Anemia de la Inflamación/Infección PDF

Actualización Anemia de la inflamación/ Puntos clave infección Áurea Cervera Bravo En la anemia...

Actualización Anemia de la inflamación/ Puntos clave infección Áurea Cervera Bravo En la anemia Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Móstoles. Móstoles. Madrid. España. de inflamación/ [email protected] infección (AI) hay un bloqueo del hierro como mecanismo de defensa, con hiposideremia, hipotransferrinemia Introducción Homeostasis del hierro: una breve revisión e hiperferritinemia, principalmente por acción Desde hace tiempo se sabe que en la anemia Ciclo del hierro en el organismo de la hepcidina estimulada inflamatoria (anemia de inflamación/infección Normalmente, el hierro disponible en el orga- por la interleucina-6. [AI]) se produce una ferropenia funcional con nismo para ser utilizado por los eritroblastos en La AI suele ser secuestro de hierro en sus lugares de almace- la síntesis de hemoglobina proviene de 3 fuen- leve o moderada, namiento, y secundariamente una eritropo- tes: una pequeña parte, de la absorción duodenal normocrómica, normocítica yesis restrictiva en hierro. El descubrimiento del hierro de los alimentos (1-2 mg/día); otra, e hiporreticulocitaria, de la hepcidina como principal regulador del proveniente del hierro almacenado en el hígado, aunque si se mantiene el proceso puede llegar a ser hierro a nivel sistémico ha permitido conocer y la tercera, la más importante, del hierro libe- microcítica e hipocroma, que también es la principal proteína impli- rado por los macrófagos proveniente del meta- especialmente en los niños. cada en este bloqueo de hierro en respuesta bolismo de los hematíes senescentes fagocitados a la liberación de citocinas inflamatorias. La (20-30 mg/día). El hierro trivalente Fe3+ de los Es importante AI engloba no solo procesos inflamatorios alimentos se absorbe a través del transportador diferenciar la AI aislada de la que se expresivos (anemia de infección, enfermeda- de metales divalentes (DMT-1) del borde en acompaña de anemia des autoinmunitarias), sino también a otras cepillo del enterocito tras la reducción a Fe2+ ferropénica (anemia mixta), enfermedades donde la actividad inflamatoria por una ferrorreductasa. También puede pasar pues tienen un manejo es menor (insuficiencia renal crónica [IRC], directamente al interior de la célula duodenal distinto. insuficiencia cardiaca, enfermedad neoplásica, en forma de heme. El hierro intracelular del Un índice alto de envejecimiento) y la anemia de enfermedad enterocito, hígado o macrófago pasa a la circu- receptor soluble de crítica. La expresión final de la anemia de- lación general a través de una proteína transpor- la transferrina/log ferritina penderá de cómo se expresen las diferentes tadora, la ferroportina, y desde ahí es oxidada orienta hacia la anemia citocinas en dichas enfermedades producien- a Fe3+ por la hefestina (membrana duodenal) o mixta. do esa ferropenia funcional y contribuyendo la ceruloplasmina (circulación sanguínea) para La ferroterapia por además a la anemia por otros mecanismos su transporte por la transferrina (TF). La TF vía intravenosa es adicionales1,2. saturada con 2 átomos de Fe (transferrina di- más eficaz que la oral, férrica) se une al receptor 1 de la transferrina pero no debe darse en (TFR-1) de la membrana celular de los tejidos infección activa y si no hay ferropenia asociada Fisiopatología periféricos y eritroblastos, pasando al citoplasma o falta de respuesta a la por endocitosis. En los eritroblastos, el hierro es eritropoyetina. El principal mecanismo de la AI es la situación liberado desde el endosoma a través del DMT-1 de ferropenia funcional o de bloqueo del hie- hacia el citoplasma y la mitocondria donde se La eritropoyetina rro, mecanismo de defensa en las infecciones produce la síntesis del heme. En el macrófago, puede mejorar la para evitar que sea empleado por los microor- el hierro entra a través de la TF/TFR-1, pero anemia, como en la insuficiencia renal crónica, ganismos patógenos para su proliferación1,2. principalmente lo hace por eritrofagocitosis. El pero son necesarios más Dada la relación estrecha del estatus del hierro almacenamiento del hierro en la célula se realiza estudios para su empleo en con este tipo de anemia, es importante hacer por medio de la ferritina1-5. otras situaciones clínicas. un resumen del metabolismo del hierro, para poder entender mejor los cambios que apare- Regulación sistémica1-6 cen en situación de inflamación e infección. Se La hepcidina es la principal proteína impli- emplean las siglas inglesas de proteínas, citoci- cada en la regulación del hierro. Se produce nas y genes para su mejor reconocimiento por fundamentalmente en el hígado, y su función su mayor difusión internacional. es unirse a la ferroportina, promoviendo su An Pediatr Contin. 