○ Ejercen su acción en cualquier momento de la crisis de cefalea ○ Precaución: No usar durante el aura, esperar al inicio de la cefalea, No asociarlos, No se deben administrar (triptanes) antes de que hayan pasado más de 24 h del consumo de ergóticos. fi fl Son necesarios nuevos tratamientos más e caces, mejor tolerados y sin efecto vasoconstrictor Ditanes: Agonistas selectivos de alta a nidad por el receptor serotonérgico 5-HT1F a nivel central. ○ Esta unión media la inhibición de la liberación CGRP y glutamato, reduciendo la hiperexcitabilidad neuronal y regulando la transmisión de señales nociceptivas. ○ Lasmiditan 100-200mg/d v.o. ○ Indicaciones: TTT agudo migraña con o sin aura en adultos ○ No actúa sobre receptores 5-HT1B, sin efecto vasoconstrictor ○ RAM: sedación, síndrome serotoninérgico al asociarlo con antidepresivos (ISRS, ISRN, ATC, IMAOs) Gepanes: Antagonistas del receptor del CGRP. ○ Rimegepant ○ Indicaciones: ◆ TTT agudo de la migraña con o sin aura (preventivo) en adultos: 75mg/día v.o. ◆ TTT preventivo de la migraña episódica en adultos con al menos 4 crisis de migraña al mes: 75mg/48h v.o. ○ RAMs: trastornos G.I. (nauseas) Subtipos de R. Serotoninérgicos VIII. TTT no farmacológico Educación sobre el estilo de vida Objetivo: evitar el factor desencadenante. Retirada de alimentos de la dieta. No alterar las horas de sueño. Evitar el estrés y la fatiga. Ojo abuso de medicamentos (anticonceptivos orales, antiin amatorios: exceso del consumo de AINEs q croni ca la migraña) fi fi fl TEMA 2: Alzheimer y Pa. r. kinson I. EP = alt. motoras Ganglios basales: Grp de células nerviosas que se hallan cerca de la base del cerebro, q forman un circuito de núcleos interconectados entre sí cuya función es la iniciación e integración del mvt. Pasan bras por ellos que conectan corteza y médula. Control de los mvt voluntarios e inconscientes, tareas rutinarias. Forman parte del sistema extrapiramidal: constituido por las vías nerviosas que incluyen los ganglios basales y los núcleos subcorticales, se distingue de los tractos de la corteza motora que viajan a través de => las pirámides de la médula. Modulan el sistama motor sin inervar motoneuronas. Alteraciones: Parkinson, Huntington Fisiopatogenia: Pérdida / Degeneración neuronal dopaminérgica con denervación nigroestriatal (vía dopaminérgica desde la sustancia nigra hasta el cuerpo estriado) y un Dé cit de dopamina. VÍA NIGRO ESTRIADA - = via dopaminergica ○ Aunque la perdida de dopamina es progresiva a lo largo de los años, sólo aparecen síntomas cuando la cantidad de dopamina en estriado disminuye entre 20-40%. ○ Se ven afectados otros NT: NA, 5-HT, Ach, GABA. ○ Aumento de la excitotoxicidad, estrés oxidativo y la apoptosis celular / muerte celular programada. Pérdida neuronal regional especí ca y presencia de cuerpos de inclusión citoplasmáticos (cuerpos de Lewy: agregados proteicos: alfa-sinonucleina: proteína sináptica). EP genética: mutaciones en la alpha-synucleina que se hace resistente a la degradación y por eso se acumula Respuesta terapéutica característica (agonistas dopaminérgicos) Alteración neurodegenerativa crónica, de curso progresivo, de etiología desconocida (multifactorial: genética, encefalitis vírica), caracterizada por un síndrome clínico. Síntomas en edad avanzada: alt. cognitivas, alt. memoria, depresión, alt. sueño, dolores musculares y dolores articulares. Síntomas típicos de la enfermedad: falta de expresividad facial, aumento de la salivación, rigidez, temblor en las extremidades, pérdida del equilibrio, alt. de los re ejos posturales y alt. de la marcha. En situaciones normales hay un nivel equilibrado de Ach / DA: , pero cd ocurre un desajuste: La liberación de Ach permite el mvt / contracción. DA inhibe la liberación de Ach en cuerpo estriado. EP: dé cit dopaminérgico: N. q tiene q liberar la dopamina se está muriendo, no hay (-) de la liberación de ACh: mvt contínuo / contracción mtn. Hiperactividad colinérgica en estriado contribuye a los síntomas de la EP (motores y cognitivos): aumento de la tensión y del temblor muscular. fi fi fi fi fl II. TTT Ningún TTT actual es capaz de detener la progresiva degradación neuronal en los ganglios basales. No Farmacológico Terapia ocupacional Fisioterapia Terapia psicológica Técnicas quirúrgicas: Estimulación cerebral profunda, inserto de un electrodo para controlar la actividad neuronal. HIFU (High-Intensity Focused Ultrasoundes): usado en estadios tempranos de la enfermedad. ○ Aplicación de ultrasonidos de alta intensidad en el núcleo subtalámico guiada por imágenes, provoca una pequeña lesión cerebral (talamotomía). ○ Sin incisión ni anestesia general. ○ Permite corregir las alteraciones motoras. ○ 3-4h en una sola sesión y dada de alta hospitalaria a las 24h. Farmacológico antiparkinsonianos: Solo consigue aliviar la sintomatología y mejorar la calidad de vida del paciente mtn su autonomía / independencia. No es posible revertir el proceso degenerativo, no recupera la muerte neuronal ni mejoran. Importancia de hacer un diagnóstico temprano. Debe comenzarse valorando la necesidad clínica de su uso y la discapacidad que provoca la enfermedad: utilizando la dosis más baja posible de fármaco para el control de la sintomatología. Objetivo: Aumentar la actividad de la dopamina / reducir la actividad de la Ach para restablecer su equilibrio en el cuerpo estriado. MA: ○ Aumento de la síntesis de DA (mediante el precursor). ○ Disminución del metabolismo de L-dopa o dopamina: Inhibición de MAO-B / COMT (Ez q degradan DA). ○ Estimulación de R. de DA (agonistas). ○ Bloqueo del predominio colinérgico  Levodopa: L-Dopa: ○ Indicaciones: 1º elección, en estados iniciales, cd predominan los síntomas motores. ○ Incremento de la síntesis de dopamina en la sustancia negra. DA no atraviesa la BHE, L-Dopa si. ○ Se recomienda empezar con dosis bajas y hacer incrementos graduales hasta llegar a la dosis mínima que produzca una respuesta clínica satisfactoria: 300-400 mg/d. ○ Efecto muy bene cioso 5-7 primeros años. Menor sobre temblores. Posteriormente disminución del efecto que produce uctuaciones (efecto on/off), incremento Eas (discinesias xq es na enf. neurogenederativa = se mueren las neuronas). ○ La L-dopa en monoterapia tiene una baja disponibilidad (< 1% alcanza el SNC). ○ Uso combinado con inhibidores periféricos de la dopa-descarboxilasa: (L-Dopa + Carbidopa (Sinemet®)q impide la transformación prematura en dopamina, lo cual permite dar menos dosis y minimizar los Eas SNP: TG.I. (nauseas, vómitos, malestar) y SCV de la DA antes de llegar a cerebro. ○ Eas SNC (incremento de DA en vías centrales diferentes a la nigroestriada): alucinaciones, delirios, agitación, insomnio, náuseas y vómitos, hipotensión ortostática. Inhibidores del metabolismo de DA: ○ Inhibidores MAO-B (enzima que existe preferentemente en vías dopaminergicas centrales): Selegilina ◆ Indicaciones: 1ª línea de tratamiento en monoterapia en pacientes jóvenes (Parkinson genético), en estadios iniciales y con síntomas leves. En estadios más avanzados asociados a L-Dopa cuando aparecen sus Eas. Por si solos son ine caces (sp asociados con L-Dopa / Carbidopa) ◆ Eas: Efectos simpaticomiméticos = SCV (no asociar a otros simpaticomiméticos: descongestionantes nasales, hipertensores, psicoestimulantes (=anfetaminas o der.)), niADT, ISRS, IMAO