Farmacología del Sistema Nervioso Central PDF

Introducción a la farmacología del sistema nervioso central: neurotransmisores, receptores y otros elementos sinápticos J.Fernánd ez Ruiz, E. de Lago Femia...

Introducción a la farmacología del sistema nervioso central: neurotransmisores, receptores y otros elementos sinápticos J.Fernánd ez Ruiz, E. de Lago Femia , O. Sagredo Ezki oga y J. A. Ramos Atance Int roducción: sit ios de acc ión de los fármacos - Neurotrans n1isores excitadores: g l uta mato en la sinapsis y aspartato La sinapsis quím ica: un mosaico de procesos molecula res - Neurotransmisores inhibidores: GABA y g li cina y dianas farmaco lógicas - Cateco laminas : dopan, ina y noradrenalina - Canales iónicos lndo laminas: seroton in a - Síntesis, alm acenamiento y liberación - Acetilcolina de neurotransmisores - Hi starnin a - Receptores presinápticos y postsinápticos - Taurina - ln activación de la señal mediada - Purinas po r los neurotransn,isores - Neuropéptidos Nuevos elementos en la comunicación sináptica Otros modvladores de la comunicac ión y la hon1eostasis. ,. - Señalización retrógrada s1napt1ca - Mod ul ación alostérica - Neurotrofinas y otros factores tróficos - Sin apsis t ripartita y redes neuroglia les - Citocinas - Cotransn1isión - Ác ido araquidónico y lípidos derivados - 1-leteromer ización - Endocannabinoides Algunos sisten1as de neurotransmisión en e l sisten, a - Óxido nítrico nervioso centra l , , a INTRODUCCION: , SITIOS DE ACCION El objet ivo de este capítu lo es revisar los conocim ientos sobre DE LOS FARMACOSEN LA SINAPSIS elementos clásicos ut il izados en el desarrollo de neurofá r macos, como los diferentes sistemas de neurotransmisión y los elementos ►► El desarro ll o de fármacos activos sobre el sistema nervioso cen- específicos que los componen, j unto con una actua lización de los tral ISNC] se ha basado tradicionalmente en interfer ir en la transm i- nuevos elementos identificados en los procesos de comun icación sión sinápt ica, actuando sobre los receptores para los neurotransm i- neurona l que pueden ser susceptib les de man ipulación farmacológ i- sores, para elevar su activ idad (agonistas). inhibir la (antagonistas) o ca. Se intentará analiza r los fundamentos bioquímicos de la actua- simplemente regu lar la (reguladores alostéricosl. Este desarrollo ción de los diferentes tipos de neurofármacos, clásicos o de reciente ha tenido menos en cuenta la posibilidad de interfe r ir en la conduc - desarrollo, y situar las dianas sobre las que actúan en el contexto del ción del impu l so nerv ioso, por ejemp lo, modulando la permeab ilidad nuevo conocimiento de los procesos de comun icación en el SNC. Ello para los diferentes iones implicados en dicho proceso. Ello se debe a incluye, por un lado, neurofá rmacos cuya actuación se basa en la la dif icultad de provocar efectos selec tivos actuando a ese nivel, algo interacc ión con un único sistema de neurotransmisión (benzodiaze - que sí puede conseguirse, en mayor o meno r med ida, actuando en la pinasl, cuyos efectos se deben a su capacidad de potenc iar la acción sinapsis, sobre los receptores para los diferentes neurot ransmisores del ácido y-aminobutír ico (GABA] sobre uno de sus receptores, el re- o sobre otras proteínas específ icas de cada neurotransmiso r (enzi- ceptor GABAA, o de opioides como el fentanilo, cuyos efectos der ivan mas de síntes is y/o degradac ión, transportadores de membrana o de su capacidad de actua r como agonista del receptorµ. También se vesicu lares]. En los últ imos años , sin emba rgo, se han producido inc luirán muchos neurofármacos cuyos efectos se deben a la altera- avances muy notab les en la identificación de elementos que part ici- ción de varios sistemas de neurotransmisión, incluyendo efectos so- pan en la comun icación sinápt ica, que van más all á de los elementos bre las nuevas dianas farmacológicas relacionadas, con los nuevos clásicos, por ej emp lo, la señalizac ión retrógrada, la part icipación de procesos implicados en la comunicac ión sináptica. Este ser ía el caso los astroc itos en la comun icación (sinapsis tripartita] o la heterome- de fár macos antiepilépticos como la carbamazepina que. al tiempo rizaci ón de recepto res. Ell o ha abierto un nuevo campo de desar roll o que actúa sobre los canales de sodio voltaje-depend ientes. tiene farmacológico para actuar en el SNC, especialmente en los diferen - efectos inhibidores sobre los recepto res NMDA IN- met il-o-asparta - tes procesos patológicos de este sis tema. to ] de glutamato. También es el caso de fár macos ant ipsicóticos 179 booksmedicos.org 180 SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso central 0 ÚLTIMOSAVANCESMÁS SIGNIFICATIVOS ~ En esencia, el funcionamiento de la sinapsis química im- EN NEUROFARMACOLOGÍA plica que, tras la llegada de un potencial de acción al termi- nal presináptico, se produce la entrada de iones Ca 2 a través La mayor parte de los neurofármacos activos en enfermedades de canales específicos activados por los cambios de poten- del SNC actúan a través de elevar, reducir o modular la trans - misión por aminoácidos neurotransmisores o am inas bióge- cial, lo que activa la maquinaria proteica involucrada en la nas. exocitosis de las vesículas que contienen el neurotransmisor, Entre estos neu rofármacos ocupan un papel muy importante y la difusión de éste al espacio sináptico. Para ello, el neuro- los ligandos (agonistas, antagonistas, moduladores alostérí- transmisor tiene que l1aber sido ya sintetizado por enzimas cos ) de los receptores para esos neurotransm isores, en par ti- específicas y vehiculizado al interior de las vesículas sinápti- cular los metabotrópicos o GPCR. cas a través de un sistema de transporte concentrativo (tra11s- En los últimos años se han incorporado a ese arse nal neu rofar- portador vesicular). Su liberación a la hendidura sináptica macológico moléculas con actividad sobre los mecan ismos menos selectivos en la comunicación neurona l, es pecialmente per1nite que el neurotransmisor se una a receptores localiza- los cana les iónicos y la maqu inaria implicada en la exocitosis dos en la neurona postsináptica, cuya activación va a decer- de los neu rotransm isores. mi11ar ca1nbios directos en la