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Cap. 9 Sperimentazione Clinica Clinical Trials PER POTER OTTENERE L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO (AIC) DI UN MEDICINALE, È NECESSARIO CONDURRE PRELIMINARMENTE UNO STUDIO CLINICO SULL’UOMO. La sperimentazione clinica rappresenta la fase finale e indispensabile per ottenere l’autorizzazione, da parte di un’agenzia sanitaria, all’immissione in commercio di un nuovo medicinale. Si può affermare che è la fase più critica dell’intero iter che porta alla commercializzazione del prodotto medicinale. Le criticità sono differenti a seconda della prospettiva da cui si valutano, che può essere quella dell’Industria, dell’Agenzia regolatoria o della tutela della salute pubblica. Per quanto riguarda l’industria farmaceutica, è da tenere presente che in questa fase possono fallire anche i progetti ritenuti più redditizi per i quali gli investimenti sono stati più ingenti. D’altra parte, si deve evitare di mettere in commercio prodotti non competitivi o, caso estremo, addirittura nocivi, quindi l’attenzione aziendale per la veridicità e qualità delle risultanze dei clinical trials deve essere massima, per non incorrere in clamorosi “flop” di mercato dove le perdite potrebbero anche ampliarsi enormemente. Le autorità preposte alla vigilanza delle sperimentazioni cliniche o al rilascio delle autorizzazioni all’immissione in commercio hanno l’obbligo di tutelare la salute pubblica dei cittadini, ma anche il dovere di mettere a disposizione della popolazione nel più breve tempo possibile presidi farmacoterapeutici validi e innovativi. Naturalmente anche le procedure di valutazione dei protocolli e dei medicinali sperimentali, così come anche dei risultati, devono essere scientificamente appropriate ed efficienti, per non intralciare lo sviluppo dell’industria farmaceutica, ritenuta in tutti i paesi industrializzati settore strategico per lo sviluppo. D’altra parte, le autorità si possono trovare a contrastare le industrie che, sotto la pressione degli investitori a realizzare dei ricavi, tendono ad accelerare le fasi terminali dei trials con il rischio di compromettere le valutazioni del profilo rischio-beneficio del principio attivo oggetto dello studio. Le autorità sanitarie internazionali operano per fornire ai pazienti medicinali di qualità, efficacia e sicurezza verificata. A tal fine sono obbligatori studi su campioni della popolazione sia sana che affetta da specifiche patologie che implicano l’adozione di procedure che garantiscano la tutela della persona umana sottoposta alla sperimentazione. Numerosi sono gli aspetti etici che devono essere considerati, tra cui le modalità con cui si deve informare il soggetto per acquisire il suo consenso informato, le modalità di selezione del campione di individui, il rispetto della privacy, la liceità dell’uso del placebo o di un medicinale che potrebbe risultare anche meno attivo, la possibilità di sottoporre volontari sani a rischi non previsti. Sicuramente questi aspetti diventano ancora più delicati quando oggetto dello studio è un campione della popolazione pediatrica o quando i soggetti sono considerati legalmente incapaci. Problematiche di più grande importanza derivano dall’arruolamento di popolazioni “povere” per lo studio di medicinali che non verranno mai utilizzati da tali popoli a causa del loro elevato costo (caso vaccini anti-HIV). La sperimentazione clinica in UE è regolamentata dal Reg. 536/2014, entrato in vigore a maggio 2016. Il presente regolamento si applica a tutte le sperimentazioni cliniche condotte nell'Unione che non siano studi non interventistici. DEFINIZIONI STUDIO CLINICO: qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani volta a: a) scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali; b) identificare eventuali reazioni avverse di uno o più medicinali; oppure c) studiare assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione (ADME) di uno o più medicinali, al fine di accertare la sicurezza e/o l'efficacia di tali medicinali; 8/1/2023 Pagina 1 di 9 SPERIMENTAZIONE CLINICA: uno studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni: a) l'assegnazione del soggetto a una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e NON rientra nella normale pratica clinica dello Stato membro interessato; b) la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali e la decisione di includere il soggetto nello studio clinico sono prese nello stesso momento o sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica; SPERIMENTAZIONE CLINICA A BASSO LIVELLO DI INTERVENTO: una sperimentazione clinica che soddisfa tutte le seguenti condizioni: a) i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati; b) in base al protocollo della sperimentazione clinica, I. i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell’AIC; o II. l'impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati; e c) le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato; SPERIMENTAZIONE CLINICA MULTICENTRICA: la sperimentazione clinica effettuata in base ad un unico protocollo in più di un centro e che pertanto viene eseguita da più sperimentatori; i centri