selectivos y no selectivos. ○ Inhibidores periféricos de COMT (que conduce a un incremento del paso de L-Dopa a SNC, en pacientes con Carbidopa, la COMT es la Ez metabólica principal de la L-Dopa): Entacapona (viejo) Opicapona (nuevo y alta a nidad). Ct más a nidad, menos dosis y mejor. ◆ Indicaciones: Pacientes con uctuaciones motoras que presenten fenómeno “wearing-off“ (= aparición de los síntomas parkinsonianos al nal de una dosis de medicación antiparkinsoniana, y antes de la siguiente toma del TTT: necesitan pautas de administración más corta para estar estable). ◆ Mejora la estabilización de los pacientes tratados con L-Dopa / Carbidopa ◆ Eas: Efectos simpaticomiméticos, Efectos psicoestimulantes (insomnio, hipercinesia). Agonistas Dopaminérgicos: ○ Apomor na: inyección s.c. para episodios off, potente emético (usado para q los perros vomiten).Usar con Domperidona (antiemético). ○ Indicaciones: Monoterapia en Parkinson recientes y leve (e cacia menor a L-DOPA). En < 65 años para retrasar al máximo el inicio de la L-Dopa. Usados como coadyuvantes L-Dopa (objetivo es reducir la dosis de L-Dopa). ○ Eas: Semejantes a L-Dopa pero menos complicaciones motoras, náuseas, Vómitos, Somnolencia Hipotensión ortostática, más neuropsiquiátricas (confusión, alucinaciones). ○ Agonistas no ergóticos: Rotigotina (parche), Ropirinol (Agonista Ergóticos retirados del mercado) Anticolinérgicos de acción central: Antagonistas Muscarínicos. No se usan mch xq baja e cacia y mch Eas. ○ Biperideno (Akineton®) ○ Indicaciones: Coadyuvante en los pacientes que responden poco al tratamiento con la L-Dopa. Casi exclusivamente en pacientes jóvenes con temblor predominante sin alteración de la marcha o bradicinesia xq en pacientes > 65 años se disparan los Eas. ○ Eas: ◆ Efecto anticolinérgicos centrales: Sedación, confusión, potenciación de demencias. ◆ Efectos anticolinérgicos periféricos: boca seca (no se palia bebiendo agua, despierta por la noche), estreñimiento. fi fl fi fi fi fi fi fl fi  Otros antiparkinsonianos: ○ Amantadina: no se usa mch. ◆ MA no se conoce bien: incrementa la liberación de dopamina, retrasa su reabsorción. ◆ Agonista Dopaminérgico y Antagonista de los R. glutamatérgicos NMDA. ◆ Indicaiones: EP inicial para retrasar el inicio del tratamiento con L-Dopa. ○ Betabloqueantes: Propranolol puede ser útil para reducir el temblor (debido a la ansiedad / estress de la sintomatología parkinsoniana, no tiene q ver con la DA) de acción refractario a otros fármacos. Eas relacionados con el uso de antiparkinsonianos: Psicosis inducida por fármacos AP: no deben usarse los antipsicóticos típicos (como Fenotiazinas y Butirofenonas) en personas con EP xq pueden exacerbar las características motoras de la EP: emplear antipsicóticos atípicos. Trastornos del sueño. Disfunciones autonómicas (Hipotensión ortostática, sialorrea (salivación excessiva, disfagia (suele ser por la enfermedad). Interacciones a evitar: Evitar asociar con otros fármacos que bloqueen la vía nigroestríada: SEP. El bloqueo crónico de los D2 en esta vía induce un síndrome hipercinético: discinesia tardía. Antipsicóticos. CI: No usar típicos. Elección atípicos. Fármaco de elección como antiemético seria la Domperidona (no atraviesa BHE). Antihistamínicos como la Cinarizina (bloquea tb receptores dopaminergicos y canales de calcio) ACAs (antagonistas del calcio): empleados para nauseas asociados a vértigo, migraña como la Flunarizina, ya que entre sus efectos secundarios se encuentran temblor y alt. motoras. III. EA Generalidades: Trastorno neurodegenerativo progresivo que se mani esta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Sintomatología: ○ Síntoma inicial: inhabilidad de adquirir nuevas memorias. Casos en pacientes muy jóvenes; 45 años. ○ Aparece confusión mental, irritabilidad y agresión, cambios del humor, trastornos del lenguaje, pérdida de la memoria a largo plazo, predisposición a aislarse (a medida que los sentidos del paciente declinan). ○ Gradualmente se pierden las funciones biológicas que nalmente conllevan a la muerte. Esperanza de vida: 7 años Prevalencia: aumenta con la edad: 5% a los 65 años, 90% a los 95 años (xq cada vez vivimos más). Mayor prevalencia en mujeres (xq viven más q hombres). Factores genéticos: sobre todo en jóvenes, mutaciones en la APP y en presinilinas 1 y 2 causantes del Alzheimer precoz, presencia del gen APOE4. Fisiopatogenia: A nivel histopatológico, la EA se asocia a la formación masiva de 2 tipos de agregados protéicos: Ovillos neuro brilares que se localizan en el interior de la neurona y las placas seniles o amieloides en el espacio extracelular. Están formados por los lamentos pareados helicoidales (PHFs), estructuras anómalas de la neurona, cuya presencia provoca serios trastornos en la actividad de ésta que la llevan a una pérdida de su capacidad de transmitir mensajes nerviosos, y nalmente al proceso neurodegenerativo. Dichas estructuras anómalas de la neurona se forman principalmente a partir de Tau, una proteína asociada a los lamentos que forman el citoesqueleto neuronal, es un marcador de la enfermedad. Las placas seniles son estructuras esféricas extracelulares que desplazan las terminaciones nerviosas. Son conglomerados anulares (proteínas que no se rompen en su metabolismo y precipita) de cuerpos y prolongaciones neuronales degeneradas en torno a un deposito central de un péptido de longitud variable llamado beta-amiloide. El beta-amiloide depende de la ruptura enzimática de la proteína precursora de amiloide (APP). La enfermedad se debe a un procesamiento alterado de la proteína precursora de amiloide (APP). Anatomopatología: Retracción del encéfalo Pérdida localizada de neuronas q afecta sobre todo degeneración progresiva y especí ca de las neuronas de la corteza cerebral y de algunas estructuras subcorticales. Pérdida de neuronas colinérgicas. Las células q subsisten pierden su capacidad de reaccionar a los estímulos nerviosos. Hipofunción colinérgica e hiperfunción glutaminérgica ~ pacientes adormilados. El volumen del cerebro se reduce por la muerte de las células nerviosas, las hendiduras y los surcos estan más marcados. La transmisión colinérgica participa en: alerta, memoria / aprendizaje, control motor (extrapiramidal). Alterada en Alzheimer, Parkinson, Huntington fi fi fi fi fi fi IV. TTT NO FUNCIONA. La terapia de la EA es una terapia combinada / TTT integral: TTT farmacológico + no farmacológico, con el objetivo de q la persona se mantenga activa durante el mayor tps posible. Anticolinesterásico: IAChE Donepezilo v.o., Rivastatina v.o. / parche, Galantamina v.o. LP el más usado Casos leves a moderados- graves. TTT sintomáticos q aumentan la transmisión colinérgica, se dan en estados tempranos cd hay baja sintomatología. Objetivo: mtn y enlentecer el deterioro cognitivo. Son fármacos que inhiben de manera reversible la Acetilcolinesterasa (Ez q hidroliza Ach). Eas SNC: Trastornos del sueño (fatiga, insomnio). Eas SNP: Mialgia, artralgia, efectos parasimpáticos (bradicardia, hipotensión), malestar GI (náuseas, diarrea, pérdida de peso). CI: no se sabe si son propios de la enf. o debidos al fármaco. Pacientes con úlcera péptica activa y asma bronquial. Es problemático administrarlos en el paciente epiléptico, y es aconsejable suspenderlos si desarrolla crisis epilépticas. Precauciones: bradicardia sinusal, enfermedad del nodo sinusal u otras alteraciones de la conducción cardiaca. Antagonistas del R. NMDA de glutamato: Memantina no se da mch: Antagonista no competitivo MA: Glutamato emperora EA al sobreestimular R. NMDA xq excitoxicidad y muerte neuronal. Indicaciones: Casos moderados-grave en monoterapia, en los que este CI los IAChE, o no hay respuesta a los IAChE. En algunos pacientes (cuadros graves) es bene cioso la asociación con IAChE. Mch Eas SNC: Vértigo, alucinaciones, confusión, mareos, cefaleas (poco frecuentes) Excitotoxicidad por glutamato y placas amiloides: Las placas amiloides parecen reducir el transporte de glutamato y aumentan la liberación de este NT. Aumento en el ujo de calcio a través del receptor NMDA (desbloqueo del receptor, se quita el Mg y actúa la glicina) Problemas de memoria. Excitotoxicidad: aumento de radicales libres y destrucción neural. mAcs: Atacan las placas cerebrales de beta-a amiloide y la propagación de tau. Funcionan mejor en las primeras fases de la enfermedad. Lecanemab (Aprobado por la FDA, pendiente de aprobación por la EMA xq mch prbl de hemorragias cerebrales mortales, aprobado en UK y en EEUU: bene cio supera riesgo). Ducanumab (aprobado por la FDA) Donanemab (Pendiente de comercialización) Aducanumab fl fi fi TEMA 3: Epilepsia y espasticidad. I. Epilepsia Generalidades: Afección crónica caracterizada por crisis epilépticas recurrentes. Trastorno neurológico asociado con anomalías de la actividad eléctrica del cerebro. Episodios recurrentes de trastornos sensitivos, pérdida de conocimiento y convulsiones recurrentes. Crisis epiléptica: Manifestación clínica, EEG o ambas, de una descarga excesiva y desordenada de un grupo de N. corticales. Localizada en un foco o propagada a otras áreas cerebrales. Por si sola no de ne una enfermedad epiléptica. El lugar de la descarga primaria y la magnitud de su propagación determinan los síntomas. Ej: corteza motora: convulsiones, hipotálamo: descarga autónoma periférica, sustancia reticular: pérdida de conciencia Foco epileptógeno en polo temporal izquierdo. Tipos de crisis epilépticas: ○ Parciales / focales: se originan en un lugar especí co y no se extienden ◆ Simples: sin alt. de la conciencia. ◆ Compleja: pérdida de conciencia. ○ Generalizadas: foco suele ser el lóbulo temporal y se extiende a otra áreas. Afecta 2 hemisferos. ◆ Convulsivas: tónicas, clónicas y tonico-clónicas o grand mal. ◆ Atónicas: pérdida repentina del tono muscular, corta duración. ◆ Mioclónicas: contracciones breves y bruscas en extremidades, tronco o músculos faciales, generalmente sin perdida de conocimiento. ◆ No convulsivas / ausencias: ausencia típica o petit mal y ausencia atípica. El 30-40% de las crisis epilépticas son generalizadas. Las crisis parciales varían entre el 45 y 65 %. Entre un 8 y un 30% de los casos son inclasi cables. Fisiopatología: La descarga patológica de un foco es la csq de un desequilibrio entre los mecanismos: ○ (+): R. Glutamato (AMPA/Kainato, NMDA), Na+, Ca2+ (sólo parece ser importante en las estructuras talámicas donde se originan los cuadros generalizados. ○ (-): R. GABAérgicos (Cl-) y canales de K+. Inicio: descarga hipersincrónica de un grp de neuronas. Descarga paroxística (crisis no epiléptica sin EEG) intervienen los canales de Na+ dependientes de voltaje y los R. glutamérgicos NMDA y kainato. La descarga se sincroniza y se mantiene gracias a los canales de calcio dependientes de voltaje y a los receptores glutamérgicos NMDA, AMPA y kainato. Dicha descarga se propaga y ampli ca hasta ocasionar la crisis epiléptic. Se puede detener y no tiene repercusión clínica, en este caso, gracias a la intervención de los canales de potasio dependientes de voltaje y de los receptores gabérgicos GABA-A y GABA-B. fi fi fi II. TTT (FAEs) MA FAEs: La mayoría de los FAE tienen varios mecanismos de acción y realmente no se sabe con seguridad cual de ellos es mas relevante en su acción anticonvulsivante. TTT farmacológico de la epilepsia es e caz en el 80%de los pacientes y TTT Crónico. La falta de cumplimiento de TTT es responsable de mch fracasos terapéuticos. Eas frecuentes pero disminuyen en monoterapia. La adición de un 2º fármaco debe ser gradual, al igual q la interrupción del fármaco inicial ya q pueden producirse convulsiones. El antiepiléptico ideal tendría q ser e caz contra múltiples tipos de convulsiones, tener un per l de toxicidad bajo y parámetros farmacocinéticos favorables Antiepilépticos clásicos: ○ 1ª generación: Fenitoína y Barbitúricos (Fenobarbital y Primidona) ○ 2ª generación: Carbamazepina, Valproato, Etosuximida y BZD (Clonazepam y Clobazam) ○ Problemas clínicos de los FAEs clásicos: ◆ Ine caces en un 20-30% de pacientes xq no responden al TTT. ◆ Semivida corta q aumenta el incumplimiento terapéutico. ◆ Eas sobre el SNC. ◆ Importantes reacciones idiosincrásicas (por doración genética del propio individuo): Interacciones por inhibición enzimática: Valproato Interacciones por inducción enzimática: Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona. fi fi fi Elección del TTT farmacológico con FAEs: Normalmente se espera a la segunda crisis. 16-62 % no vuelven a tener otro episodio. La elección del fármaco es en función del tipo de crisis epiléptica del paciente, características del paciente, Eas Se recomienda iniciar en monoterapia (1er fármaco a dosis más bajas e caz), escalada lenta y hasta un rango de dosis medio-bajo. En el anciano esto es especialmente importante, ya que el metabolismo se enlentece y se toleran peor las dosis elevadas (prbl renales o de metabolismo). En el niño, la dosis se debe ajustar al peso. La enfermedad suele aparecer en jóvenes: importancia de controlar la Tª en cuadros febriles en recién nacidos xq pueden desarollar cuadros epilépticps. En el siguiente escalón combinación de fármacos. En terapia en combinación han demostrado evidencia de e cacia en crisis parciales refractarias (dónde no funciona monoterapia). Deben usarse los medicamentos con un amplio espectro de actividad Algunos fármacos pueden exacerbar los trastornos convulsivos (Carbamazepina, Oxcarbazepina, Fenitoína, Pregabalina y Gabapentina). Con ansiedad o depresión, elegir compuestos que también estén indicados (Pregabalina), o estabilizadores del humor (como el Valproato y la Lamotrigina). IMC elevado: evitar Pregabalina, Valproato y Gabapentina xq puede prbl metabólicos asociados (aumento glucemia y prbl SCV). Se deben de retirar lentamente. Si fuera precisa una retirada súbita, se debe desustituir por otro. La retirada brusca supone el riesgo de precipitar un cuadro de status epilepticus = requiere ingreso en urgencias xq es mortal. Inhibición o bloqueo de los canales de Na+: Fenitoína (1938). No se usa. FAEs clásico ○ Bloqueo canales Na+ y Ca2+ sensibles a voltaje. Potenciación de mecanismos GABAérgicos. ○ Indicaciones: estatus epilépticus tras BZD, desplazada en UE por fármacos más modernos. ○ Precauciones: ◆ Estrecho margen terapéutico (intoxicaciones agudas de alta probabilidad). ◆ Inducción enzimática (interacciones frecuentes). ◆ Monitorización hemática y de la función hepática. ○ Eas: ◆ Alteraciones de la conducta y de la percepción: Hiperactividad. Confusión, alucionaciones. ◆ Alteraciones sanguíneas y metabólicas: Anemia megaloblástica, osteomalacia. ◆ Hiperplasia