permeabilidad para ciertos io- La investigación bás ica también ha hecho aportaciones rele- nes (en el caso de los receptores ionotrópicos) o la generación vantes en la identificación de nuevas dianas farmacológicas de señales químicas que mod ificarán la respuesta de esa neu- derivadas del avance en el conocimiento de nuevos actores en la comunicación sináptica: cotransmis ión, señalizac ión retró- rona (en el caso de los receptores n1etabotrópicos). La natu- grada , heteromerizac ión de receptores, y otros regu ladores raleza de los receptores que son activados por el neurotrans- neurales Ineurot rofinas, citocinas l. misor es, por lo tanto, tnuy importante para determinar el tipo de respuesta que éste genera en el elemento poscsinápti- co, de la misma forma que el tipo de neurotransmisor y el como la olanzap ina o la risperidona, que, a su capacidad de antago - tipo de ión cuya permeabilidad sea modificada van a deter- nizar los receptores dopaminérg icos tipo 0 2, suman efectos sobre n,inar que la neurona postsináptica pueda resultar excitada receptores 5-HT2A. ◄◄ (en las sinapsis glutamatérgicas o colinérgicas) o inhibida (en las sinapsis GABA-érgicas). , LA SINAPSIS QUIMICA: UN MOSAICO Este proceso, tal co1no se l1a presentado, determina cierta DE PROCESOSMOLECULARESY DIANAS direccionalidad en el mensaje vehiculizado a través del neu- FARMACOLÓGICAS rotransmisor, sie1npre desde el elemento presináptico al ele- mento postsináptico, pero se sabe, ya desde hace bastante Entre todos los procesos que subyacen al fenómeno de la tiempo, que la comunicac ión enue dos neuronas a través de comunicación entre las neuronas, la sin apsis ha sido el que una sinapsis es bidir eccional , pues también hay comunica- mayor interés ha despertado, tanto en su conocimiento bási- ción quí1nica desde el elemento postsináptico hacia el ele- co co1no en su aplicación farmacológica. La evolución l1a mento presinápcico, en lo que se ha definido como señaliza- determinado que la mayor eficacia en la comunicación entre ción retrógrada. El objetivo de esta bidireccionalidad es neuronas se base , en generar mensajeros químicos, los neuro- claro: se trata de un proceso implicado en el mantenimiento transmisores. Esta es la denominada sinapsis química, que de una buena homeostasis sináptica, tanto a corto plazo resuelve el principal dilema de este proceso de con,unica- como du rante tiempos más largos. ¿Cón10 se ejerce ese auto- ción : ¿cómo salvar la barrera que significa la discontinuidad control de la sinapsis? Son varios los niveles que participan entre dos elementos celulares en comunicación? En este tipo en ese control. En primer lugar, generando los denominados de sinapsis, las senales eléctricas que se generan en una 11eu- mensajeros retrógrado s, que son sintetizados por la neuro- rona se convierten en una señal qu ímica: el neurotransmi - na postsináptica en respuesta a una activación sostenida de sor. Este mediador químico viaja a través de la hendidura algunos de los receptores postsinápticos, de forma que son sináptica desde el elemento celular que lo ha generado, de- liberados al espacio sináptico para realizar el viaje en sentido nominado neurona presinápt ica, al elemento celular que tie- contrario, donde encontrarán receptores específicos de estos ne la capacidad de interpretar ese 1nensaje, denon,inado mensajeros, cuya activación es crítica para regular la activi- neurona postsinápcica. Sin embargo, la evolución también dad de la neurona presináptica. La consecuencia es una dis- ha deter1ninado que esta for1na de comunicación coexista, 1ninución en la liberación del neurotrans1nisor con la inten- incluso en los mamíferos, con otro tipo de sinapsis, la sinap- ción de proteger la actividad sináptica, como se definirá más sis eléctrica, en la que las neuronas presináptica y postsináp- adelante. Este proceso se suma a otros procesos activos en la tica están en contacto mucho más estrecho a través de las sinapsis que también están implicados en la regulación de la denominadas , uniones con hendidura (for1nadas por conexi- actividad sináptica, por ejemplo, la unión del neurotransmi- nas). Estas permiten que las señales eléctricas pasen de una sor a los autorre ceptores o receptores presinápticos, locali- célula a oua sin necesitar de la participación de un mediador zados en la n1isma neurona que ha liberado el neurotransmi- químico. La continuidad de los citoplasn1as de ambas células sor. De nuevo , el objetivo de este proceso es adaptar la permite que la comunicación sea bidireccional, a diferencia síntesis y liberación del neurotransmisor a las necesidades de de las sinapsis químicas, e11las que el neurotransn,isor sólo la comunicación y evitar un exceso de actividad, tanto exci- se n1ueve en una dirección. No obstante, a pesar de su exis- tadora como inhibidora, que puedan deteriorar la comuni - tencia en los organismos más evolucionados, se tratad.e una cación sináptica. Un exceso de actividad excitadora en las forma de comunicación más típica de organismos 1nenos sinapsis glutamatérgicas puede conducir a fenó1nenos de desarrollados, co1no algunos tipos de peces. hiperexcicabilidad (epilepsia) o a daflo excicotóxico (neuro- booksmedicos.org  CAPÍTULO 11 Introducción a la farn,acología del sisten,a nervioso centra l 181 degeneración) , de la n1isma forma que un exceso de activi- dores de monoaminas, por ejen1plo los antidepresivos, usan dad inhibidora en las sinapsis GABA-érgicas puede ser especialmente estos transportadores extrasinápticos. perjudicial por la caída de la actividad eléctr ica. Por lo canto, la comp lejidad de la sinaps is química ha Señalización retrógrada y activación de autorreceptores significado un reto importante para los neurocientíficos , que son, por lo tanto, ejemplos de cómo la sinapsis regula el pro - han investigado los elementos que part icipan en ella, pero ceso de comunicación entre los dos elementos neuro na les. una vez que ya se conocen esos ele1nentos y cómo funcio - La sinapsis dispone además de Llll meca.nis1no altamente efi- nan, se ha podido avanzar notablemente en su rnanipulación caz para hacer que la actividad derivada de la interacción del farmacológica, principalrnente de los receptores, pero tatn - neurotransmisor con sus