2012;10(5):273-81 273 05_Actualizacion4.indd 273 4/10/12 11:07:30  Actualización Anemia de la inflamación/infección Á. Cervera Bravo interiorización y degradación. El paso del hie- por hipoxia (HIF-1α)7. Al unirse al receptor Lectura rápida rro se bloquea y queda atrapado en el interior de la EPO, bloquea las vías SMAD y STAT del citoplasma tanto del enterocito como del impidiendo la transcripción del gen de la hep- macrófago, produciendo hiposideremia y dis- cidina8. Además el HIF-1α libera la isoforma minución del aporte de Fe a los eritroblastos. soluble de la HJV (HJVs) que actúa de forma La síntesis de la hepcidina está regulada por 4 competitiva con la membranosa (HJVm), blo- factores: estatus del hierro, anemia, hipoxia e queando la vía BMP/SMAD9 y puede añadir- inflamación. La anemia, la hipoxia y la ferro- se una inhibición directa sobre el promotor de penia disminuyen su síntesis y la sobrecarga la hepcidina. Su unión al promotor del DMT1 La anemia de inflamación/ infección (anemia férrica y la inflamación la estimulan (fig. 1). incrementa su expresión en los enterocitos. inflamatoria [AI]) no solo acompaña procesos Estatus del hierro. La sobrecarga férrica esti- Señales eritropoyéticas. En la anemia con eri- inflamatorios manifiestos, mula la síntesis de hepcidina por las proteínas tropoyesis restrictiva en hierro o ineficaz se sino también a muchas de la hemocromatosis (HFE), la hemojuve- generan 2 eritrocinas, el factor 15 de dife- enfermedades crónicas, a la enfermedad aguda lina (HJV) y el receptor 2 de la transferrina renciación del crecimiento (GDF15) y la crítica, al cáncer y al (TFR-2), que lo hacen a través de la vía de TWSG1, que bloquean la vía BMP/SMAD. envejecimiento. señalización de la proteína-6 morfogénica El mecanismo principal del hueso (BMP-6)/SMAD4 o quizá direc- Inflamación. Se libera interleucina-6 (IL-6), se debe a un bloqueo tamente (HFE/TFR2-TFR1) induciendo que se une a su receptor de membrana y esti- del hierro por los altos niveles de hepcidina la transcripción del gen de la hepcidina. En mula la expresión de la hepcidina a través de circulatorios debidos al la ferropenia, la matriptasa actúa en sentido un activador de la transcripción (STAT3) en estímulo que sobre el inverso, escindiendo la HJV, por lo que se el promotor del gen. promotor de su gen realiza dificulta la señal BMP/SMAD y disminuye la la interleucina-6 liberada transcripción y síntesis de la hepcidina. Regulación celular3,4 en la inflamación. Hay una regulación postranscripcional en la Hipoxia. En la anemia y la hipoxia se produce traducción del ARNm a proteína. Varias pro- un estímulo de la producción de eritropoyetina teínas implicadas en la homeostasis del hierro (EPO) renal a través del factor 1α inducible (ferritina, ferroportina, TFR-1, DMT1, etc.) Figura 1. Vías de regulación de la hepcidina (adaptado de Muñoz4, Arrizabalaga23 y Coyne29). BMP: proteína morfogénica del hueso; BMPR: receptor de BMP; EPO: eritropoyetina; EPOR: receptor de EPO; GDF: factor de diferenciación del crecimiento; HFE: gen de la hemocromatosis; HAMP: gen de la hepcidina; HJV: hemojuvelina; HJVs: HJV soluble; IL-6: interleucina-6; IL-6R: receptor de IL-6; SMAD: proteínas «small mothers against decantaplegic»; STAT: transductor de señal y activador de la transcripción; TF-2Fe: transferrina diférrica; TFR: receptor de la transferrina; TWSG1: homólogo 1 del «twisted gastrulation». Flechas continuas: estimulación; flechas discontinuas: inhibición. 274 An Pediatr Contin. 