gingival, hirsutismo. ◆ Teratogenia: sura palatina, deformidades de pies y manos. Carbamazepinan FAEs clásico ○ Bloqueo de canales de Na+ sensibles a voltaje. ○ Indicaciones: ◆ Manía y TTT pro láctico de la enfermedad ◆ Eutimizante (indicado en cuadros maniaco-depresivos, depresión bipolar) ◆ TTT neuralgias y neuropatías ○ Precauciones: ◆ Inducción enzimática (de su metabolismo y de otros) maníaco-depresiva ◆ Puede agravar ausencias ◆ Sustituida por oxcarbacepina (OXC) en caso de ECV. ○ Eas: semejantes a Fenitoína (mejor tolerada). fi fi  Oxcarbazepina nuevo FAEs, introducida para sustituir a la carbamacepina ○ Bloquea principalmente canales de Na+. ○ Indicación: ◆ Monoterapia de crisis parciales. ◆ En terapia combinada en crisis parciales refractarias. ◆ RAMs: mayor frecuencia son somnolencia, cefalea, diplopía, nauseas, vómitos, fatiga. Valproato FAEs clásico ○ MA múltiple: canales de Ca+, Na2+ y facilitación GABAérgica. ○ Indicaciones: ◆ Activo en diferentes tipos de crisis, espasmos infantiles. ◆ TTT pro láctico migrañas intensas. ○ Precauciones: ◆ Inhibición enzimática (Interacciones frecuentes con otros antiepilépticos) ◆ Hepatotoxicidad, Agranulocitosis, alteraciones metabólicas: desarrollo de síndrome metabólico, prbl SVC ◆ Alto potencial teratogénico Lamotrigina Nuevo FAEs ○ Bloqueante de los canales de Na+ voltaje dependientes e inhibe la liberación de glutamato. ○ Indicaciones: ◆ Monoterapia de crisis parciales ◆ En terapia combinada en crisis parciales refractarias. ◆ Trastorno bipolar (estabilizador del estado ánimo) ○ RAMs: Reacciones cutáneas, alteración del ritmo cardiaco (evitar en pacientes con arritmias), empeoramiento de cuadros depresivos (ideas suicidas xq aumento del pensamiento suicidia en adolescentes). Inhibición o bloqueo de los canales de Ca2+: Etosuximida Inhibición de los receptores glutamérgicos NMDA, AMPA y kainato: Valproato y Topiramato. Topiramato Nuevo FAEs ○ Bloqueante de los canales de Na+, potencia la actividad GABAérgica e inhibe la transmisión glutamatergica a través de los receptores de Kainato ○ Indicaciones: ◆ Pacientes q no responden a monoterapia ◆ Terapia combinada en crisis parciales refractarias ◆ Tratamiento pro láctico migrañas intensas ○ RAMs: anorexia, depresión, trastorno en la expresión del lenguaje, insomnio, coordinación anormal, alteración en la atención, mareos. fi fi Potenciación de los canales de K+ Potenciación de los receptores gabérgicos GABA-A y GABA-B xq enfermedad associada a hiperpolarización: BZD, Pregabalina, Vigabatrina y Tiagabina. Fenobarbital FAEs clásico ○ Único barbitúrico autorizado en españa, disponible en hospital, riesgo suicidios. ○ Potencian la apertura del canal Cl- asociado al receptor GABA-A. ○ Indicaciones: uso en status epiléptico convulsivo no responde a BZs ○ Precauciones: potentes pero muy sedantes e inductores enzimáticos. BZD FAEs clásico: Lorazepam, Diazepam (rectal) y Midazolam bucal (MDZb) para las crisis prolongadas en pacientes entre 3 meses y 18 años de edad. ○ Potencian la apertura del canal Cl- asociado al receptor GABA-A. ○ Potentes, espectro amplio de acción. ○ Buena tolerancia, pero sedantes. ○ Coadyuvantes frecuentes en casos resistentes ○ Indicaciones: Convulsiones neonatales, espasmos infantiles, convulsiones febriles (1ª elección), estatus epileptico Actúa sobre la proteína de la membrana de las vesículas sinápticas SV2A, favoreciendo la liberación de los NT que están en su interior Levetiracetam Nuevo FAEs ○ Se une a la proteína SV2A de las vesículas sinápticas, involucrada en la exocitosis de NT e impide su vesiculización. ○ Indicaciones: igual a Lamotrigina. ○ Eas: leves / de los mejores tolerados, somnolencia, dolor de cabeza, fatiga y mareos. TTT Estatus Epilépticus Aparece cd no se ha tomado la medicación y es cd dura más de 3 min. Primer nivel: 0-5 min. ○ Diazepam, Lorazepam, (i.v) son de elección y de acción rápida. ○ Diazepam tarda 2 min. y Lorazepam 3 minutos en nalizar la crisis. ○ La duración del efecto anticonvulsivante es mayor con Lorazepam Segundo nivel: 5-20 min. Si no se revierte: daño neuro ○ Si la crisis no cede en 10 min. se pueden dar dosis adicionales de BZD a las mismas dosis que la inicial. ○ Los fármacos de segunda línea son el ácido valproico, Levetiracetam endovenosos. El objetivo es alcanzar niveles terapéuticos elevados con la menor toxicidad posible. ○ Tradicionalmente se ha administrado Fenitoína (se va sustituyendo por otros FAEs). Minuto 40-60. muerte o coma ○ Tradicionalmente se consideraba que en este punto del TTT se puede intentar la administración de otro fármaco de segunda línea, sin embargo se ha demostrado que la probabilidad de que este segundo fármaco controle la crisis es muy baja. ○ Actualmente se considera que tras el fallo del primer fármaco de segunda línea o ácido valproico) el status es refractario. Hasta un 30 % de los status se convierten en refractarios. ○ El status refractario requiere un TTT agresivo con ingreso en UCI. fi Epilepsia y Gestación La epilepsia es el 2º trastorno neurológico más frecuente durante la gestación después de la migraña. Objetivo: controlar las crisis epilépticas, los posibles efectos secundarios de los FAEs y el efecto de las hormonas sexuales sobre la enfermedad y el efecto de los FAEs. Todos los fármacos antiepilépticos clásicos son teratógenos, aunque no todos por igual. El potencial teratogénico de los anticonvulsivantes aumenta en gestantes que reciben politerapia (hasta un 13 %). Son antifolatos (se recomienda toma Ác. Fólico) CI: xq aparición de defectos del desarrollo del tubo neural: Valproato, Fenitoína y Carbamazepina Nuevos FAEs tienen un potencial teratógeno variable: Lamotrigina y Levetiracetam. Recomendaciones: Mujeres epilépticas tienen q continuar con la medicación durante el embarazo utilizando preferiblemente un único fármaco en la dosis mínima efectiva para el control de las crisis. La politerapia debería evitarse en la medida de lo posible. TTT no farmacológico = Dieta Cetogénica Dieta baja en HdC con fuente pcp lípidos 50-60% de los pacientes tratados con dieta cetogénicacexperimentan al menos un 50% decreducción en la frecuencia de sus crisis, quedando libres de crisis hasta un 15-20%. Disminución del cuadro epiléptico xq la microbiota es el 2º cerebro. Disminuye la in amación de la zona: aumenta la transmisión GABAérgica y disminuyen la hiperexcitabilidad y la transmisión dopaminérgica. III. Espásticidad Generalidades Todas aquellas anomalías de la regulación del tono del músculo esquelético que resultan de lesiones a varios niveles del SNC. Cursa como un aumento exagerado del tono muscular (hipertonía) q no se controla y q causa un daño cerebral. Es un retorcimiento de las extremidades (en hemiplegias / paraplegias) q causan mch dolor cd se mueven. Csq de alteraciones como la esclerosis múltiple, enfermedades cerebrovasculares (hemorragias / embolias cerebrales), parálisis cerebral, lesiones traumáticas del cerebro / médula espinal. Antiespásticos Baclofeno (intratecal, oral) no es de 1ª elección ○ Agonista GABAB: producen inhibición en SNC ○ MA: Deprime la transmisión re eja en la médula espinal, causando una reducción en el tono muscular espástica ○ Indicaciones: coadyuvante o monoterapia en espasticidad por diferentes causas (Parálisis Cerebral, Traumatismos Cráneo-Encefálicos, Trauma medular: Paraplegias