receptores desaparezca rápidamen- bién de muchos otros actores en el proceso de la comunica- te. Es lo que se denomina inactivación de la señal del neuro- ción neuronal. El objetivo es el desarrollo de neurofárn1acos transmisor, que se ejerce mediante la eliminación del neuro- que, a través de la n1odificaci6n de la actividad sináptica, trans1n isor del espacio sinápt ico, bien a través de su tengan potencial en el tratamiento de enfer1nedades del degradación enzimática, en la que int erviene n enzimas loca- SNC. Un aspecto interesante al respecto que proporciona la lizadas en la cara externa de los diferentes elementos celula- sinapsis química es que está derertninada por el tipo de neu- res de la sinapsis (cateco l-O-n1eti l transferasa [COMT ], ace- rotransnüsor que es utilizado por el ele1nento presináptico y tilcolinesterasa), bien mediante un proc eso conocido con10 por los receptores que se asocian en el elemento postsinápti- recaptación , que es llevado a cabo por prote[nas transporta- co, lo que implica mayor espec ificidad, con gran valor far- doras específicas localizada s en la membrana de las neuronas macológ ico, aunque los procesos que ocurren entre an,bos presinápticas o poscsinápticas o de células gliales adyacentes. elementos (síntesis del neurotransmisor, almacenamiento en Una vez internalizado, el neurotranstnisor es metabolizado vesículas, liberación del neurotrans1nisor, interacción con por la acción de enzimas intracelulares, por ejemplo , la 1no- sus receptores, finalización de la seúal, seüalización retrógra- noaminooxidasa (MA O), o se alrnacena de nuevo en vesícu- da, extensión de la señal a través de las redes neurogliales) las sinápticas para ser reutilizado. sean más o menos con1un es a los diferentes tipos de neuro- En este proceso de inactivación de la señal del neuro- transmisores. En la figura 11-1 se han esque1natizado los transmisor tienen un papel muy importante, especialn1ente diferentes procesos relacionados con la actividad sinápcica en algunos cipos de sii1apsis como las glucamatérgicas, los que so11 susceptibles de modificación por neurofármacos. astrocicos que se encuentran en la proxiinidad de la propia Esto incluye aquellos que pueden actuar sobre la síntesis y el sinapsis. Disponen de transportadores altamente específicos almacenamiento del neurotransmisor, así como sobre su li- y eficaces para el aclaramiento del neurotransmisor del espa- beración, o que inhiben los procesos de recaptación y degra- cio sináptico , deten iend o su acción sob re los receptores dación enzimática. No obstante, las dianas farrnaco lógicas postsinápticos y facilitando su degradación o su reciclaje. fundamentales de la acción de los neurofárrnacos son habi - Junco con el apoyo trófico y metabólico a las neuronas, éste tualmente los receptores, tanto de localización postsináptica ha sido uno de los principales papeles atribuidos a estas cé- como presii1áptica. A estas dianas se suman al1ora las identi- lulas gliales en la sinapsis. Sin embargo, hace relativamente ficadas en los nuevos procesos descubiertos en relación a la pocos años se pudo demostrar que los astrocitos vecinos a las actividad sináptica que se describirán más adelante (v. «Nue- sinapsis neuronales tienen también un papel propio en la vos elementos en la com unicación sináptica »). comunicación celular, lo que llevó a la defin ición de la si- napsis tripartita , media11te la cual los astrocitos pueden ser Canales iónicos activados y propagar la seüal de una sinapsis determinada., a través de la generación de los deno1ninados gliotranstniso- Como ya se l1a mencionado, uno de los pilares en los que se res, a sinapsis cercanas que no tienen más co1nunicació11 di- fundamenta la comunicación entre neuronas es su capacidad recta que la que facilita la presencia de la propia célula glial. de generar señales eléctricas. La membrana plasmática de la Esto ha llevado aparejado un cambio importante en la idea neurona está potencialmente capacitada para generar y/o de córno se ejerce la comunicación celular en el SNC y una t ransmitir esas seña les con una distribución topográfica es- revalorac ión del papel de los astrocitos en esa comunicación, pecífica de determinados elementos n,olecular es, que permi- lo cual tatnbién tiene potencial farmacológico, corno más te la instrumentalización de esas señales. Es decir, la distri- adela11te se detallará. bución de estos elementos (canales) no es la misma en las Otro elemento nuevo es la denominada transmisión no dendritas y los somas, donde se ger1eran los potenciales loca- sináptica , que ocwTe cuando las neuronas liberan nerno- les en respuesta a estímulos de otras neuronas, que en el cransmisores al margen de los contactos sinápticos, que difun- cono axónico, donde se generan los potenciales de acción, den por el espacio extracelular hasta encontrar los sistemas en el axón mielii1izado, donde se lleva a cabo la trasmisión destiJ1atarios de esa señal. Éstos pueden ser receptores, pero saltatoria, y en el botón sináptico, donde se produce la trans - también transportadores, a los que se denomina dianas extra- ducción quín1ica de esas señales eléctricas. Para que esto sea sinápticas o perisinápticas. Se localizan en los terminales axó- posible, se requie ren cuatro condiciones específicas : a) una nicos en sitios más distantes que los correspondientes a la pro- distribución asimétrica en la membrana celular de ciertos pia sinaps is. Ocurre en el caso de las catecolaminas, serotonina iones (principalmente Na+, K , C l- y Ca 2 ); b) un gasto ene r- y acetilcolina. La función de esca transmisión no siJ1áptica es gético (ATP) que permita ese desequilibrio iónico con la desconocida hasta la fecha, pero se sabe que, en el caso de los participación de ATPasas capaces de trabajar de forma con- transportadores, puede tener implicaciones fisiopatológicas, centradora (en contra de gradiente); e) una permeabilidad ya que se ha visto que algunos inhibidores de los transporta- selectiva para cada uno de esos iones en el tietnpo (sólo booksmedicos.org 182 SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso central Neurona Impulso nervioso presináptica G) © © @ (j) Astrocito 2 O:: e;) 3 Endocannabinoides Neurotransmisores Exceso de R actividad + © Gliotransmisores Neurona postsináptlca Figura 11-1. Esquema tipo de una sinapsis química incluyendo la participación de la glía (sinapsis tripartita] y la señalización retrógrada. 