2012;10(5):273-81 05_Actualizacion4.indd 274 4/10/12 11:07:30  Actualización Anemia de la inflamación/infección Á. Cervera Bravo tienen un elemento silente que responde al de los microorganismos y lo deriva hacia las hierro (iron-responsive element [IRE]) en el células inmunitarias; b) el aumento de hierro Lectura rápida ARNm que no se traduce a proteína y que se en los macrófagos cataliza la formación de une a unas proteínas citoplasmáticas respon- especies reactivas de oxígeno (ROS) con- dedoras al hierro (IRP) cuando los niveles de tribuyendo a la muerte intracelular de los hierro son bajos, siendo la situación inversa microorganismos11. si hay sobrecarga de hierro. Si el IRE está en Vía hepcidina. Este es el principal mecanismo posición 5’ la unión del IRE con las IRP im- en la AI1. De todas las proteínas inflamatorias, pide la síntesis de la proteína (ferritina, ferro- la IL-6 es la que se correlaciona más El bloqueo de hierro portina); si el IRE está en posición 3’ impide claramente con los niveles de hemoglobina2, supone un mecanismo su degradación (DMT1, TFR-1), por lo que especialmente en la fase aguda1,4. Cuando en de defensa, pues aumentan sus niveles (fig. 2). humanos se inyecta lipopolisacárido (LPS), limita el hierro para componente mayoritario de la membrana el metabolismo y la Anemia de la inflamación/infección externa de bacterias Gram–, se produce una proliferación de los microorganismos. La AI se ha llamado también «anemia de inducción precoz y transitoria de factor de La hepcidina actúa enfermedad crónica» porque se ha asociado necrosis tumoral-α (TNF-α) e interferón-γ degradando la a múltiples procesos inflamatorios crónicos; (INF-γ), seguido de un pico intenso de IL-6 ferroportina, principal sin embargo, se desarrolla rápidamente10 y no a las 3-4 h, apareciendo hipoferremia junto exportador de hierro se ve en muchas enfermedades crónicas. En con la expresión máxima de hepcidina a las 6 desde el citoplasma hacia la circulación, por lo que general, se debe a la liberación de citocinas h12. La IL-6 actúa a través de la vía STAT3 se bloquean la absorción inflamatorias cuya producción es diferente se- aumentando la transcripción de la hepcidina. de hierro duodenal y gún el proceso sea agudo o crónico, variando a Esta degrada la ferroportina bloqueándose la la liberación del hierro su vez en los distintos procesos y a lo largo de absorción del hierro intestinal y quedando desde los macrófagos, la evolución de los mismos2. Los mecanismos «secuestrado» el hierro en el macrófago1,2,4. quedando secuestrado en el interior de los por los que se produce la anemia se resumen a A ello se suma una hiperproducción directa mismos. Eso limita el continuación (fig. 3): autocrina de hepcidina en los macrófagos como hierro disponible para la respuesta a la IL-613,14. Son características de hemoglobinización en los Ferropenia funcional o de bloqueo la AI la hipoferremia, TF baja y valores eritroblastos. El bloqueo de hierro tiene un efecto de- normales o altos de ferritina1,15. La reducción fensivo: a) priva a la circulación de hierro, de la disponibilidad del hierro, produce necesario para el crecimiento y proliferación una eritropoyesis restrictiva en hierro. A Figura 2. Regulación intracelular de la síntesis de proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro. ALA-S: ácido aminolevulínico sintetasa; DMT1: transportador 1 de metales divalentes; HIF-2α: factor 2α inducible por hipoxia IRE: elemento respondedor al hierro; IRP: proteínas respondedoras al hierro; TFR: receptor de la transferrina. An Pediatr Contin. 2012;10(5):273-81 275 05_Actualizacion4.indd 275 4/10/12 11:07:31  Actualización Anemia de la inflamación/infección Á. Cervera Bravo la larga, puede desarrollarse una verdadera que la demanda eritroide para el hierro es un Lectura rápida anemia ferropénica por la limitación de la estímulo mucho más potente para la expresión absorción de hierro a nivel intestinal15, al de hepcidina que el inflamatorio16,17. que puede sumarse la pérdida crónica de sangre1,4. La importancia de este mecanismo Independiente de hepcidina. Las citocinas pue- se muestra en modelos animales. Los ratones den actuar además sobre otras proteínas del transgénicos con sobreexpresión de hepcidina metabolismo férrico, aumentando la síntesis tienen anemias severas con deficiencias de de ferritina, la expresión del DMT-1, dis- hierro, mientras que los ratones deficitarios minuyendo la transcripción de ferroportina, A la AI también contribuye una disminución de la en hepcidina no desarrollan ferropenia etc. (tabla 1)5,15,18,19. A esto se puede añadir el eritropoyesis tanto por secundaria a la inflamación ni tampoco los mecanismo intracelular traduccional: la síntesis acción directa, como ratones knock-out para IL-6 reproducen la AI de ferroportina se inhibe por la unión del IRP1 por disminución de la en un modelo inflamatorio1,5. al IRE en posición 5’ de su ARNm, como res- síntesis de eritropoyetina y Aunque la IL-6 actúa por la vía STAT3, pa- puesta a la inflamación y estrés oxidativo1; en aumento de la resistencia a su acción, debida a rece que también precisa de la vía del