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BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 14. FÁRMACOS OPIOIDES 1. INT RODUCCIÓN Los opioides son derivados de una planta, la Papaver somniferum (amapola). Se consiguió identificar varias sustancias químicas que podían producir inte...

BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 14. FÁRMACOS OPIOIDES 1. INT RODUCCIÓN Los opioides son derivados de una planta, la Papaver somniferum (amapola). Se consiguió identificar varias sustancias químicas que podían producir interacción con el organismo. La principal sustancia entre todas ellas fue la morfina, obtenida del aceite de la amapola. Pero no es la única, se han detectado más de 50 alcaloides diferentes, los cuales no todos tienen acción biológica, pero que se encuentran en cantidades suficientemente inferiores como para que no tengan el mismo efecto que la morfina. La morfina en otros países se lleva utilizando en muchos países, como China, desde hace muchos años, y empezó a usarse en los países occidentales empezando por Inglaterra. En la época donde se empezó a utilizar la morfina en Inglaterra no se habían descubierto las jeringas, por lo que se utilizaba un compuesto por vía oral, llamado láudano. La absorción de la morfina a través del láudano era muy baja, no llegaba al 30% de la dosis que se consumía; pero sí producía los efectos que se buscaban. La morfina tenía unos efectos que llevaron a la realización de unos estudios en profundidad, sobre todo por el efecto no tanto de dependencia, sino por el efecto analgésico. Nos llevaba a estudiar cómo producía ese efecto, de que manera, y a sintetizar otros compuestos parecidos a la morfina que intentasen evitar los efectos no tan buenos de la morfina pero mantener los efectos tipo analgesia. En base a eso se diseñaron y distribuyeron muchos tipos de fármacos. Esto llevó a una pregunta clave: ¿La morfina ejerce su acción analgésica a través de receptores? Para que una sustancia interaccione con un receptor, deben cumplirse para el receptor una serie de condiciones: - Necesita unas sustancias que debe sintetizar nuestro organismo, sustancias endógenas, con capacidad de producir efecto biológico. Los fármacos se basan en aprovechar la estructura orgánica de las sustancias endógenas para producir los efectos. Para tener los receptores de una sustancia, en necesario que esté presente dicha sustancia. - Si se tiene una sustancia endógena que se une a una estructura orgánica y produce un efecto, se puede dar una sustancia bloqueadora del efecto de la sustancia endógena, contrarrestando la acción. Para asegurarnos de que tenemos receptores, se deben responder a estas preguntas. A medida que fueron pasando y avanzando las investigaciones se fueron respondiendo, paulatinamente. Lo primero que se detectó fueron una serie de sustancias endógenas que parecía que tenían una relación con los opioides, en este caso con la morfina como opiáceo exógeno: - Endorfinas: tenemos de dos tipos, α y β. Tienen una acción en diferentes partes del organismo, sobre todo a nivel central, y producen un estado de bienestar. - Dinorfinas: acción endógena similar a la acción de los opiáceos exógenos, como la morfina, y que las sintetizamos nosotros. También hay dos tipos, 1 y 2. Tienen efectos diferenciados, no tienen tanto efecto central, y tienen sobre todo efecto de bienestar. - Endodimorfinas: de dos tipos, 1 y 2. A partir de ahí se han ido descubriendo y sintetizando más. Todas tienen una característica común, provienen de síntesis proteica celular: hay una proteína, de alto peso molecular y que sintetizan nuestras células, que no tiene acción biológica orgánica directa, la proopiomelanocortina (POMC). Esta proteína de muy alta densidad va a ser fraccionada por las células de nuestro organismo por diferentes sitios, dando lugar a los diferentes compuestos endógenos que actúan como sustancias parecidas a la morfina. De este modo se responde a la primera condición, sí hay sustancias endógenas que pueden tener interacción con un receptor; tenemos una gran variedad de sustancias sintetizadas por nuestras células por síntesis proteica. En cuanto a la segunda cuestión, sí se puede dar una sustancia que bloquee la acción de estos compuestos. Se descubrieron sustancias, a las que vamos a denominar antagonistas, que bloquean las sustancias pero tambien son capaces de bloquear el efecto de la morfina. Por lo tanto, ambas cuestiones realizadas para ver si se tenían receptores o no tienen una respuesta afirmativa: hay sustancias endógenas, y hay capacidad de bloquear los efectos que producen las sustancias endógenas y exógenas. Por lo tanto, se puede hablar de receptores. 