1: llegada de un potencial de acción; 2: almacenam iento del neurotransmisor en vesículas sináp ticas; 3: liberación a la brecha sinápt ica; 4: inter- acción con los receptores postsinápticos; 5: respuesta en la neurona posts ináptica; 6: interacción con los receptores presinápticos: 7: recapta- ción del neurotransmisor; 8: reutilización en la propia neurona presináptica o a través de la glía; 9: degradac ión enzimática; 10: señalizac ión retrógrada; 11: generación de gliotransmisores; 12: acción del gliotransmisor en sitios extrasinápticos. cuando es necesario) y en el espacio (sólo donde es necesa- so de exocitosis de un neurotransrnisor, de forn1a que este rio) facilitada por la apertw·a/cierre de canales i6nicos, y d) mediador quírnico es, a partir de este n1omenco, el responsa- dos tipos diferentes de estímulos (unión de u11 liga11do o ble de la comunicación neuronal. Ya se ha explicado parte ca1nbios en el potencial de membrana) para llevar a cabo la del fundainento de este proceso en el apartado a11terior, por apertura y el cierre de los canales iónicos liga11do-dependien- lo que ahora profu11dizaremos en la identificación de todos tes o voltaje-dependientes , respectivamente. Dado que este los elementos que permiten esa transducción de señal, en código de señales eléctricas generadas y transmitidas por las especial, de aquellos elementos susceptibles de ser manipula - neuronas para cotnunicarse entre ellas es un código general dos farn1acológican1ente para provocar can1bios en la inten- que funciona en todas las poblaciones neuronales, siempre sidad de esta respuesta sináptica. La clave que inicia este se ha considerado tremendamente complicado poder 1nani- proceso es la presencia de canales iónicos selectivos del ión pular a nivel far111acológicode forma específica y selectiva los Ca 2 y sensibles a cambios de voltaje que se localizan de for- elementos (canales iónicos, ATPasas) que lo hacen posible. ma específica en las proximidades de las sinapsis, en la deno- Sin embargo, en los últimos años se han desarrollado los minada zona activa. Dado que la activación de estos canales primeros inhibidores selectivos de los diferentes subtipos de canales y de sus diferentes estados confonnacionales asocia- dos a los cambios de potencial, por ejemplo, la. lamotrigina, la carbamazepina y otros similares. Se han investigado en la epilepsia, el dolor crónico y otras afecciones, y ya represen- y ta11uno de los principales grupos de fármacos activos sobre el SNC , tras los ligandos de los receptores metabotrópicos. En la figura 11-2 se rnuestra un esque1na general de un ca- nal iónico activo en el SNC. e Intracelular Síntesis , almacenamiento y liberación de neurotransmisores N e La llegada de señales eléctricas en forma de potenciales de acción repetidos al terminal aicónico en las sinapsis quín1icas Figura 11-2. Esquema general de las diferentes familias de canales determina un importante cambio en la naturaleza del rnen- iónicos voltaje-dependientes implicados en las señales eléctricas saje: la conversión de estas señales basadas en movimientos entre neuronas con mayor desarrollo farmacológico y estructura tipo rápidosde iones en la 1nembrana de la neuro11a en w1 proce- de un cana l iónico. booksmedicos.org  CAPÍTULO 11 Introducción a la farn1acología del sisten1a nervioso centra l 18 3 () PRINCIPALES CARACTERÍSTICASDE LAS DIFERENTES FAMILIAS DE CANALESIÓNICOSVOLTAJE-DEPENDIENTES IMPLICADOSEN LAS SEÑALES ELÉCTRICASENTRE NEURONASCON MAYORDESARROLLOFARMACOLÓGICO Canales de sodiovoltaje-dependientes - Familia de 9 miemb ros [Nav1.1-Nav1.9) más el cana l Nax, - Resultan de la combinación de subunida des a {SCN1A-SCN11A}, responsab les de la función del canal, con una o varias subun idades ~ {SCN78- SCN48} que modulan sus propiedades biofísicas y su tráfico. - Se activan por despolarizac ión de la membrana o por cambios en la concen trac ión de Na (sólo el cana l Naxl. - Se expresan en el SNC de forma heterogé nea, lo que permite relacionarlos con ciertas enfermedades. Nav1.1, Nav1.2 y Nav1,6 son los más abundan tes en las neuronas, principalmente GABA-érgicasy glutama térg icas. También están presentes en células gliales [Nav1.6). - Algunos inhibidores no selectivos, como la lidocaína, se usan como anestésicos locales. - Aplicación clínica: inhibidores selectivos de subtipos de canales o cuya acc ión es dependiente del estado conformac ional del canal, por ejemplo topiramato y lamotrigina (migraña l. riluzol (esclerosis lateral amiotrófical. carbamazep ina (epilepsia) y sobre todo los nuevos anticonvulsivantes , como la lacosam ida, que actúa preferentemen te sobre los canales Nav1.3 y Nav1.7. Canalesde potasiovoltaje-dependientes - Cuatro fam ilias: Kc. (activados por Ca2· ). K,,(rect ificadores de entrada). K2p (de dos porosl y K.,[activados por voltaje). cada uno de ellos formado por diferentes sub familias. - Los más importan tes y abundan tes son los K,, que contienen has ta 40 genes y 12 subfam ilias. Localización, en función del subt ipo, preferentemente en axones y term inales nerviosos (K, 11.área somatodend rítica [K,2 y K,,4)o segme ntos iniciales del axón y nodos de Ranvier [K.,7l. - Mutaciones en estos canales se han relacionado con enfermedades del SNC, como algunas formas de la discines ia paroxística. - En estudio para tratamiento de epileps ia, migraña y dolor neuropát ico. Tradicionalmente se han investigado bloqueantes no select ivos de los K,, como la 4-aminopiridina para la esclerosis múltiple o la ataxia, aunque de forma reciente se ha empezado a trabaja r en act i- vadores de los cana les Kc., como la clorzoxazona (epilepsia, ataxia y trastornos de memorial y de los K.,,como la retigabina (epileps ia y dolor neuropáticol. Canales de calciovoltaje-dependientes - Familia const ituida por prote ínas multimér icas que incluyen s iempre la subun idad a 1, de la que existen varios tipos y que es la que forma el poro, junto con subun idades auxiliares 113 y a 2ó) que facilitan el tráfico del cana l desde el aparato de Golgi. - Se trata de una familia de gran diversidad [tres subfam ilias: Cav1, Cav2 y Cav3l. aunque en la zona activa de la pres inaps is sólo aparecen los cana les de la subfam ilia Cav2, como los Cav2.1 (subunidad fJ.1A codificada por el gen Cacna1A,que corresponde a los canales de tipo P/Q), Cav2.2 (subun idad a 1B codificada por el gen Cacna1B, que corresponde a los cana les de tipo N) y Cav2,3 (subunidad a. 1E codificada por el gen Cacna1E, que corresponde a los cana les de tipo Rl. - Son responsables de las respuestas intracelu lares dependientes de la ent rada de Ca2 ' en el term inal presináptico que provocan la libe- ración del neu rotransm isor. Para ello contienen sitios de interacción con proteínas sinápt icas, como la sintaxina 1 y la proteína 25 asoc iada a sinaptosomas ISNAP-251.espec ialmente en el caso de la subfam ilia Cav2, lo que facilita su presencia cercana a las vesículas sinápticas. - Su desregulación se ha relacionado con algunas situac iones patológicas, como epilepsia, migraña , dolor crónico, ataxia, autismo y otras, lo que convierte a estos canales en potenc iales dianas farmaco lógicas en estas enfermedades. Por ejemplo, los canales Cav2 se pueden bloquear de forma selectiva con venenos de diferentes espec ies de arañas o moluscos , mientras que el bloqueo de los Cav3 con algunos der ivados 1,4-d ihidropiridinas se está investigando para el tratamiento del dolor neuropático. es fundamental para la transducción de la señal eléctrica en maco lógicas susceptib les de actuar sobre estas proteínas en quí1n ica, los inh ibidores de estos cana les, como ya se ha deten n inados procesos patológ icos. n,encionado , t ienen claros efectos al limitar la actividad si- Para la exocitos is de las vesícu las con neurotrans m isor se náptica, lo cual puede tener valor terapéutico en determina- requiere que ya estén preparadas para este proceso antes de das enfermedades. La zona activa, además de por la presen- la llegada de las señales eléctricas. Para ello, y salvo en las cia de los canales de Ca 2 , se caracteriza por la presencia de sinapsis de 11euronas pepcidérgicas, el terminal axónico numerosas proteínas sinápticas que trabajan de forn1a con- debe reclutar tanto las enzimas necesa rias para la síntesis de certada para hacer posible, en cuestión de mil isegundos, el un neurotransmiso r determinado como las proteínas trans- acop larn iento ent re la excitac ión eléctrica que llega po r el portadoras capaces de concent rarlo en el inter ior de las ve- axón y el proceso de exocitosis de un neurotrans misor que se sícu las sinápticas. Estos elernentos sí son específicos de los produce en los botones sinápticos. Entre escas proteínas des- diferentes neurotransmisores, por lo que, desde su ide11tifl- taca la sinaptoragmina, que actúa corno sensor de Ca 2 y cación en cada caso, se han podido 1nanipu lar farmacológi- dispara el proceso de exocitosis, es decir, la fusión de las came11te, tanto para incre1nentar la actividad sinápcica membranas de las vesículas sinápticas y de l botón sináptico como para limitarla. Por ejemplo, el incremento de esca para el vaciado del contenido de las vesículas al espacio inter- actividad se puede propiciar mediante la administración , de sinápcico, proceso que ejecutan las proteínas que forman el alguno de los precursores de los 11eurocransmisores. Este es comp lejo SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensítívejactor el caso de la levodopa, que se util iza como terap ia de reen1- attachment receptor), como sinaptobrevina, sintaxina y plazo dopaminérgico en la enfermedad de Parkinson, gra- SNAP-25, y en el que partic ipan otras proteínas reguladoras cias a la capacidad de este prec ursor de convertirse fácil- como RIM, lv1uncl 8-1 y comp lexina. Al tratarse de un con- mente en dopa.mina. Con el efecto contrario, para limitar la junto de proteínas presentes en los diferentes tipos de sinap- actividad sináptica, se han desarrollado inhibidores de las sis, el desarrollo de herran1ientas farmaco lógicas para modi- enzimas limitantes de la síntesis de cateco laminas (p. ej., ficar su activ idad se ha visco siempre limitado por sus efectos a -metil -p -tirosina que inhibe la tiros ina -h.idroxiJasa) o de genera lizados e indiscriminados, aunque en los úlcirnos años serotonina (p. ej., la p -clorofenilala11ina que inhibe la trip - se ha avanzado en el desarro llo de algunas herramientas far- tófano-hidroxilasa). booksmedicos.org 18 4 SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso central Otro proceso que se lleva a cabo previan1ente es el relle- Receptores presinápticos y postsinápticos nado de las vesículas sinápticas con el neurotransmisor, que depende de la participación de transportadores vesiculares, ~ Una vez que se ha producido la transducción de la señal cuyo funcionamiento aprovecha n1ovin1ientos de ciertos io- eléctrica a señal química y que el neurotransmisor ha sido nes a favor del gradiente generado por ATPasas capaces de liberado a la brecl1a sináptica, se encuentra en disposición de concentrar un determinado ión con gasto energético. En el activar receptores específicos para ese neurotransmisor loca- caso del transportador vesicular de 1nonoaminas se utiliza un lizados en las dendritas o en el cuerpo celular (en ocasiones sistema de anciporte con H concentrados en el interior de la también en el axón en el caso de contactos axoaxónicos) de vesícula. la neurona postsináptica. El sistema es selectivo, es decir, no Es importante señalar que estos transportadores vesicula- hay posibilidad de error, ya que los receptores que están dis- res representan una diana interesante , para limitar la activi- ponibles para un neurotransmisor determinado en una si- dad en deter1ninadas sinapsis. Este es el caso del transporta- napsis determinada son sie1npre específicos para ese neuro- dor vesicular de monoarninas, cuyo tipo 2 es inhibido por la transmisor, si bien es cierto que corresponden sólo a w10 de recrabenazina, utilizada para el tratamiento de la corea en la los diferentes cipos de receptores de ese neurotransmisor. Por enfermedad de Huntingron. ejemplo, en las sinapsis de los terminales dopaminérgicos de Los transportadores vesiculares se agrupan en tres fami- las neuronas nigroestriatales en los ganglios basales, si el con- lias: tacto es con las neuronas GABA-érgicas que proyectan al globo pálido, la dopan1ina liberada sólo accede a receptores Transportador de solutos 17 (SLC17, solute carrier 17). de tipo D 2 , mientras que si el contacto es con las neuronas Se encarga del transporte vesicular de neurotransmisores GABA-érgicas que proyectan a la porción reticulada de la aniónicos, como glutamato , asparrato y ATP. Incluye sustancia negra, lo hace a través de receptores de tipo D 1 VGLUTl, VGLUT2, VGLUT3, VEAT (transportador Esta especificidad es fundamental para determinar el tipo de vesicular de aminoácidos excitadores) y VNUT (u·ans- respuesta que se gei1era a través de cada sinapsis y explica por portador vesicular de nucleótidos). Su funcionain ienro es qué un neurotransn1 isor determinado puede generar res- dependiente de Cl- y se produce gracias a un gradiente puestas difere11tes, incluso antagónicas , según el tipo de re- electroquímico de H. ceptor disponible en cada sinapsis. Transportador de solutos 18 (SLC18, solute carrier 18). Los receptores postsinápticos son de dos tipos (fig. 11-3). Se encarga del transporte vesiettlar de neurotransmisores Por un lado están los rec eptores ionotr ópicos , que permi- catiónicos, como catecolaminas, serotonina, histamina y ten el cambio de permeabilidad para un ión determinado acetilcolina. lncluye VMATI (periferia exclusivamente) gracias a un dominio del propio receptor que funciona como y VMAT2 (inhibido por tetrabenazina) para monoami- canal iónico. Eje1nplos de este tipo de receptor son los recep- nas, así como \TAChT para acetilcolina (inhibido por ve- tores NMDA, AMPA y kainato para glucamato, el receptor samicol), en ambos casos dependiendo de un antiporte GABAApara GABA, los receptores nicotínicos de acecilcoli- de H. na y el receptor 5-HT 3 de serotonina. Permiten que un neu- Transportador de solutos 32 (SLC32, solute carrier32). rotransmisor concreto tenga una acción muy rápida en una Se encarga del transporte vesicular de los neurotransmi- sinapsis determinada, ya que la unión del neurotransmisor a sores neutros, como el GABA y la glicina. Incluye VGAT uno de los don1inios de la proteína receptora provoca de que utiliza un siste1na de cotransporte con Cl-. forma directa un cambio de penneabilidad , ejecutado por otro de los dominios de la misma proteína. Este es el caso de Finalme11te, es importante mencionar algunas cuestiones los neurotransmisores excitadores, como el glucamato, o los relativas al proceso de endocicosis que ocurre tras el vaciado ülhibidores, cotno el GABA. Los receptores ionotrópicos de las vesículas sinápticas, cuyo objetivo es precisamente re- son complejos en cuanto a la presencia de sitios de unión de componer estas vesículas en los terminales presinápticos en más tipos de ligandos que el propio new ·otransmisor (coago- condiciones de volver a ser rellenadas con el neurotransmi- nistas, reguladores alostér icos) y ofrecen un amplio potencial sor. Se trata de un proceso que, en general, está coordinado para el desarrollo de ligandos selectivos con capacidad de con el proceso de inaccivación de la señal neurotrans1nisora, activar, inhibir o regular la señal mediada por ese receptor. cuando éste implica la recaptación del neurotrans1nisor por Por otro lado, están los recep tores m etabotrópi cos, tam- el propio terminal presináptico para su reutilización. El pro- bién denon1inados receptores acoplados a proteínas G ceso ocurre a través de dos pasos : en primer lugar , recuperar (GPCR, del inglés, G protein-coupfed recepto,-s)con capaci- los componentes de las vesículas sinápticas a partir de zonas dad de unión e hidrólisis de GTP. Estos receptores señalizan de la membrana plasmática adyacentes a la zona activa, y, en a través de diferentes vías intracelulares que incluyen enzi- segundo lugar, regenerar las vesículas desde el punto de vista mas (adenililciclasa, fosfolípasa C) activadas o inhibidas por funcional , por lo canco con todos los componentes necesa- los can1bios en una detern1inada proteína G (G., Gu0 , Gq), rios en su membrana y en su interior, incluyendo el propio que alteran los niveles de mensajeros intracelulares (AMP neurotransmisor. cíclico, inositoltrifosfato , diacilglicerol) , con el resultado de Se l1an descrito al 1nenos cuatro diferentes mecanisn1os incren1entar o disminuir la actividad de determinadas qui- para llevar a cabo este proceso de endocitosis, que se distin- nasas (proteincinasa A, proteincinasa C, proteincinasa B guen entre sí en cuanto a la velocidad a la que se llevan a [Akt], fosfatidil-inositol -3-cinasa , cinasa regulada por seña - cabo y en cuanto a los co1nponentes moleculares que ínter- les extracelulares [ERK]) capaces de 1nodiflcar a través de. vienen. fosforilación la actividad de diferentes efectores celulares. booksmedicos.org  CAPÍTULO 11 Introducción a la farn1acología del sistema nervioso centra l 185 Receptor ionotrópico Receptor metabotrópico i/ l O Iones Neurotransmisor 0 01';1 /' ?,o o Y o ºo O O Q\ Recepto r Proteína efectora I \ 1 o o o I Proteína G Agonista 1 Señal del rece ptor 1 Seña l de l recep tor 2 Figura 11-3. Tipos de receptores para neurotransm isores y esquema del funciona miento de los heterómeros de recepto res acoplados a pro- teínas G [GPCR). 0 HETERÓMEROSDE RECEPTORESACOPLADOS Esto puede incluir, obviamente, canales para determinados A PROTEÍNASG (GPCR)MÁS FRECUENTES iones 1nodificando su conductancia, aunque es evidente que este tipo de respuestas no se producen de la forma tan direc- Receptor dopaminérgico D2 -receptor de gre lina GHSR1a. Se ta y rápida como en el caso de los neurotransmisores que localiza principalmente en el hipotálamo. Tiene relevancia en la regu lación del apet ito. act ivan receptores ionotrópicos. Los receptores meta botró- p icos son, en general, típicos de los neurotrans1ni sores Receptor dopamínérg íco D2 -re ceptor de adenosina A2 Se lo- caliza en las neu ronas GABA-érgicas que proyectan desde el reguladores, como la dopamina, o de la actividad reguladora estriado al globo pálido. Se ha relac ionado con procesos pato- de neurotransmisores co1no la acetilcolina (a través de recep- lógicos como la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia o el tores muscarínicos), que también actúa11 