BMP/ el caso de la ferritina, los niveles altos de hierro diferentes citocinas, junto SMAD para que se produzca una actividad intracelular aumentan su expresión por este con una disminución completa del promotor de la hepcidina 4,14. mecanismo pero también por una región «de de la vida media de los Por esta vía actúa el TNF-α sorprendente- fase aguda» en la posición 5’ del ARNm1,15. hematíes. mente en sentido inverso suprimiendo de La proteína DMT-1, que transporta el hierro La AI se presenta como una anemia forma potente la HJV y, por tanto, disminu- desde el fagosoma, limita la disponibilidad del de leve a moderada, yendo la hepcidina. Por otro lado, varias vías hierro en el macrófago para ser empleado por independientemente del de respuesta al estrés inflamatorio del retículo los organismos invasores en la inflamación. tiempo de evolución, endoplásmico, estimulan el promotor de la Por último, la lactoferrina, proteína estructu- es normocrómica y hepcidina través de la IL-6 e IL-1β3,4,15. ralmente parecida a la TF, presente en la leche normocítica, aunque puede llegar a ser En algunos estudios clínicos no se ha visto y las secreciones mucosas y también producida hipocroma y microcítica correlación entre los niveles de IL-6 con los por los neutrófilos en la inflamación, actúa si se mantiene el proceso, niveles de hepcidina, especialmente por la co- captando el hierro en los lugares de infección y especialmente en niños. existencia de ferropenia, pero sí de la hepcidina en las superficies mucosas, en especial frente a La diferencia patogénica con la ferritina y la hemoglobina, lo que indica algunos microorganismos15. con la anemia ferropénica (AF), que puede llegar a ser grave, podría radicar en el diferente comportamiento del hierro citoplasmático del eritroblasto en ambas situaciones. Figura 3. Efectos de la inflamación sobre la eritropoyesis y la homeostasis del hierro en los mamíferos. (–) y flechas discontinuas: efecto negativo. (+) y flechas continuas: efecto positivo. EPO: eritropoyetina; IL: interleucina; INF: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral. Modificado de Muñoz et al4. 276 An Pediatr Contin. 2012;10(5):273-81 05_Actualizacion4.indd 276 4/10/12 11:07:31  Actualización Anemia de la inflamación/infección Á. Cervera Bravo Hay unos mecanismos que intentan superar la producción de hemoglobina y el volumen esa situación de secuestro del hierro como corpuscular, resultando una anemia leve o Lectura rápida son el aumento de la ceruloplasmina, que moderada21. favorece el transporte de Fe3+ por la TF que, junto con la disminución de los valores de Disminución de la eritropoyesis TF, aumenta la proporción de TF-diférrica 1. Alteración en la proliferación y diferencia- capaz de ser captada por los eritroblastos2, ción de los progenitores eritroides debida a como protección frente a la anemia. Ade- la acción de INF-γ, IL-1, TNF-α, y alfa-1- más, hay otro mecanismo que también po- antitripsina4,5,22. De ellos, el INF-γ parece ser El diagnóstico se basa dría explicar el diferente comportamiento el más potente inhibidor y sus niveles guardan en los parámetros de de la AI frente a la anemia ferropénica (AF) una relación inversa a la concentración de hierro con hiposideremia, carencial, el reciente hallazgo de que existe hemoglobina y el número de reticulocitos; hipotransferrinemia una ferroportina que carece de IRE en el actúa induciendo la apoptosis, disminuyendo e hiperferritinemia, enterocito y eritroblasto20. En condiciones la expresión de otros factores del crecimiento acompañado de elevación de marcadores de ferropenia, seguiría habiendo ferroportina como el factor de células madre y también de de la inflamación como funcionante a pesar de la inhibición del AR- un modo tóxico directo sobre los eritroblastos la proteína C reactiva, Nm por el IRE/IRP. En el eritroblasto, la a partir del óxido nitroso formado en los ma- la alfa-1-antitripsina ferroportina funcionante permitiría el paso crófagos vecinos5,11,17,23. En la infección puede o velocidad de de hierro para mantener las necesidades crí- haber una verdadera aplasia o paralización de sedimentación globular. El diagnóstico diferencial ticas sistémicas (mioglobinización, citocro- la proliferación de precursores eritroides (p principal es con la AI mos, etc.) pero disminuiría la hemoglobini- ej., parvovirus9). asociada a anemia zación provocando microcitosis y a la larga, 2. Disminución de la respuesta de los pre- ferropénica, (anemia anemia grave. En la