y tetraplegias, Esclerosis múltiple) ○ Eas: Debilidad muscular, sedación, fatiga, vértigos, náuseas, mareos, confusión, hipotensión, diarrea, cefalea, euforia, depresión, alucinaciones, ataxia, disuria y retención urinaria. ○ Precauciones: la interrupción brusca del TTT puede provocar cuadro convulsivo (xq disminuye la actividad neuronal) fl  Toxina botulínica 1ª elección ○ La e cacia limitada al músculo en el cual se aplican es la ventaja principal de este TTT. ○ Reduce el tono muscular al inhibir la liberación de acetilcolina en la placa motora y, así, suprimir la neurotransmisión. ○ Se aplica por vía intramuscular, con un efecto que persiste entre 3 y 4 meses. ○ Eas: ◆ Mínimos xq efecto local intensidad leve y de corta duración (unos pocos días); síntomas similares a la gripe, la fatiga, las erupciones cutáneas, los mareos y la sequedad de boca. ◆ Rara vez graves como debilidad muscular generalizada y síndrome símil botulismo. Cannabinoides (Sativex®: delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) +de cannabidiol (CBD)) ○ Agonista parcial CB1 y CB2 ○ Aerosol bucal ○ Associado con tox. botulínica. ○ Indicaciones: spasticidad moderada o grave debida a la esclerosis múltiple (EM) que no han respondido de forma adecuada a otros medicamentos. ○ Eas SNC: sedación, mareos, fatiga ○ Uso limitado por xq droga de abuso. Relajantes musculares No son especí cos para la espasticidad: Diazepam muy usado Tizanidina ○ Agonista de los R. alfa-2-adrenérgicos q parece reducir la espasticidad por un incremento de la inhibición presináptica de las motoneuronas (bloquea el tono). ○ Eas: xerostomía, sedación, astenia, mareos, hipotensión, bradicardia, alucinaciones visuales, insu ciencia hepática. Metocarbamol (ES = Robaxisal®) no muy usado ○ Bloquea los re ejos contracturantes y dolorosos a nivel de sinapsis de médula espinal sin afectar al músculo ni a la placa motora. ○ Indicaciones: TTT sintomático a corto plazo de los espasmos musculares dolorosos en trastornos musculoesqueléticos agudos (Lumboartritis, lumbago, hernia de disco, compresiones radiculares, tortícolis, contracturas espásticas). ○ Mch Eas: xq corta tona en terminales simpáticos y parasimpáticos; aumenta las capacidades depresoras, no se pueden levantar, nauseas. fi fi fl TEMA 4: TRASTORNOS DEL SUEÑO Y LA VIGILIA Melatonina regulación ciclo sueño/vigilia, mejora la calidad del sueño, mejora la somnolencia diurnia. Dosis máxima diaria en españa: 2mg/d a dosis más altas: antoxidante, positivo sobre el sistema inmunológico TTT en personas mayores: mayor sensibilidad xq insu ciencia renales BZD: DME Fármacos con per l anticolinergico con mch Eas en personas mayores: no se debe de dar. Plantas medicinales: Valeriana; Pasi ora y Lúpulo dependen del cuadro de insomnio para que funcionen menos Eas Fármacos q promueve la vigilia. narcolepsia MODAFINILO: ○ inhibición de la recaptación de dopamina (q participa en la regulación del sueño) ○ CI: no en niños fl fi fi TDAH (Trastorno por Dé cit de Atención por Hiperactividad) Existe un desequilibrio de Dopamina y Noradrenalina lo que ocasiona desajustes en el funcionamiento cerebral, afectando a las funciones ejecutivas, lo que provoca alteraciones en la atención, en el control de impulsos, la inhibición de respuestas y la toma de decisión METILFENIDATO (=Ritaline) ○ Estimulante, ratamientos psicoestimulantes. ○ Bloquea la recaptación de noradrenalina y dopamina y aumenta la liberación de estas monoaminas en brecha sináptica. ○ Monitorizar parámetros cardiovasculares ○ Ya no se usa mch ATOMOXETINA (ISRN): ○ medicamento no derivado anfetamínico de primera elección en pacientes con TDAH en España. ○ >6 años, adolescentesen, adultos ○ administración: 1 toma por la mañana, efecto se mantiene constante entre las tomas, aumenta el cumplimiento terapeutico. ○ no tiene potencial de abuso, mejorar la ansiedad, no empeora los tics. ==> Siempre relacionar Dopamina con potencial per l de Abuso. fi fi T5: TRASTORNOS DE LA DEPRESIÓN Y LA ANSIEDAD I. Enfermedades afectivas. Alteraciones patológicas del estado de ánimo: ○ Aumento exagerado del humor: mania ○ Descenso exagerado del humor: depresión ○ Trastornos bipolares: mania/depresión ○ Síntomas asociados: ansiedad, síntomas psicóticos Depresión: síntomas q abarcan componentes : ○ Emocionales: Desdicha Apatía Pesimismo Baja autoestima sentimiento de culpa Falta de seguridad Pensamiento suicida ○ Biológicos: Pensamiento y acciones lentas Perdida de la libido y del apetito Trastornos del sueño II. Depresión 1.Enfermedad Teoría Monoaminérgica de la Depresión: se debe a un dé cit funcional de los transmisores monoaminérgicos (NA, 5- HT, DA) en determinadas regiones del encéfalo. En la manía hay un exceso. Otras teorías: ○ Anomalías en los mecanismos de transducción de señales ○ Alteraciones en la neuroplasticidad ○ Hipofunción de la transmisión GABAérgica ○ De ciencia en al síntesis de neuroesteroides ○ Hipofunción de los opioides endógenos ○ Anomalías en las hormonas tiroideas Efectos de la depresión: estrés provoca la muerte de células en hipocampo: problemas de memoria. ○ Caída de la NA xq menos secreción pot locus coeruleus (xq menos (+) del núcleo rafe): baja capacidad de atención. ○ Caída de la 5HT xq menos secrecion por núcleo del rafe ○ Caída de la DA: NT q forma parte integrande de vía neuroquímica del placer (cortex prefrontal): pacientes no resienten. fi fi 2.TTT: Fármacos antidepresivos facilitan la transmisión de monoaminas. La respuesta a un Fármaco depende de cada paciente. La selección del TTT depende de Eas (q es lo 1º q se ve). Duración: ○ al menos 6 meses desde la recuperación del episodio depresivo: 2-3 para la desaparición de los síntomas + 6 más para lograr la recuperación = 8-9 meses. => tardan tiempo en hacer efecto como antidepresivo ○ pacientes con 2 o más episodios previos puede durar desde varios años a ser de por vida. ○ Jamás retirada de golpe. Limitación: mín. 4 semanas para respueta al TTT, aumenta el tps de sufrimiendo, el riesgo de suicidio/mortalidad. Si un paciente ha respondido positivamente a un tratamiento, es muy probable que lo siga haciendo en posteriores recaídas. ISRS y IRSN: depresión leve o moderada (per l favorable de Eas). ADT: depresión grave y refractaria a los ISRS. IMAO: depresión atípicas. 