en sinapsis rnedia- abuso de drogas. das po r receptores ionotrópicos (receptores n icotínicos). Los Receptor opioide µ-receptor para glutamato mGlu5. Se loca- receptores metabotrópicos son especialmente interesantes liza en neuronas de la médula espinal. Tiene interés en el dolor desd e el pu nto de vista farmaco lógico, ya que per m iten el crónico y relevancia farmacológica, ya que la combinación de morfina [agonista µ) y 2-metil-6(feniletinillpiridina (MPEP; desarro llo de herran1ientas quíin icas para mod ificar su acti- antagon ista mGlu5) aumenta el efecto a ntinociceptivo de la vidad, desde agonistas hasta antagonistas o agonistas iI1ver- morfina, a la par que reduce sus efectos secundarios. A part ir sos, y también reguladores aloscéricos positivos o negativos, de esa interac ción se han desarro llado compues tos bivalentes, como el MMG-22 , que, a través de un puente de 22 átomos, une algunos de los cuales han llegado a ser aprobados para el los elementos farmacofóricos para ambos receptores. Se in- tratamiento de diferentes enfermedades neurológicas o psi- vestiga este compuesto en el dolor crónico. quiátricas, por ejemplo, los ant ipsicóticos que tienen capaci- Receptores opioides µ y o. Localizados en neuronas de la mé- dad de bloquear los receptores dopaminérgicos de tipo D 2 , o dula espinal y también relacionados con el dolor crónico. La ansiolít icos (buspirona) que actÚan activando el receptor interac ción de ambos receptores aumenta la afinidad de cada serotoninérgico 5-HTiA uno por sus ligandos. La activación por el ne urocrans1nisor de los receptores Receptor serotoninérgico 5-HT 24-recep tor para glutamato postsinápticos en la sü1apsis es el n1ecanisn10 fundainenta l mGlu2. Tienen relevancia en enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, dado el papel de la serotonina y el glutamato en la transmis ión de la señal de una neurona a otra, pero, en en este trastorno. la sinapsis, los receptores postsinápticos no son los únicos Receptor cannabinoíde CB1-receptor dopaminérgico D2 Se ha receptores accesibles para su act ivación por el neurotransmi - relacionado con los procesos adictivos. sor. Con el objetivo de ejercer un ajuste de la transmisión, operan diferentes mecanisrnos, uno de los cuales i1nplica la booksmedicos.org  186 SECCIÓN 111 Sisten1a nervioso ce ntral unión del neurotransn1isor a receptores, que, en este caso, se bargo, en los que el papel de los transportadores es crítico, localizan en la membrana de la neurona que secreta el men- como en el caso del glutamato , cuya recaptación es el único sajero. Son los denominados receptores presinápticos o «au- mecanismo para facilitar el aclara1niento del neurotransmi- torreceptores». Son activados por el neurotransmisor si- sor y su reutilización, o bien su desvío hacia el metabolismo gu iendo un patrón que difiere sign ificati vamente de su energético (ciclo de Krebs) a través de su correspondiente acción sobre los receptores postsinápcicos, ya que su objetivo a-cetoácido. :Los transportadores de glutamato pertenecen a es ajustar la síntesis y liberación del neurotransmisor, evira11- la fa1nilia SLCl. Son tra11sportadores de alca afinidad depen- do w1 exceso de activación que pueda dañar la homeostasis dientes de Na y también de K. Por el contrario, los trans- sináptica. Es importante mencionar que no todos los recep- portadores de n1onoaminas y de GABA/glicina pertenecen a tores descritos para un neurotransmisor dado tienen la capa- la familia SLC6 y son también de alta afinidad y dependien- cidad de actuar como autorreceptores, sino que este papel tes de Na+, pero, a diferencia de los de glutamato, dependen está asignado a alguno de los distintos cipos de receptores y, además de C I- en vez de K. En el apartado correspondiente adernás, suelen presentar diferencias de afinidad respecto al a cada neurotransmisor se incluir án detalles del funciona- mismo receptor cuando se encuentran en la neurona postsi- rniento y la relevancia biológica del sistema de inactivación náptica. Entre los que pueden actuar corno autorreceptores en cada neurotransrnisor. Es irnportante adela11rar aquí que se incluyen el receptor dopan1inérgico D 2, el receptor adre- los diferentes elen1entos, enzimas y/o transportadores , im- nérgico a 2 y los receptores serotoninérgicos 5-HT 1A, 5-l-IT 18 plicados en ese proceso de inactivación presentan localiza- y 5-HT 10. Lo interesante es que pueden servir de dianas uti- ciones celulares y subcelulares que son determinantes para su lizando liga11dosque tengan mayor afinidad por los aucorre- función. Co1no ejemplo de ello baste mencionar el caso de cepcores que por los receptores poscsinápcicos, lo que permi- los transportadores de glutamato, GABA y glicina, cuya lo- te controlar farmacológicamer1te el exceso de transrnisión. calización predominante es glial, en los asrrocitos que se en- Un ejemplo de ello sería el uso de clonidina, agonista de los cuentran en la vecindad de estas sinapsis, o el caso de la ace- receptores adrenérgicos de tipo a 2, para reduc ir el exceso de tilcolinesterasa, cuya localización es neuronal y siempre transmisión noradrenérgica en las áreas implicadas en las asociada a la cara externa de la me1nbrana plas1nática. La 6- respuestas etnocionales que subyacen en la abstinencia a gura 11-4 resume esquemáticamente el funcionamiento y la ciertas drogas. localizació11 celular y subcelular de este proceso. ~ Dado que la inactivación de la señal 1nediada por un de- lnactivación de la señal mediada terrninado neurotransmisor parece ser un proceso crítico en por los neurotransmisores el correcto funcionamiento de la sinapsis, se ha convertido también en una diana i1nportante, cuya inhibición sirve para ~ Tan important e con10 que se produzca una ráp ida y adecua- elevar y prolongar la actividad neurotransmisora en condicio- da liberació11 de neurotransmisor una vez que las señales nes de baja actividad de un neurotransmisor determinado. Se eléctricas llegan a un bocón sinápcico es que la interacción han desarrollado inhibidores de las enzimas de degradación, del neurotransmisor con los receptores poscsinápticos cese así como de los transportadores, que se han denominado de forma rápida una vez que se interrumpen las señales eléc- agonistas