inflamación, sin embar- cursores eritroides a la EPO por acción del mixta [AM]), situación go, los altos niveles de hepcidina degradan INF-γ, IL-1, TNF-α2,4,22,23. Parece que los frecuente, ya que el tratamiento es diferente. toda la ferroportina. Por tanto, el hierro es niveles altos de hepcidina pueden contribuir Una ferritina < 30 ng/dl retenido en los eritroblastos, manteniéndose a la resistencia a la eritropoyetina. El empleo señala ferropenia. Con ferritina normal o alta, el aumento del índice Tabla 1. Acción de las citocinas inflamatorias1,2,4,5,11,23 de receptor soluble de la transferrina (TFRs/ log ferritina) indica Incrementa la transcripción de hepcidina (vía STAT) ferropenia asociada. IL-6 Los niveles normales o Induce la transcripción de ferritina bajos de hepcidina en situación de inflamación Disminuye la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides podrían ser muestra de Altera la respuesta de los precursores eritroides a la EPO ferropenia asociada, INF-γ pero su determinación Disminuye la expresión de la ferroportina está mal estandarizada en la actualidad. Estimula la expresión del DMT1 La concentración Inhibe la producción de EPO renal de hemoglobina reticulocitaria (CHr) Disminuye la respuesta de los precursores eritroides a la EPO parece ser un marcador precoz de ferropenia Disminuye la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides funcional. Disminuye la vida media de los hematíes (diseritropoyesis, daño celular, aumento TNF-α de eritrofagocitosis) Induce la transcripción de ferritina Disminuye la transcripción de hemojuvelina Aumenta la expresión del DMT1 Inhibe la producción de EPO renal Disminuye la respuesta de los precursores eritroides a la EPO IL-1 Disminuye la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides Induce la transcripción de ferritina Aumenta el TFR-1 en los macrófagos IL-1020,21 Estimula la traducción de ferritina DMT-1: transportador 1 de metales divalentes; EPO: eritropoyetina; IL: interleucina; INF: interferón;; STAT: transductor de señal y activador de la transcripción; TNF: factor de necrosis tumoral; TFR: receptor de la transferrina. An Pediatr Contin. 2012;10(5):273-81 277 05_Actualizacion4.indd 277 4/10/12 11:07:32  Actualización Anemia de la inflamación/infección Á. Cervera Bravo de un anticuerpo monoclonal antihepcidina Además, las infecciones pueden inducir un Lectura rápida restaura la respuesta a la eritropoyetina en un proceso de coagulación intravascular disemi- modelo de AI de ratón1. nada que favorece el sangrado9. 3. Respuesta inadecuada de producción de EPO a nivel renal como respuesta a la anemia 4,5,22,23, que parece debida al factor Diagnóstico nuclear-kβ (NF-kβ), uno de los principales factores de transcripción que inician y per- Generalmente, la AI es leve o moderada (Hb petúan la inflamación7, a través de la esti- 7-12 g/dl), normocrómica y normocítica, sin El tratamiento debe ser el de la causa que lo origina. mulación de las citocinas IL-1 y el TNF-α4,7 respuesta reticulocitaria, o normocítica e hi- Cuando no es posible, se (tabla 1). pocroma (en infecciones9), aunque puede ser puede emplear ferroterapia microcítica e hipocroma, especialmente en la en la AM, preferiblemente Disminución de la supervivencia de los AI de larga evolución en niños que necesitan intravenosa por su mejor hematíes hierro adicional para el crecimiento1. respuesta, asociado o no a eritropoyetina (EPO) Se ha comprobado una disminución im- recombinante. No debe portante de la vida media de los hematíes24. Perfil bioquímico férrico administrarse hierro en Los mecanismos pueden ser por diseritro- En la práctica clínica el diagnóstico de la AI infección activa porque poyesis, daño eritrocitario (hemólisis) e se basa en el análisis bioquímico de los pará- puede empeorar la incremento de la eritrofagocitosis. El efecto metros de hierro. La ferritina es normal o alta, morbimortalidad. También es capaz de aumentar la mayor sobre estos componentes parece ser y bajos el hierro, la TF, la capacidad sérica de toxicidad en la inflamación del TNF-α4. unión al hierro y la saturación de TF1,2,9,23. La al disminuir la respuesta En las infecciones el componente de hemó- concentración de hemoglobina reticulocitaria inmunitaria y aumentar lisis puede contribuir de forma principal a la (CHr) (< 28 pg) o el porcentaje de reticulocitos las especies reactivas de anemia por diferentes mecanismos: parasita- hipocrómicos (%Hypo) (> 5%) medidos por oxígeno. ción y destrucción directa (malaria, babesio- citometría de flujo son parámetros sensibles y sis), toxina (Clostridium perfringens), defecto útiles en la detección temprana de la deficiencia intrínseco eritrocitario (déficit de glucosa-6- funcional de Fe antes de que se manifieste en fosfato deshidrogenasa), anemia hemolítica la población total de hematíes. El %Hypo es autoinmunitaria o síndrome hemolítico uré- un marcador del tiempo medio de eritropoyesis mico (Escherichia coli)9. restrictiva en hierro, mientras que la CHr es un parámetro a tiempo real (48 h, por lo que puede Pérdida de hematíes ser muy útil para valorar la respuesta terapéu- Contribuye a la anemia en algunos procesos tica2,6,11. El hecho de que haya un aumento de inflamatorios (p. ej., la enfermedad inflama- %Hypo o disminución de la CHr indica que toria intestinal) o infecciones (fiebres hemo- hay un relativo desequilibrio entre la liberación rrágicas virales, parasitaciones intestinales). de hierro a los eritroblastos (vía hepcidina) y la Tabla 2. Parámetros analíticos en las formas más corrientes de anemias por alteraciones del metabolismo del hierro2,6,11,17,23,25 Parámetros Anemia inflamatoria Anemia carencial Ambas condiciones Sideremia ↓ (< 40 μg/dl) ↓ (< 40 μg/dl) ↓ (< 40 μg/dl) Transferrina Normal ↑ Normal Saturación de ↓ (< 15-20%) ↓ ↓ (< 10%) ↑ (< 15-20%) transferrina Ferritina (ng/ml) Normal o ↑ ↓ (< 30) Normal o ↓ TFRs (mg/l) Normal ↑ Normal o ↓ TFRs/log ferritina < 0,81-1* > 1,5-2* > 1,5-2* (mg/l) Citocinas ↑ Normal ↑ (IL-6, etc.) Hepcidina ↑↑ ↓ Normal o ↓ Normal o ↑ no Eritropoyetina ↑↑ ↑ adecuado TFRs: receptor soluble de la transferrina. Sus niveles normales tienen gran variabilidad interlaboratorios. * Los valores pueden cambiar dependiendo del analizador11. 278 An Pediatr Contin. 2012;10(5):273-81 05_Actualizacion4.indd 278 4/10/12 11:07:32  Actualización Anemia de la inflamación/infección Á. Cervera Bravo estimulación por EPO, siendo mayor la restric- todo en algunos casos de AI para valorar la ción de hierro que la supresión de los precurso- posible respuesta al tratamiento con EPO- Lectura rápida res eritroides y la producción de EPO11. recombinante5. (véase la tabla 2). El principal diagnóstico diferencial no es con la anemia ferropénica, ya que en esta la fe- rritina está baja y la transferrina alta, sino en Tratamiento la que, además de la AI coexiste una anemia carencial, situación frecuente. Unos niveles de Lo fundamental en la AI es tratar la causa ferritina < 30 ng/dl indican una anemia caren- que lo origina, pero cuando esto no es posi- El tratamiento con cial6. La ferritina parece elevarse dependiendo ble, el tratamiento a emplear es controvertido. EPO recombinante de la situación clínica y de forma proporcional En la anemia por insuficiencia renal crónica permite contrarrestar a los valores basales25. (IRC) o por cáncer, la anemia se correlaciona la disminución de la Un parámetro que ha resultado ser útil para con una mortalidad mayor, aunque podría producción renal y menor diferenciarlas es el receptor soluble de la transfe- estar relacionado con la severidad de la enfer- respuesta del eritroblasto mejorando la anemia y rrina (TFRs). El TFRs representa un fragmento medad6,23. la calidad de vida. Una truncado del receptor membranoso y es directa- CHr baja indicaría la mente proporcional a la cantidad total de recep- Opciones clásicas necesidad de ferroterapia tores membranosos. Su nivel no se afecta por la Cuando la AI tenga un componente ferro- por vía intravenosa inflamación ni la citólisis; aumenta cuando hay pénico, hay que administrar hierro. En la AI asociada al tratamiento con EPO, aunque la EPO una carencia absoluta de Fe, mientras que en el hierro oral no se absorbe por el bloqueo aislada puede liberar el la Al, sus niveles son normales porque también duodenal producido por la hepcidina; la res- hierro de los depósitos se afecta su síntesis por las citocinas inflamato- puesta será algo mejor en las anemias mixtas. al inhibir la síntesis de rias2,26,27. Por ello, la correlación del TFRs con Los niveles de hepcidina podrían determinar hepcidina; además actúa el logaritmo de la ferritina (el llamado índice qué pacientes son buenos candidatos para el como inmunomodulador. Sin embargo, su empleo del TFRs) discrimina aún mejor la AI de la hierro oral6. De forma práctica, si la anemia solo está bien establecido anemia carencial ya que aprovecha la relación no es importante, se podría ver la respuesta a en la insuficiencia renal recíproca entre dichas variables