3.Tipos de antidepresivos: Objetivo: aumentar la ctd de Monoaminas en brecha sináptica Inhibidores de la Recaptación de Monoaminas: ATC/ADT (Antidepresivos tricíclicos) Amitriptilina ○ (-)º recaptación de 5HT y NA. ○ Indicaciones: ◆ TTT dolor neuropático y migraña ◆ Estados de depresión de cualquier etiología, sintomatología y gravedad (2-4 Semanas instauración efecto) aunque uso limitado. ◆ Bulimia ◆ Ataques de pánico, fobias, TOCs (Trastornos Obsesivo-Compulsivos) ◆ Enuresis nocturna en niños mayores de 5 años (ansiedad por ir al baño por la noche) ○ Eas: ◆ Estimulación noradrenérgica central: Episodios de manía (se vuele maniaco depresivo y Convulsiones (sobredosi cación) ◆ Estimulación catecolaminérgica periférica: Taquicardia y Arritmia cardiaca ◆ Bloqueo H1: Sedación, aumento de peso ◆ Bloqueo alfa-adrenérgico: Hipotensión postural (mareo al levantarse) ◆ Bloqueo colinérgico: Periférico (Sequedad de boca, atonía intestinal, retención urinara) y Central (Perdida de memoria, sedación) ○ Interacciones: ◆ Con depresores del SNC: puede potenciar los efectos sedantes del alcohol, los barbitúricos (= Fenobarbital, TTT convulsiones). ◆ Disminución efectos antihipertensivos: ATC son se dan en pacientes cardiópatas entonces no es relevante. ◆ No asociar con IMAO: “buscan una solución y asocian todo, no xq son suidcidaires”(tanto no selectivos como selectivos A y B : riesgo de “síndrome serotoninérgico”: hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular). fi fi ISRS (Inhibidores Selectivos de Recaptación de 5HT) Bloqueo del recaptador de NA en brecha sináptica. Inhibidores selectivos de la absorción de 5HT: inhiben alostéricamente el transporte de 5HT (SERT) para potenciar su acción. Fármacos de 1ª elección xq mejor tolerabilidad (q ADT) Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Escitalopram ○ Indicaciones: ◆ Trastorno depresivo mayor. ◆ Trastorno de ansiedad (crisis de angustia, fobias) ◆ Trastorno de pánico, TOC, TEPT (Trastorno de Estrés Post Traumático), TDPM (Trastorno Disfórico PreMenstrual), Bulimia Nerviosa, Trastorno por Atracón. ○ Eas: importancia del ajuste de dosis ◆ Malestar TGI (nauseas, vómitos) ◆ Disfunción sexual ◆ Estimulación SNC (agitación, ansiedad, aumento act. motora, insomnio, temblor, excitación, anorexia) ◆ Aumento de peso (Paroxetina) ◆ Hiponatremia: confusión, eritrema. —> ancianos: mejor Citalopram y Ecitalopram ○ Precauciones: Aumento de la ideación suicida en niños, adolescentes, adultos jóvenes (en primeros meses de TTT). ○ Interacciones: IMAO y otros antidepresivos (Síndrome serotonérgico: hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular). Ventajas e incovenientes de los ISRS frente a ADT: Ventajas Inconvenientes Muy baja cardiotoxicidad Elevada incidencia de alt. TGI Efectos anticolinérgicos escasos frecuencia insomnio, cefalea, agitación Afecta poco al peso Mayor incidencia de alteraciones sexuales Seguridad en sobredosis Intranquilidad y acatisia IRSN / ISRN (Inhibidores Selectivos de Recaptación de 5HT y NA) Duloxetina Reboxetina ○ No suele monoterapia. ○ Indicaciones: pacientes con síntomas relacionados con dé cit noradrenérgico (disminución atención y concentración, fatiga, agitación, alteraciones de la PA y FC, etc) ○ Eas: anorexia, náuseas, taquicardias. ○ Precauciones: Ideación suicida y decomportamiento suicida durante el TTT o poco tiempo después de la interrupción del tratamiento (< 25 años). No esta indicada a menores de 18 años. Venlafaxina ○ Indicaciones: Depresión mayor y Trastornos de la ansiedad (TAG, fobia social, ataques de pánico) ○ Eas: Cardiotoxico (Control y uso limitado en pacientes con cardiopatías) ○ Interacciones: Inhibidor enzimático-muchas interacciones ○ Precausiones: No se deben de dar en adolescentes ni niños por el incremento de ideas suicidas fi Inhibidores de la recaptación de DA y NA Bupropión ○ Inhibidor de recaptación NA y DA ○ Indicaciones: ◆ Depresión associada a cuadro de adicción a drogas de abuso: alcohol ◆ TTT adicción al tabaco ○ Precausiones: peligro de adicción, elevación de DA en NAcc (convulsiones). IMAO: MAO (Monoamino Oxidasa): Ez no especi ca q degrada NA, se inhibe con IMAO, incremento del tono NA y 5HT. Antidepresivos más antiguos, mch Eas, no se utilizan mch, no son ni de 2º ni de 3ª elección. Moclobemida ○ Indicaciones: Depresión ◆ Depresión acompañada de ansiedad intensa o fobias ◆ Depresión refractaria ○ Eas: mch más q ATC ◆ Efectos estimulantes (temblores, insomnio). ◆ Otros semejantes a tricíclicos: anticolinérgicos, ganancia de peso, simpaticomiméticos... ○ Interacciones: ◆ Potencian efecto de aminas simpaticomiméticas (fármacos, alimentos...) “Efecto queso” xq quesos fermentados (azul) son ricos en tiramina: deriva de la tirosina-aumenta Presión Arterial-disminuir alimentos con tiramina. ◆ Síndrome serotoninérgico: alt. cardiacas q pueden conducir a la muerte (especialmente con ISRS) Antagonistas del R. alfa2 autoreceptor presináptico: (-) la inhibición de la liberación/el vertido de NA (corta su propia señalización) No causan disfunción sexual Mianserina, Mirtazapina ○ Indicaciones: ◆ TTT de episodios de depresión mayor, generalmente asociados a otros antidepresivos. No son de primera elección. ◆ per l antihistaminico ◆ TTT insomnio ◆ Mirtazapina usa con ansiolítico en crisis de pánico-angustia ○ Precausiones: No se debe de utilizar en menores de 18 años SARI /AIRs (Antagonistas de los R. de 5HT) Bloqueo del R. 5HT2A autoreceptor presináptico: q inhibe la inhibición de la liberación de 5HT / Trazodona: no se usa mch ○ Indicaciones: ◆ Dosis bajas tratamiento de insomnio (antagonistas H1) ◆ Episodios depresivos mayores. De segunda linea ○ Precauciones: No en niños/adolescente por falta de datos de seguridad/e cacia fi fi Otros Agomelatina ○ Estimula R. de melatonina (produce la resincronización del ritmo circadiano, alterado en la depresión). ○ Aumenta los niveles de NA y 5-HT (efecto antidepresivo) ○ Indicaciones: TTT de episodios de depresión mayor en adultos. ○ Precauciones: no se usa en < 18 años Vortioxetina ○ Aumenta transmisión serotoninérgica principalmente. ○ Aumenta transmisión 5HT, NA y DOPA (relacionada con cuadro adictivo) ○ Aumenta transmisión Gabaergica (efecto ansiolítico) ○ Indicaciones: TTT de episodios de depresión mayor en adultos. Esketamina ○ Indicaciones: pacientes refractarios al TTT de los antidepresivos (ISRS). ○ Uso hospitalario. ○ Pulverizacion intranasal ○ Mecanismo de acción: ◆ Distinto xq aumenta transmisión glutamatérgica ◆ Inicio de acción casi inmediata. ○ Precauciones: Pocos datos de seguridad, Falta de infos terapéutica. III. Ansiedad 1.Enfermedad Emoción normal que forma parte de la reacción de supervivencia. Ante un agente que te pueda producir un daño: reacción de defensa. Síntomas pcp de ansiedad (miedo y preocupación) son diferentes de los de la depresión (pérdida de interés y decaimiento), pero hay solapamiento en el resto de los síntomas: ○ Fatiga ○ Insomnio ○ Problemas de concentración Los trastornos de ansiedad suelen presentar comorbilidad con: (lo son en situaciones q no son de peligro) ○ Depresión (trastorno psiquiátrico, no es ansioso-depresivo, son 2 enf. distintas q pueden estar relacionadas). ○ Trastornos del sueño ○ Dé cit de atención hiperactividad ○ Trastorno bipolar ○ Trastorno de pánico ○ Sustancias de abuso Relacionada con prbl gástricos, insomno, enfermedades in amatorias crónicas (Ej: in amación de los encías) fi fl 2.TTT BZD (Benzodiacepinas): Ansiolítico e Hipnóticos (producen depencia), margen de seguridad más amplio q Barbitúricos. Potenciación apertura ionofóro asociado a receptor GABA tipo A ○ Mayor entrada de Cl-, hiperpolarización neuronal: modulación alostérica positiva (baja el tono) ○ Subtipos de R. : 1 sedación, 2 ansiolítico, 4 anticonvulsivante y 6: control motor (Ej: alcohol produce ataxia o falta de coordinación motora) Indicaciones: ○ Dosis pequeñas: Ansiedad. TTT agudo de la ansiedad ≤ 3 mese, incluyendo el de retirada. ○ Dosis intermedias: ◆ Trastornos del sueño. TTT agudo de insomnio ≤ 4 meses, incluyendo el de retirada: Temazepam. Aumentan el tiempo total de sueño, Disminuyen el tiempo necesario para conciliar el sueño y el nº de despertares ◆ Acción miorrelajante: Diazepam (Valium ®) y Lorazepam. ○ Dosis altas: Acción anticonvulsivante. ○ Dosis muy altas: Inducción de la anestesia: Midazolam ○ Actualmente se usan más las de acción corta: ansiolíticos (t1/2 = 10-12 h) e hipnóticos (t1/2 = 4-6h, minimiza los cuadros de sedación y somnolencia residual). ○ Abstinencia aguda de alcohol: Lorazepam y Diazepam. Farmacocinética: ○ Muy liposolubles ○ Buena absorción oral ○ Alta unión a proteínas plasmáticas ○ Se distribuyen ampliamente por el organismo ○ Atraviesan con facilidad la BHE y la placenta ○ Se acumulan en tejido adiposo ○ Sus metabolitos tienen actividad farmacológica ○ Se excretan por la leche Vía oral, intramuscular, intravenosa y rectal Eas: Bien toleradas en general ○ Efecto sedante ◆ Somnolencia, incoordinación motora (ataxia) (¡sinergia con otros sedantes!). ◆ Confusión, amnesia, trastornos de la memoria (cuidado en ancianos). ○ BZD de acción larga se acumulan y produce sedación excessiva. Pocos efectos derivados de la retirada xq la lentitud de eliminación compensa en buena medida la suspensión brusca del TTT. ○ Desinhibición, agresividad ○ Tolerancia, dependencia ◆ Poca tolerancia a efectos ansiolíticos, mayor a los hipnóticos. ◆ Efectos de rebote: ansiedad (psicológicos y somáticos), insomnio. ◆ Síntomas superiores con las benzodiacepinas de acción corta. ◆ Tolerancia cruzada con alcohol y barbitúricos. ○ Potencial de abuso, dependencia física: ◆ Bajo si la prescripción es inferior a 3 meses ◆ Mayor en el caso de benzodiacepinas de acción corta ○ Síntomas de abstinencia: si interupción repentina de BZD corta (reducir dosis o sustituir por BZA prolongada), puede muerte. ○ Mayores riesgos en ancianos: Acumulación por baja metabolización y mayor sensibilidad. ○ Alteraciones en el neonato: síndrome de abstinencia Clasi cación: según la duración del efecto (vida media) BZD acción corta t1/2 < 5h ○ Triazolam, Midazolam (ES = Dormicum®) ○ Indicaciones: Insomnio de inicio del sueño, inducción anestesia ○ Precausciones: Efecto rebote frecuente BZD acción intermedia t1/2 = 5-12h ○ Pacientes que se despiertan pronto. Ansiedad (especialmente ancianos) ○ Efecto rebote frecuente ○ Lorazepam (ES = Or dal®): convulsiones, preanestesia, abstinencia aguda de alcohol. ○ Alprazolam (ES = Trankimazin® FR = Xanax®) Alta potencia Uso en ataques de pánico, agorafobia, depresión, ansiedad crónica (preparados retard) Mayor tendencia a reacciones de agresividad y potencial de abuso BZD acción prolongada t1/2 > 24h ○ Todas las aplicaciones. Tambien en sindrome abstinencia alcoholica/sedantes hipnóticos (Clorazepato, Diazepam) ○ Efecto sedante sostenido, riesgo importante de acumulación. ○ Diazepam (convulsiones), Bromazepam, Clorazepato, Ketazolam Situaciones especiales Ancianos: ○ ajustar la dosis: administrar la mitad o un tercio de la dosis del adulto ○ durante periodos cortos de tiempo, ya que presentan potencial dependencia ○ Eas: ◆ sedación y la hipotonía muscular-caídas y fracturas. ◆ efectos de rebote de retirada-ansiedad generalizada, irritabilidad e incluso convulsiones. ◆ apnea del sueño- prevalencia de apnea del sueño se incrementa al aumentar la edad del paciente. Niños y Ancianos: ○ Se utilizan para trastornos de ansiedad, trastornos del sueño y epilepsia y en los niños para el TTT de los terrores nocturnos, sonambulismo, insomnio y epilepsia. ○ Niños son más sensibles a los efectos adversos sobre el SNC. ○ RAM: sedación, somnolencia, fatiga, alteraciones cognitivas y de la memoria, ataxia. Embarazo: ○ En los cuadros graves de insomnio/ansiedad en mujeres embarazadas suelen ser las BZD los fármacos más habitualmente prescritos. ○ También se utilizan ATC o algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. ○ Se recomienda que en el caso de uso de BZD en el embarazo, éste sea ocasional. Uso xq ansiedad puede cursar con HTA q es malo duarngte embarazo. ○ El uso crónico debería evitarse debido al riesgo de depresión respiratoria, atonía muscular e síndrome de abstinencia neonatal. fi fi  Lactancia: ○ La mayoría de BZD se excretan en la leche materna. ○ Al ser metabolizadas en el neonato más lentamente, acumulación del fármaco y sus metabolitos, niveles tóxicos (sedación, di cultades en la alimentación y pérdida de peso). ○ Aunque estos fármacos no están absolutamente contraindicados, se recomienda suspender la lactancia materna. ○ En todo caso, se emplearán a corto plazo, en dosis bajas o de forma intermitente y después de, al menos, una semana de vida. TTT Sobredosis Flumazenilo: Revierte los efectos de las BZ, NO los de Alcohol / Barbitúricos. Antagonista competitivo del sitio de las BZD en el receptor GABA-A. Acción corta, requiere dosi cación múltiple. Otros TTT Fármacos con otros efectos pcp: ○ AD: ◆ ISRS ◆ ISRN ◆ ISRSN ◆ Otros antidepresivos ○ Antipsicóticos: Bloqueantes de canales de Na+: Gabapentina, Pregabalina ○ Beta-bloqueantes (Bloqueantes del sistema adrenérgico): Propranolol (= Sumial ®) no TTT ansiedad, en situaciones precisas disminuye el tono simpático) fi fi TEMA 6: PSICOSIS Y MANÍA Intro Antipsicóticos = neurolépticos. TTT Esquizofrenia Grupo de fármacos muy heterogéneo químicamente, pero con mecanismo de acción común: ○ Bloqueantes del R- D2 associados con SEP (Síntomas extrapiramidales = alt. del mvt) ○ Muchos antipsicóticos tienen acción sobre otro tipo de receptores (Bloqueo: 5-Ht2, colinérgico, H1) I. Esquizofrenia Generalidades: " mente partida ": trastornos de la percepción, pensamiento, habla y emociones. Aparición en gente joven, 15 - 45 años, nal de la adolescencia. Aparición relacionada con situación estresante para el individuo (laboral, estudio, viajero). Quien sufre de esquizofrenia experimente una distorsión de los pensamientos y sentimientos. Afecta a la persona de una forma total, por lo que quien la padece comienza a sentir, pensar y hablar de forma diferente a como lo hacia antes. Estereotipo: hacen daño a los demás, pero suelen hacerse daño a sí-mismo. Sintomatología: Síntomas positivos: son aquellas manifestaciones que el paciente hace o experimenta, y que las personas sanas no suelen presentar. ○ Ideas delirantes (persecución, culpa, religioso, de grandeza). ○ Alucinaciones (auditivas, táctiles, visuales, gustativas y olfativas). ○ Lenguaje desorganizado. ○ Comportamiento gravemente desorganizado o catatónico. Síntomas negativos: son aquellas cosas que el paciente deja de hacer y que los individuos sanos pueden realizar cotidianamente, como pensar con uidez y con lógica, experimentar sentimientos hacia otras personas, tener voluntad para levantarse cada día. ○ Disminución de la expresividad, aplanamiento afectivo, alogia (= ausencia o disminución del lenguaje espontáneo, una pobreza de su contenido, bloqueos, aumento de la latencia de la respuesta), abulia. ○ Problemas de concentración, anhedonia (= incapacidad para experimentar placer, la pérdida de interés o satisfacción en casi todas las actividades). Deterioro cognitivo y ansiedad. Etiopatología: Teoría dopaminérgica basada en: 1. La Anfetamina, sustancia que aumenta los niveles de dopamina, produce en el ser humano un síndrome conductual indistinguible / muy parecido de un episodio de esquizofrenia aguda. 