Macrocytic Anemia (Part 1) PDF

ANEMIA MACROCÍTICA Y MEGALOBLÁSTICA OC tify ex yT Rb Delimitación del problema El aumento del VCM por encima de 100 fl se denomina macrocitosis; El examen del frotis de sangre periférica confirma el diagnóstico, al observarse hematíes de tamaño mayor que el núcleo de los linfocitos pequeños. Des...

ANEMIA MACROCÍTICA Y MEGALOBLÁSTICA OC tify ex yT Rb Delimitación del problema El aumento del VCM por encima de 100 fl se denomina macrocitosis; El examen del frotis de sangre periférica confirma el diagnóstico, al observarse hematíes de tamaño mayor que el núcleo de los linfocitos pequeños. Desde un punto de vista práctico, conviene diferenciar dos tipos de macrocitosis: 1. Megaloblástica(megaloblastosis) Obedece a un trastorno de la síntesis de ADN en las células precursoras de los eritrocitos como consecuencia de un déficit de vitamina B, (cobalamina), lo que origina la denominada anemia perniciosa, o una deficiencia de ácido fólico (folato). En la megaloblastosis, los hematíes, además de ser grandes (tamaño mayor que el núcleo de linfocitos pequeños), presentan alteraciones morfológicas (forma ovalada, macroovalocitos, poiquilocitosis y anisocitosis) e inclusiones intracelulares (cuerpos de Höwell-Jolly y de Pappenheimer), detectables en el frotis de sangre periférica. En la deficiencia de folato y de cobalamina se constata un matiz hemolítico de la a anemia debido a eritropoyesis ineficaz, que se expresa por hiperbilirrubinemia indirecta e incremento de LDH sérica y de la sideremia, pero a diferencia de lo que m on ocurre en la hemólisis genuina, en la anemia megaloblástica el índice reticulocitario es bajo; también son posibles una leuco- penia y una trombocitopenia, por granulopoyesis y trombopoyesis ineficaces, respectivamente. OS ac OC 2. No megaloblástica Las causas fundamentales de anemia macrocítica no megaloblástica son el alcoholismo y las enfermedades hepáticas crónicas. En la macrocitosis no megaloblástica los hematíes grandes tienden a ser redondos, no y ovalados, y en las hepatopatías crónicas a veces se observan también dianocitos codocitos, células cuyo tamaño es mayor del normal, por lo que contribuyen a elevar más el VCM. tify ex yT Rb MACROCITOSIS ESPURIA Ciertas situaciones originan macrocitosis espuria, como son los ejemplos siguientes: Alta concentración de EDTA en el tubo para el análisis de la sangre; Existencia de autoanticuerpos fríos o calientes, que aglutinan algunos hematíes, y el consiguiente agregado celular lo analiza el contador automático como un único hematíe macrocítico (la aglutinación de hematies se comprueba en el frotis, y cuando su origen son crioaglutininas, los agregados desaparecen al calentar la muestra de sangre; Leucemia linfática crónica (las células leucémicas, de un tamaño mayor que el hematíe normal, son analizadas por el aparato automático como si se tratase de células rojas); Deshidratación e hiperhidratación hipotónicas (el agua plasmática accede al m on interior de los hematíes, aumentando su volumen). ETIOLOGÍA Y PATOGENIA OS ac 1 - Aumento de reticulocitos: VCM entre 103 -126. EN el frotis se ven como GR sin palidez central. Se considera una respuesta fisiológica a la anemia por cualquier causa, mientras la médula pueda responder. Son típicos en la anemia hemolítica, recuperación de la médula luego de un insulto, repleción de B12 0 folato o Fe o luego de un trasplante de médula. Cualquier condición que curse con reticulocitosis importante como por ejemplo AHAI, hemorragia aguda o fase de recuperación de una O anemia 1. Anemia hemolítica. 2. Recuperación de médula luego de QT 0 trasplante de médula ósea 3. Luego de administrar EPO, repleción de Fe, B12 o folato. 4. Recuperación de un episodio de sangrado. OC tify ex yT Rb 2 - Alteración en la maduración de los GR 1. Anemia megaloblástica: Por la falla en la síntesis del ADN, se pierde la sincronía entre la maduración nuclear y citoplasmática. Aquí hay una falla en la conversión de deoxiuridina a timidina. Déficit de B12 o folato: Metabolismo anormal de los ácidos nucleicos de los precursores eritroides (generalmente >110) m on 2. Drogas que interfieren con la síntesis de ADN: : Como hidroxiurea o zidovudina 3. Mielodisplasia, leucemias 3 - Anormalidades de membrana 4 - Multifactorial 1. OH 2. Enfermedad hepática OS ac 3. VIH y su terapia 4. Síndrome mielodisplásico 5. Estomatocitosis hereditaria 6. Hipotiroidismo 7. DHC 8. Embarazo 9. Anemia aplástica 10. Mieloma múltiple 11. Cirugía bariátrica 12. Síndrome de down 13. Déficit de cobre OC tify ex yT Rb N 9. Lamivudina Imatimib Leflunomida 8. Metformina Metrotexato 10. Nitrofurantoina 5. 