2. RECEPT ORES Hay que hacer una diferenciación entre opioides y opiáceos: - Opioides: receptores, sustancias endógenas y sustancias de síntesis (a partir de la morfina se han ido sintetizando muchos tipos de fármacos parecidos a ella). Es el caso de la morfina, toda la utilizada es de síntesis. También lo es la dinorfina (heroína). - Opiáceos: sustancias exógenas naturales. La existencia de distintos fármacos con acciones farmacológicas diferentes y sin tolerancia cruzada, llevó a postular la existencia de varios tipos de receptores: los primeros receptores se denominaban por letras griegas -  (mu) MOPr Todos estos receptores se han denominado de forma -  (kappa) KOPr nuevo, a través de la IUPHA (Organización - δ (delta)  DOPr Internacional de Química y Farmacología), la cual pone - σ (ya no es receptor de los opioides) el nombre a las estructuras químicas. - ORL-1  NOPr Los receptores tienen una distribución diferente en el organismo, se pueden encontrar en muchos sitios en distinta cantidad y densidad. 3. FÁRMACOS MECANISMO DE ACCIÓN Todos los fármacos actúan de la misma manera; pero al haber distribuciones diferentes, también lo serán los efectos de producción. Varían los efectos y las intensidades. El efecto que van a producir va a ser sobre canales iónicos, principalmente: - Canales de K+: abren los canales y los dejan abiertos, por lo que no se transmitirá el impulso (la diferencia de potencial no se podrá producir ya que todo el potasio estaría fuera). - Canales de Ca2+ voltaje dependientes: se bloquea o impide la apertura de los canales en la membrana presináptica, por lo que no se liberará el neurotransmisor (ya que no entrará calcio y no habrá movilización de las vesículas de almacenamiento). En definitiva, se bloquea todo el impulso nervioso, tanto en génesis como en trasmisión. Todos los opiáceos no tienen los mismos efectos y acciones, dependerá de la cinética del compuesto y de la distribución de los receptores (ubicación). El efecto también dependerá de la cantidad e receptores ocupados por la sustancia opioide. Ej. Morfina: para producir el efecto analgésico, los receptroes MOP tienen que estar ocupados entre el 60-80%. Hay ocasiones en las que algunos opioides no pueden alcanzar ese nivel de ocupación, y si no lo ocupan no tienen el mismo efecto analgésico de la morfina; o al contrario, ocupan mucho más y tendrán mayor efecto analgésico que la morfina. CLASIFICACIÓN DE LOS OPIÁCEOS Según la interacción con los receptores. (Los opiáceos, en su afinidad por los distintos receptores opioides, pueden presentar el denominado dualismo farmacológico: pueden producir el mismo efecto activando receptores distintos; por ejemplo, la morfina, al activar el receptor  provoca analgesia; esta algesia también puede producirse con otro agonista activando un receptor distinto (). Si ambos agonistas opiáceos actúan simultáneamente, uno puede antagonizar los efectos del otro comportándose como agonista sobre un receptor y como antagonista sobre otro. Según estas posibilidades, los fármacos opiáceos pueden dividirse en: ) - Agonistas puros: puede llegar a producir la máxima potencia de acción. Tiene afinidad y especificidad de poder producir el máximo efecto. MORFINA FENTANILO DINORFINA (HEROÍNA) OXICODONA TRAMADOL CODEÍNA LOPERAMIDA (no se absorbe bien por VO (5%) METADONA Todos estos, excepto la loperamida, tienen un espectro de acción parecido con diferente potencia. Hay otros que tienen mayor selectividad por unos receptores concretos así como selectividad por su cinética (loperamida  tubo digestivo) - Agonista parcial: tiene afinidad por el receptor pero no puede conseguir nunca la máxima potencia de acción. Es difícil de manejar: produce los mismos efectos que el agonista puro pero con menos intensidad. Sin embargo, no siempre es así, depende del estímulo de base del sujeto: si por una situación biológica normal el estímulo de sustancias endógenas es muy alto, se consigue el máximo efecto. Si se le da un agonista parcial que no consigue el máximo efecto, se baja el efecto hasta donde sea el agonista parcial; por lo tanto, disminuye el efecto (se entiende que se está produciendo un efecto antagonista, pero no es cierto). Ejemplo: PENTAZOCINA (utilizado mucho en la clínica, y en función de la situación basal del paciente puede que no produzca analgesia). - Agonista/antagonista mixto: hay opioides que actúan de agonistas y antagonistas. Un opioide puede ser agonista sobre el receptor MOP, y