2. Los agonistas potentes del R-D2 producen efectos semejantes a los de la Anfetamina, y exacerban los síntomas de los pacientes esquizoides. Sin embargo, no hay datos claros que permitan a rmar que en la esquizofrenia exista un exceso en la liberación o síntesis de dopamina. Un 20% de los pacientes no responden al TTT de los antipsicóticos (bloqueantes de R. D2). fl fi fi II. TTT Esquizofrenia Indicaciones: ○ Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos: Efecto a las 2-3 semanas del inicio del tratamiento (claro a los 6 meses) ○ Trastorno bipolar (episodios maniaticos). ○ Vómitos (Domperidona) ○ Trastornos motores centrales (Discinesias, tics, enf. Tourette) ○ Neuroleptoanalgesia (La neuroleptoanalgesia está constituida por la asociación de un analgésico opiáceo, en general de gran potencia, y un neuroléptico, por lo común el Droperidol), dolor crónico. Antipsicóticos de 1ª generación / típicos: Haloperidol* (FR = Haldol ®) ○ Muy potente, efecto sedante menor (no anti-H1, ni anticolinérgico). ○ Fármaco de elección en el control rápido de estados psicóticos hiperactivos. ○ Eas: SEP, hiperPL. ○ Indicaciones: Mismas q Clorpromazina más analgesia y neuroleptonalgesia: asociación de un analgésico opiáceo, en general de gran potencia, y un neuroléptico, por lo común el Droperidol), dolor crónico. Clorpromazina ○ Baja potencia, efecto sedante mayor. ○ Eas: efectos autónomos (anticolinéergicos, antiadrenérgicos), menos SEP, más sedación e hipotensión ortoestática. ○ Indicación: psicosis, estados de agitación psicomotriz (psicosis agudas, crisis maniacas), emesis Antipsicóticos de 2ª generación / atípicos: E cacia terapéutica alta, que incluye esquizofrenias resistentes a los antipsicóticos típicos. Eas: menos SEP, Leucopenia / Agranulocitosis, alteraciones metabólicas. Acción sobre los síntomas negativos (además de sobre los positivos). Bloquean R. D2 y 5HT-2 (parece ser útil en reducir las conductas agresivas asociadas), entre otros Clozapina ○ Muy sedante. No se suele prescribir ya. No de primera elección. ○ Indicación: pacientes esquizofrénicos resistentes a TTT y Fase Maniática del Trastorno bipolar (único fármaco aprobado). ○ RAMs: Discrasias sanguíneas: riesgo de aparición de neutropenia (3%) y agranulocitosis (1%). Controles hemato. frecuentes durante el periodo de mayor riesgo (primeras 18 semanas de TTT), detectan alt. de la serie blanca precozmente, se retira el TTT evitando la aparición de agranulocitosis. ○ Mch Eas: Trastornos metabólicos (anancia de peso). Olanzapina ○ Potente, menos efectos indeseables SEP, menos hiperPL, Menos sedante ○ Indicaciones: Esquizofrenia, Manía moderada a severa, Trastorno bipolar. No actividad en psicosis asociadas a demencia. ○ Eas: Trastornos metabólicos, obesidad ○ Precauciones: No se dan en personas con demencia xq aparecen cuadros psicóticos. fi  Teoría del glutamato: 1. Basada en: Antagonistas del R- NMDA (Fenciclidina (“polvo de angel” alucinacíon q hace volar, se tiraban por la ventana, Ketamina (anestesico veterinario y pediatrico xq no produce alucinaciones, en adultos es disociativo) pero lo dejan abierto, entrada massiva de Ca2+, producen síntomas esquizoides. 2. En cerebros de enfermos se han encontrado concentraciones bajas de glutamato y del R. NMDA. Existen otros Nt implicados: Serotonina, NA, GABA, Glutamato Vías Dopaminergicas y Esquizofrenia 5 vías 1. Nigroestriatrial: hacia la substantia negra (control motor voluntario) y striatum: (Bloqueo D2 provoca SEP extrapiramidales, alteraciones motoras). TTT no tiene q afectar. 2. Mesolímbica: VTA (Área Ventral Tegmental) hasta nucleus accumbens: estaría involucrada en la siopatología de los síntomas positivos de la enfermedad (psicosis = alucinaciones). Buena diana para TTT. 3. Mesocortical: hacia CPF (Corteza Pre Frontal): una disfunción se asocia con síntomas negativos de la enfermedad (síntomas neurocognitivos y trastornos del comportamiento: emociones y afectividad). TTT no tiene q afectar. 4. Tuberoinfundibular: hacia el hipotálamo, DA (-) secreción PL de la hipó sis anterior (Eas: bloqueo D2 en esta via provoca secreción de PL). TTT no tiene q afectar. 5. Diversas proyecciones hacia el tálamo. Otras propiedades de los antipsicóticos: Bloqueo H1: ○ Ganancia de peso ○ Sueño Bloque adrenérgico: ○ Disminuye tensión arterial ○ Sueño Bloqueo colinérgico: ○ Visión borrosa ○ Boca seca ○ Sueño  Risperidona: ○ Muy potente ○ Indicaciones: EA con cuadros de agresividad, trastorno bipolar, cuadros de agresión persistente en trastornos de la conducta en niños-adolescentes. ○ Eas: HiperPL a dosis elevadas. Quetiapina: ○ Antagonista D2 y 5HT2A, tiene per l Antagonista H1-mejora de problemas de sueño ○ Diferentes formulaciones: liberación inmediata y retardada (XR): se pueden dar una sola vez al mes: facilita el cumplimiento terapéutico. ○ Indicaciones: Esquizofrenia y Trastorno bipolar Ziprasidona: ○ Indicaciones: episodios Maníacos o mixtos de gravedad moderada asociados con Trastorno bipolar en adultos, niños y adolescentes de 10-17 años ○ Contraindication: Cardiopatías con arritmias xq incrementa el intervalo QT Aripripazol: ○ Indicaciones: Esquizofrenia en adultos y adolescentes, episodios Maníacos de moderados a severos en pacientes con Trastorno bipolar Comparación de 1ª a 2ª generación: Potencia aumenta Sedación desaparece (menos efecto H1, menos bloqueo adrenérgico) Menos SEP Eas: dependen de las características del paciente, del efecto y de la dosis del Fármaco RAMs: Reacción idiosincrática: Síndrome neuroléptico maligno característico de 2ª generación, viene del cuadro genético del paciente: cuadro clínico de frecuencia muy baja, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular (mch tono muscular) y alteraciones de la conciencia. Es de carácter idiosincrásico grave y potencialmente fatal. fi III. Eutimizantes (estabilizador del estado de ánimo): Litio Mecanismo de acción múltiple: ○ Manía hay un exceso de transmisión dopaminérgica: Litio bloquea R.D2 ○ Mania hay un exceso de trasmisión glutamatergica: Litio regula a la baja R. NMDA ○ Trastorno bipolar dé cit gabaérgico: Litio aumenta transmisión GABAérgica. ○ Trastorno bipolar hiperactividad IP3s: Li (-) la Inositol-Monofosfatasa, reduce el inositol y disminuye la actividad de los 2ºm Diacilglicerol e Inositol-1,2,5-Trifosfato: Litio enlentece y normaliza el ciclo xq (-) PKC ○ Manía hay un exceso de un kinasa: GSK3 (Glucógeno-sintasa-cinasa-3): Li (-) GSK3 q cambia el metabolismo energético xq fosforiliza muchas vías de señalización: (+) expresión génica: Litio (-) GSK3. Indicaciones: 1º elección en Trastornos bipolares (Manía y Terapia de mtn) xq antipsicóticos tienen mch Eas. Eas: Margen terapéutico estrecho: ¡monitorización! [0,5-1,2 mmol/L] >3mmol/L letal. ○ Malestar GI: Náuseas, vómitos, diarrea, temblores, ○ Poliuria y Polidipsdia = Diabetes insípida producida por Li, observada xq túbulo colector renal deja de reponder a la ADH (retención de sodio). ○ Hipotiroidismo (reversible y no progressivo): Bocio (inhibición TRH, reducción yodación y reducción síntesis de Tiroxina) ○ Síntomas neurológicos cd dosis altas: confusión, problemas motores. IV. Otros Fármacos para el TTT de la Enfermedad Bipolar Antiepilépticos con actividad eutimizante: ○ Segunda opción ○ Indicaciones: Enfermedad Bipolar y prevención de Fases Maníacas. ○ Carbamazepina, Lamotrigina* (FR = Lactimal®) Gabapentina, Valproato de Sodio* (FR = Depakine®) y Valpromida (derivado de Valproato, FR = Depamide®) Antipsicóticos atípicos ○ Indicaciones: TTT de episodios de manía ○ Risperidona, Olanzapina* Antidepresivos ○ Indicaciones: TTT de fases depresivas a dosis moderadas ○ ISRS TTT adyuntivos xq es un hiperactivación central: BZD fi