6. 5 - Fármacos que producen macrocitosis: Eritromicina H2 Fármacos que producen macrocitosis: 2. 1. Alopurinol Inhibidores absorcion 3. (reducen de B12) 4. Hidroxiurea 11. BP 12. Triemtirene 13. Trimetropin 14. Ácido valproico 15. Zidovudina m on Drogas que frecuentemente causan macrocitosis: hidroxiurea, capecitabina, fluorouracilo, lamivudina y zidovudina (TARV). OS ac MEDNOTE COLLECTION MACROCYTIC ANEMIA MNEMONIC FOR CAUSES OC ABCDEF ti ex yT Rb FOR MNEMONIC OF CAUSES REMEMBER: A ABCDEF Alcohol + Liver diseases fy B - B12 deficiency on Compensatory reticulocytosis (Blood loss & Hemolysis) D Drug ( cytotoxic & AZT) Dysplasia (marrow problems) E Endocrine (hypothyroidism) F Folate deficiency Fetus (Pregnancy) ma C - cO S ESTUDIO OC EXÁMENES INICIALES Recuento de reticulocitos: Lo primero es confirmar si la anemia es hiporregenerativa tify ex yT Rb (en caso de anemia hemolítica o sangrado agudo debiera ser regenerativa) 1. IR: Reticulocitos x (Hcto del paciente/45) /tiempo de maduración reticulocitario (1 si Hcto normal [45%] y 1 0.5 cada 10% de J de Hcto). Permite corregir por la intensidad de la anemia y por la vida media (aumentada en anemia). 2. Otras causas de IR alto: sangrado, uso de EPO, repleción de fierro o B12 Niveles B12: < 200 pg/ml diagnóstico, entre 200 y 300 posible deficiencia, VN > 300 pg/ml lo hace improbable (1-5%). Acido Metilmalónico y homocisteína: En los pacientes con alto índice de sospecha de deficiencia (macrocitosis inexplicada o déficit neurológico/demencia) se puede solicitar estudio de metabolitos: ácido metilmalónico (AMM) y homocisteína que van a estar los 2 elevados en déficit de vitamina B12. Folato: como screening, si valor normal (VN: 2-4 ug/L), solicitar folato eritrocitario. En caso de déficit de folato solo está aumentada la homocisteína, ya que no interviene en el metabolismo del AMM. Evaluar otras causas: TSH, pruebas hepáticas, OHy fármacos. Si se sospecha hemólisis: LDH y haptoglobina Si no hay causa, especialmente en adulto mayor, pensar en mielodisplasia y efectuar estudio de médula ósea. DÉFICIT DE B12 m on OS ac La dieta occidental contiene 5-20 ug/d de cianocobalamina al día, Vitamina B12 solo está presente en carnes y lácteos. Los requerimientos son de 6 - 9 ug/d (por ende bien cubiertos con dieta occidental), con reservas calculadas en 2 -5 mg en total en el cuerpo, del cual la mitad está en el hígado. Por lo anterior, considerando que las reservas corporales son 500x los requerimientos diarios (5mg) lo que explica el tiempo que demora en manifestarse el déficit, cuesta varios años desarrollar anemia megaloblástica una vez que el aporte se detiene. OC tify ex yT Rb La B12 es liberada de los alimentos en ambiente acido y se une a la proteína R, luego en duodeno, por enzimas pancreáticas se disocian y se une al factor intrínseco gástrico viajando a íleon distal donde se absorbe mediado por Receptores de FI, circula en plasma unida a Transcobalamina II, ingresa a células mediado por Megalina. Dentro de la célula se metaboliza a dos coenzimas metil y acetil cobalamina. La cobalamina se une a los receptores R en el estómago en presencia de un ambiente ácido. Luego en el duodeno con el ambiente básico de los jugos pancreáticos, se libera y se une al factor intrínseco. Este complejo de cobalamina - Fl se une en receptores en el íleon y se absorbe. Normal B12 absorption requires intact gastric production of intrinsic factor as well as a functioning cubam receptor for the B12-intrinsic factor complex in the terminal ileum m on OS ac Salivary HC HCD Food Gastric parietal cells OC Stomach Release of food B12 tify ex yT Rb Biliary B12 B12 Haptocorrin (HC) binding of B12 HCD B12 Mitochondrion Pancreatic trypsin digestion of HC Upper small intestine Cytosol Intrinsic factor (IF) binding of B12 Cub Amn Lower small intestine Methylmalonyl CoA Homocysteine Adenosyl cobalamin B,2/IF complex binds to cubilin-amnionless receptor on ileal mucosal cell Succinyl CoA