antagonista sobre el receptor KOP. Es agonista y antagonista a la vez, pero en diferentes receptores. Ejemplo. (agonista parcial) BUPRENORFINA, el cual es agonista parcial de los receptores MOP y antagonista del resto de receptores. - Antagonistas puros: NALOXONA, NALTREXONA EFECT OS DE LOS OPIOI DES Para explicar los efectos vamos a tener siempre un prototipo, la morfina  no significa que sea el fármaco opioide que produce más efecto, pero es del que más se conoce. (La morfina no es el analgésico más potente nombrado, sino que lo es el fentanilo, con una potencia 100 veces mayor que el de la morfina; la codeína tiene una potencia de acción muy baja). ANALGESIA: Es muy potente. Efecto ligado a los receptores MOP y KOP. Ese efecto analgésico se produce en: - SNC:  Corteza: aquí se produce la respuesta del estímulo doloroso. Si en ella hay un efecto opioide, se impide la génesis del estímulo disminuyendo la liberación del neurotransmisor, además de impedir la transmisión del impulso, por lo que se ha bloqueado el efecto doloroso del paciente por completo.   Sistema límbico: el dolor tiene una percepción personal. El sistema límbico es el lugar donde se encajan las emociones, todo sistema doloroso va aparejado con una sensación emocional de ese daño. Los opioides actúan sobre este sistema para impedir la sensación emocional, bloqueando la transmisión de respuesta y la génesis del dolor. - A nivel periférico: el opioide produce un bloqueo de la transmisión del nervio aferente hacia SNC, por lo que no existe transmisión dolorosa. El efecto analgésico es muy potente: se quita el dolor de producción en la corteza y de respuesta; la sensación emocional del dolor, y la transmisión periférica del dolor. Sin embargo, un opiáceo no puede controlar todo tipo de dolores, como es le caso del dolor neuropático. En este caso, el opioide participan en el control pero no es efectivo. Se necesitará la administración de otro tipo de fármacos (anticonvulsivantes o antipsicóticos) como terapia coadyuvante. HIPERALGESIA: No es frecuente. - Tolerancia: en un primer momento se pensó que los receptores tenían pérdida de sensibilidad. Un estimulo continuado y a largo plazo va disminuyendo la respuesta biológica. En esta pérdida de sensibilidad, va disminuyendo el efecto analgésico que se produce. Por lo tanto, hace manifestarse la presencia de dolor. Al final, se va a aumentar la dosis y se va a recuperar el efecto analgésico. Esto, por tanto, no es un efecto hiperalgésico, sino que se produce un fenómeno de tolerancia. - La hiperalgesia es más selectiva: se produce por la acción sobre la glía (receptores MOP): la interacción produce la liberación de una sustancia intermedia, la BDNF, la cual interacciona con el receptor NMDA (receptor del glutamato). La estimulación de este receptor produce aumento del calcio, y este produce un aumento de la liberación del glutamato, un neurotransmisor excitador. Si en una estructura orgánica de dolor se aumenta la transmisión nerviosa por glutamato, se sentirá dolor. EUFORIA: Todo lo del entorno es satisfactorio. Cuando a una persona se le administra un opioide, el paciente se encuentra bien. Siempre que se da un opioide se va a producir este efecto. No todos los opioides producen euforia en la misma característica. La estructura química de la morfina juega un papel importante: anillo bencénico + -OH + nitrógeno. Todos los opioides tienen esta estructura, aunque hay algunos en los que varía algún elemento (en lugar de -OH hay un -COOH, por ejemplo). También hay otros que han cambiado completamente, como el TRAMADOL. El efecto que va a producir, por tanto, es disforia: puede encontrarse bien y mal, alternadamente, o en un estado intermedio donde no sabes si te encuentras bien o mal. Esto varía por la interacción con los receptores. Depende del opiáceo y de los receptroes se va a producir euforia o disforia. En genérico, si se da un opiáceo el paciente se encuentra bien. DEPRESIÓN RESPIRATORIA: Siempre ocurre al administrar un opioide, y no nos interesa que aparezca. El opioide actúa sobre el centro respiratorio, bloqueando la sensibilidad del centro respiratorio al aumento de CO2 (estímulo basal mediante el cual se aumenta la frecuencia y profundidad de las respiraciones). Al bloquear ese estímulo, disminuyen la profundidad y la frecuencia de respiración, hasta que se deja de respirar. Habrá que buscar aquel opioide que tenga efecto analgésico pero que no tenga mucha depresión respiratoria: que la frecuencia respiratoria disminuya pero que el CO2 se mantenga a niveles que permitan una buena vida.