con el déficit de un ciclo de hierro oral. crónica, puede ser hierro: el aumento del TFRs y la disminución perjudicial en algunas de la ferritina26. Sin embargo, también carece de Hierro por vía intravenosa situaciones (infecciones, algunos tipos de cáncer, sensibilidad y especificidad y debe ser corregido El objetivo es contrarrestar el bloqueo funcio- etc.), por lo que se por los reactantes de fase aguda en el contexto nal del hierro. Se ha comprobado que el hierro necesitan más estudios de inflamación6,11. Además, los niveles de TFRs parenteral incrementa la respuesta a la EPO re- en otras situaciones pueden aumentar también con el incremento de combinante en la IRC30, cáncer31 o enfermedad clínicas. la eritropoyesis, aunque sea ineficaz y se correla- inflamatoria intestinal32, mejorando la calidad En el futuro se podrá actuar inhibiendo algunas cionan con los niveles de EPO11,27. de vida. Inhibe la formación de TNF-α, dis- vías metabólicas, como minuyendo la actividad inflamatoria de algunas ya se ha realizado Parámetros de inflamación y hepcidina enfermedades como la artritis crónica juvenil o con éxito en la forma La determinación de los niveles de citocinas la IRC5. Como contrapartida, el hierro es un sistémica de la anemia no es fácil en la práctica habitual. Lo que se nutriente esencial de microorganismos e in- crónica juvenil. suele realizar es la proteína C reactiva (PCR) hibe la actividad del IFN-γ, comprometiendo y la velocidad de sedimentación globular co- la respuesta inmunitaria, además de aumentar mo medidas inespecíficas de inflamación, a los las ROS que pueden causar daño tisular5,33,34. que habría que añadir la α-1-glucoproteína La respuesta a infecciones (TBC35, malaria36, ácida para descartar inflamación subclínica25. infecciones intestinales37) puede empeorar con La hepcidina está elevada y se puede medir la sobrecarga de hierro y, en cambio, la ferro- en sangre y en orina y puede orientar hacia penia, puede conferir cierta resistencia a las el origen de la anemia. Un hierro y hepcidi- mismas. Por eso estaría contraindicado el tra- na bajos orientan hacia una anemia carencial tamiento durante la infección activa, a no ser y no AI9. Aunque en la actualidad es difícil que la anemia sea importante y se esté tratando su estandarización y los resultados no son la causa de la infección38. En las enfermedades comparables entre sí 28, su determinación inflamatorias la administración de hierro puede podrá ser una herramienta útil para esta y aumentar su toxicidad29 y es difícil de caracteri- otras anemias en donde está implicado el zar por el aumento de ferritina como reactante, metabolismo del hierro y la respuesta al tra- luego solo estaría indicado si existe además una tamiento29. ferropenia verdadera34. Niveles de eritropoyetina Eritropoyetina recombinante Los niveles de EPO pueden ser útiles en ane- El objetivo en este caso será contrarrestar la me- mias con Hb < 10 g/dl (por encima de esos nor producción renal y respuesta del eritroblasto. niveles permanecen en rango normal), sobre El fracaso suele estar asociado a una escasa dis- An Pediatr Contin. 2012;10(5):273-81 279 05_Actualizacion4.indd 279 4/10/12 11:07:32  Actualización Anemia de la inflamación/infección Á. Cervera Bravo ponibilidad de hierro. El tratamiento está bien Antihepcidina: en experimentación animal Bibliografía establecido en la IRC30 y puede ser útil en otras en un modelo con sobreexpresión de hep- situaciones10,31,32. Thomas et al11 realizan unas cidina humana e inflamación, el anticuerpo recomendada recomendaciones basándose en la presencia o no neutralizó la hepcidina normalizando los de eritropoyesis restrictiva en hierro (medidos parámetros de hierro y la respuesta a dosis Muñoz M, García-Erce JA, por %Hypo o CHr) y la presencia de ferropenia terapéuticas de EPO46. Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part real (según valores de TFRs/log ferritina: índice Supresión de la señal BMP: se han empleado las 1: molecular basis of iron de TFRs) (tabla 2): habría que dar EPO cuando moléculas dorsomorfina y LDN-19318923,29, homeostasis. J Clin Pathol. 