Methyl cobalamin - Methy|THF THE Methionine ileal mucosal cell IF degraded by lysosomes B.2 exported with multidrug resistance protein1 (MRP1) Blood plasma TCI transcobalamin (TC) TC-B,2 circulates TC L' B12 OS ac Absorbed B12 binds to TC m on MRP1 B,. TC-B12 taken up by transcobalamin receptors (CD320) TC degraded by lysosomes in liver, bone marrow, other cells Figure 1. Normal pathway of B12 absorption and cellular uptake. Food B12 is released in the stomach and binds to salivary HC. In the small intestine, food B12 and biliary B12 are released from HC by pancreatic proteases and bind to intrinsic factor (IF). The IF-B12 complex then binds to the cubam (Cubilin [Cub]-amnionless [Amn]) receptor in the terminal ileum for internalization and release to plasma where it is bound by TC. TC delivers B12 to the TC receptor (CD320) on cells, and following release in the cell, B12 is reduced and converted to adenosylcobalamin in the mitochondria and methylcobalamin in the cytosol, where they serve as cofactors for the 2 B12-dependent reactions. CoA, coenzyme A; THF, tetrahydrofolate. Professional ilustration by Patrick Lane, ScEYEnce Studios. OC The morphological appearances of these biochemical lesions are PATOGENIA seen as megaloblastic changes in the marrow, which consist of red cell precursors that are larger than normal with a lack of synchronous maturation of the nucleus and cytoplasm (Figure 2). There is a preponderance of basophilic erythroblasts over more mature hemoglobinized forms, creating the appearance of a maturation arrest. The myeloid-to-erythroid ratio falls and may even show reversal (<1:1), tify ex yT Rb due to varying degrees of both apparent erythroid hyperplasia caused by maturation arrest and granulocytic hypoplasia. Megaloblastic features in the granulocyte precursors consist of giant metamyelocyte and band forms containing large horseshoe-shaped nuclei (Figure 2). Megalo- blastic megakaryocytes may be seen with abnormally large and polylobated nuclei, sometimes with detached lobes and absent cytoplasmic granulation. Al formed blood elements are affected by the ineffective mega- loblastic hematopoiesis, but erythrocytes show the most marked changes, both in size and in shape, with large oval macrocytes and prominent anisopoikilocytosis. In general, the degree of anemia corresponds with the severity of the red cell morphologic changes. When the hematocrit falls <20%, megaloblasts may appear in the blood. The morphologic features of megaloblastic anemia may be grossly exaggerated in splenectomized patients or in whom there is funcional asplenism as occurs in celiac disease or sickle cell anemia m on when circulating megaloblasts and bizarre red cell morphology may be present.' OS ac All megaloblastic anemias display similar clinical features. Absent of any sudden acceleration in the rate of B12 depletion, such as occurs following exposure to nitrous oxide,22,23 anemia develops slowly, and OC oxia The melding of severe pallor with jaundice caused by hemolysis symptoms including weakness, palpitations, fatigue, light-headedness, and shortness of breath may not occur until anemia is fairly profound, because compensatory cardiopulmonary changes mitigate tissue hyp- tify ex yT Rb produces a peculiar lemon-yellow skin color. Causas del déficit Usualmente en el caso de B12 se debe a una absorción inadecuada (no por baja y ingesta) y se acompaña de anemia perniciosa. En cambio, en el caso del folato, se debe al OH o dieta. 1 - Anemia perniciosa: Es un problema subdiagnosticado en los adultos mayores. Se asocia a gastritis atrófica crónica, generada por autoanticuerpos que atacan directamente las células parietales, particularmente contra la bomba H/K, que secreta H+ a cambio de K al estómago También se asocia a formación de autoanticuerpos contra el F1, los que son detectables en 50 - 70% de los pacientes con AP, siendo un test muy específico, pero poco sensible (50-84%). Hay dos tipos de anticuerpos, unos que evitan la unión del FI con la cobalamina y otro y que evita la unión del completo al receptor en el íleon y se asocia a mayor riesgo de tumores Gl. 2 - Gastrectomía y gastritis 3 Infección por HP. 4 - Adultos mayores: m on HP: Atrofia gástrica, aclorhidria. Sobrecrecimiento bacteriano intestinal por el uso de ATB. OS ac