indirectos por su capacidad de facilitar y prolon- tricas que han disparado ese proceso. Se trata de evitar la gar la activación de los receptores a través del propio neuro- acun1ulación extracelular del neurotransn1isor y su acceso transmisor; este tipo de estrateg ia farmacológica es la utiliza- permanente a los receptores, así como de facilitar su reutili- da en fármacos para el tratam iento de la depresión, como los zación por el terminal presináptico. Para ello, la sinapsis dis- it1hibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como pone de mecanistnos rnoleculares altamente específicos que el cicalopram, los que inhiben la serotonina y también la 110- responder1 a un patrón comú11 con ciertas diferencias en re- radrenalina, corno la venlafaxina, o los antidepresivos tricícli- lación con el tipo de neurotransmisor. Participan enz imas cos, como la in1ipramina o la clomipramina, que también degradativas, como la acetilco lin esterasa (AChE), en el caso son activos, aunque menos , sobre el transportador de dopa - de la acetilcolina, la MAO, en el caso de la tra nsn1is ión mo- mina. Asimis1110,se han desarrollado inhibidor es de la MAO noaminérgica, y otras, pero ta1nbién pueden participar pro- (selegilin a, clorgilina, 1nocloben1ida) que tienen efectos tam- teÍt1as transportadoras encargadas de aclarar la presencia del bién antidepresivos e incluso se han utilizado en el tratamien- neurotransmisor de la brecha sináprica, por eje1nplo, los to de la enfertnedad de Parkinson, así con10 inhibidores de la transportadores de glutamato (EMT 1-EMT 5) o de monoa- acetilcolinesrerasa (donepezilo, rivastigmina) que se usan en minas (transportador de dopamina [DAT] , transportador de la enfermedad de Alzheimer y también en tu1a enfermedad serotonina [5-I-ITT]). La variabilidad es amplia, con siste- neuromuscular con10 la miastenia grave. mas de neurotransmisión como el doparninérgico, que pue- Es importante n1encionar que, aunque la función pri- den optar por la recaptación al terminal presináptico media.- mordial de los transportadores es la recaptación del neuro - da por un siste1na transportador que trabaja como sistema transmisor, hay evidencias de que también pueden funcio- de transporte activo secundario, lo que permite que el neu- nar de forma bidireccional, es decir , no solo internalizar el rotransm isor sea reutilizado o degradado por enzitnas mito- neurotransmisor, sino contribu ir a incrementar su concen- condria les, con10 la MAO , o bien por degradación extrace- tración extracelu lar. En principio, éste sería un proceso más lular por una enzima localizada en la cara externa de las asociado a situaciones patológicas (isquemia) como conse- membranas sinápticas, la COMT, que convierte la dopa.mi- cuencia de la desregulación de los gradientes iónicos y de la na de la brecha sinápcica en un metabolito inactivo sobre los deficiencia en ATP con pérdida de la activ idad de las ATPa- receptores dopaminérgicos. Hay neurotransmisores, sin em- sas, y tarnbién como consecuencia del intercambio con de- booksmedicos.org  CAPÍTULO 11 Introducción a la farn,aco logía del sistema nervioso centra l 187 Neurona presináptica lnhibidores -- -- --1--i de la MAO-A Astrocito @ G) @ lnhibidores de 5-HTT Neurotransmisores lnhibidores de la MAO-B 1nhibidores de EAAT2 lnhibidores de la acetilcolinesterasa Neurona postsináptica Figura 11-4. lnactivación de la señal del neurotransmisor, con indicac ión de dianas farmacológicas potenciales y ejemplos de inhibid ores es- pecíficos. EAAT: transportador de glutamato; 5-HTT: transportador de serotonina; MAO: monoaminooxidasa. terminados fármacos, como la tirarnina, el MOMA o la an- te tiempo, pero la identificación de los mecanismos molecu- fetamina. Sin embargo, también parece ocurrir en ciertas lares que rnedian en la comunicación que podría denomi- condiciones fisiológicas en las que los transportadores pue- narse «retrógrada», es decir , dirigida desde el ele1nento den unir el neurotrans1nisor presente de forn1a libre en el postsináptico al ele1nento presináptico y, por lo tanto, en citosol y exportarlo al espacio excracelular mediante trans- dirección contraria al camino que recorre el neurocransmi porte reverso. Por ejemplo, e11el caso de la transmisión inhi- Q sor, es un proceso relativamente reciente. Su objetivo es re- bidora se ha observado liberación fisiológica de GABA a gular la homeoscasis sináptica, adaptar la intensidad del través del transportador GAT 1. Se piensa también que éste mensaje vehiculizado por el neurotransmisor a una ventana es el mecanismo por el que los astrociros liberan gliotransmi- tolerab le para la neurona postsináptica, evitando procesos de sores (v. más adelante). liberación masiva de neurotrans1nisores, sobre todo excita- dores como el glutamato, que provocan efectos excitotóxi- , t NUEVOSELEMENTOS EN LA COMUNICACION cos, o inhibidores como el GABA, que pueden reducir la SINÁPTICA actividad eléctrica cerebral. El SNC dispone de medios para evitar que la comunicación neuronal provoque ese tipo de Los elementos descritos en el aparrado anterior, así como los situaciones. Una de ellas ya se ha abordado con anterioridad fármacos desarrollados para convertir esos elementos en dia- cuando se ha hecho referencia a los receptores presinápticos nas fannacológicas susceptibles de ser activadas o inhibidas, o autorreceptores que funcionan para adaptar los procesos forn1an parte de l conoci1niento tradicional sobre la co1nuni- de síntesis, almacena1niento y liberación del neurotransn1isor cación neuronal en sus dos aspectos: generación y transrni- en una sinapsis determinada. La investigación ha pern1icido sión de señales eléctricas y tra11sducción de esas señales en la identificar un mecanismo más, posiblemente mucho más efi- sinapsis química. Los últimos años, sin embargo , han traído caz y versátil, que consiste en la generación de m ensajeros importantes novedades, lo que ha permitido generar nuevos retrógrados en el elemento postsináptico, sintetizados a par- conocimiento de los procesos mediante los cuales las neuro- tir de precursores lipídicos, localizados en la membrana plas- nas se comunican, incluyendo el papel de la glía en esa co- mática, por enzi1nas activadas por señales induci