2011;64:281-6. el índice de TFRs es bajo y añadir hierro por vía que bloquean el receptor de la BMP reducien- intravenosa si hay eritropoyesis restrictiva6,11. do la respuesta inflamatoria. En ratas, la HJVs Excelente puesta al día de los mecanismos moleculares del Sin embargo, esto puede no ser tan simple. En disminuye la expresión de hepcidina bloquean- metabolismo del hierro y los presencia de inflamación y déficit de hierro, los do su inducción por la IL-647. efectos de la inflamación en niveles de hepcidina responden más a la de- la homeostasis del hierro y la manda eritropoyética de hierro, que a la infla- eritropoyesis. Se comentan algunos aspectos diferenciales mación6. El tratamiento con EPO disminuye Bibliografía de la anemia inflamatoria la hepcidina y permite liberar el hierro de los aguda en cirugía y trauma. depósitos8,39,40, y a la vez podría mejorar la ab- sorción duodenal de hierro de forma indepen- Roy CN. Anemia of diente a la hepcidina41, por lo que podría darse inflammation. American Society of Hematology. de forma aislada y tendría menor toxicidad, Education Program Book. siempre que hubiera unos mínimos depósitos Hematology. 2010;30:276-80. de hierro40. Si hay ferropenia o con ferritina < s Importante ss Muy importante Revisión amena sobre la 100 ng/ml, se podría intentar dar hierro oral Epidemiología anemia inflamatoria. Se hace por el menor bloqueo de hierro a nivel duode- un resumen del ciclo de vida Metanálisis eritrocitario y cómo influye nal, aunque la repuesta clínica es mejor cuando la inflamación en el mismo. se añade hierro por vía intravenosa30-32. Ensayo clínico controlado Profundiza menos sobre el Se han descrito receptores de EPO en células bloqueo del hierro. Resume inmunitarias, con disminución de la actividad 1. s Ganz T, Nemeth E. Iron sequestration and anemia of inflammation. Semin Hematol 2009;46:387-93. de forma muy didáctica las principales características inflamatoria tras el tratamiento con EPO7 2. s Roy CN. Anemia of inflammation. American Society of Hematology. Education Program Book. Hematology. clínicas y diagnósticas. que podría tener un efecto beneficioso como 2010;30:276-280. agente inmunomodulador tanto en el cáncer23 3. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism. como en las enfermedades inflamatorias o Cell. 2010;142:24-38. infecciones7. También se han encontrado re- 4. ss Muñoz M, García-Erce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homeos- ceptores de EPO en múltiples líneas celulares tasis. J Clin Pathol. 2011;64:281-6. malignas (mama, ovario, etc.) y hay resulta- 5. sWeiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;1011-23. dos contradictorios sobre el posible papel de 6. ss Goodnugh LT, Nemeth E, Ganz T. Detection, eva- la EPO, que podría aumentar la actividad tu- luation and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood. 2010;116:4754-61. moral5,23 o perjudicar en algunas infecciones7. 7. Nairz M, Sonnweber T, Schroll A, Theurl I, Weiss G. The pleiotropic effects of erythropoietin in infection and inflam- Por tanto, se necesitan más estudios controla- mation. Microbes Infect. 2012;14:238-46. dos en las diferentes situaciones clínicas que 8. Huang H, Constante M, Layoun A, Santos MM. Contribu- tion of STAT3 and SMAD4 pathways to the regulation of valoren no solo la respuesta a la anemia, sino hepcidin by opposing stimuli. Blood. 2009;113:3593-9. la morbilidad y supervivencia a largo plazo. 9. Kwaan HC. Infection and anemia. Infect Disord Drug Tar- gets. 2011;11:40-4. 10. Shander A. Anemia in the critically ill. Crit Care Clin. Posibilidades futuras 2004;20:159-78. 11. Thomas C, Thomas L. Anemia of chronic disease: pa- La resistencia al tratamiento con EPO puede thophysiology and laboratory diagnosis. Lab Hematol. estar producida por una respuesta inflamatoria 2005;11:14-23. 12. Kemna EH, Pickkers P, Nemeth E, Van Der Hoeven H, severa, por lo que el empleo conjunto de fárma- Swinkels D. Time-course analysis of hepcidin, serum iron, cos con efecto antiinflamatorio podría ser eficaz. and plasma cytokine levels in humans injected with LPS. Blood. 2005;206:1864-6. En este contexto, se ha empleado la pentoxifili- 13. Camaschella C, Silvestri L. Molecular mechanisms regula- na, que reduce la IL-623, o el empleo de estati- ting hepcidin revealed by hepcidin disorders. Sci World J. 2011;11:1357-66. nas, que disminuyen las citocinas proinflamato- 14. Kaplan J, Ward D, De Domenico I. The molecular basis of rias y la hepcidina en pacientes con IRC23,42,43. iron overload disorders and iron-linked anemias. Int J Hema- tol. 2011;93:14-20. Otra nueva estrategia de tratamiento es la ad- ministración de sustancias que contrarresten 15. sWessling-Resnick M. Iron homeostasis and the inflam- matory response. Annu Rev Nutr. 2010;30:18.1-18.18. alguna vía metabólica: 16. 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