in cui si effettua la sperimentazione possono essere ubicati solo in Italia, oppure anche in altri Stati dell'Unione europea e/o Paesi terzi (art. 2 , DLvo 211/2003). Nella multicentrica esiste un centro che coordina l’intera sperimentazione, ove risiede lo sperimentatore che coordina l’intera sperimentazione e “centri collaboratori” dotati comunque di un proprio Comitato Etico. Il comitato Etico del centro coordinatore emetterà un parere unico che potrà essere accolto o respinto dai comitati etici collaboratori. GOOD CLINICAL PRACTICE - GCP serie di precisi requisiti di qualità in campo etico e scientifico da osservare ai fini del disegno, conduzione, esecuzione, registrazione e analisi della sperimentazione clinica, nonché delle comunicazioni in materia, atta a garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati sulla sperimentazione clinica. Tutte le fasi della sperimentazione clinica, inclusi gli studi di biodisponibilità e bioequivalenza, devono essere progettate, condotte e i loro esiti resi noti secondo i principi di buona pratica clinica GCP. É uno standard di riferimento per garantire l'attendibilità e l'accuratezza dei risultati e la salvaguardia dei diritti dei soggetti partecipanti allo studio. FASI DELLA SPERIMENTAZIONE( Circolare Ministeriale n. 15 del 2000) FASE I: sicurezza e farmacocinetica volontari sani FASE II: lo scopo è quello di valutare l’ attività e la sicurezza a breve termine su un numero limitato di soggetti a patologia ben definita FASE III: lo scopo è quello di valutare il rapporto sicurezza/efficacia a breve e a lungo termine su popolazione ampia con quadri clinici complessi spesso multicentrica FASE IV: Post-Marketing La sperimentazione clinica di fase I comprende un insieme di studi sul soggetto volontario sano o ammalato, che riguarda la determinazione del profilo di tollerabilità e quello 8/1/2023 Pagina 2 di 9 farmacocinetico/metabolico di un farmaco. Nei soggetti ammalati, questi studi possono includere la valutazione di indici di efficacia nel caso di farmaci per i quali l’attesa di un effetto terapeutico giustifica la somministrazione di sostanze che presentano rischi non accettabili nei volontari sani. PAZIENTE: soggetto affetto da patologia o che comunque si trovi, anche solo temporaneamente, in uno stato di sofferenza fisica o psichica o di modificazione dei normali parametri fisiologici tale da determinare sofferenza fisica o psichica o rischi per la salute(art 1 comma 1 lettera l DLvo 200/2007). CONSENSO INFORMATO Il CODICE DI NORIMBERGA (1949) ha sancito che: “E’ ASSOLUTAMENTE NECESSARIO IL CONSENSO INFORMATO E VOLONTARIO DELLA PERSONA, LEGALMENTE CAPACE, SOTTOPOSTA ALLA SPERIMENTAZIONE” Principio ribadito da uno dei più importanti e riconosciuti documenti della sui principi etici della ricerca è la cosiddetta dichiarazione di Helsinki WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects Adopted by the 18th WMA General Assembly Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975, 35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983, 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989, 48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996, and the 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 Il consenso informato giuridicamente costituisce il fondamento della liceità di ogni sperimentazione clinica, in assenza del quale l'attività stessa costituisce reato. Il soggetto che sceglie di sottoporsi ad una sperimentazione clinica per l’immissione in commercio di un nuovo medicinale ha il diritto di conoscere tutte le informazioni disponibili sul medicinale sperimentale e sui rischi derivanti dalla sua assunzione per potere sottoscrivere consapevolmente il proprio consenso. Per minori e persone incapaci il consenso deve essere acquisito dai genitori o dal tutore legale. COMITATO ETICO È un organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela, esprimendo, ad esempio, un parere sul protocollo di sperimentazione; sull'idoneità degli sperimentatori; sulla adeguatezza delle strutture; sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per ottenerne il consenso informato; In ogni struttura autorizzata a essere sede di sperimentazione clinica deve essere presente. 8/1/2023 Pagina 3 di 9 Il comitato etico, può anche essere istituito nell’ambito dell’amministrazione regionale competente, se previsto dalla disciplina regionale (come in Liguria). È bene chiarire che il Comitato etico non valuta i risultati della sperimentazione clinica sul medicinale ai fini del rilascio dell’AIC. La composizione del Comitato Etico, così come l'organizzazione ed il funzionamento devono rispettare i requisiti minimi stabiliti dal DM 8/2/2013. I Comitati Etici devono comprendere: a) 3 clinici; b) un medico di medicina generale; c) un pediatra; d) un biostatistico; e) un farmacologo; f) un farmacista del SSR; g) il direttore sanitario e, ove applicabile, come negli IRCCS, il direttore scientifico dell’istituzione sede della sperimentazione; h) un esperto in materia giuridica e assicurativa o un medico legale; i) un esperto in bioetica; j) un rappresentante dell’area delle professioni sanitarie interessata alla sperimentazione; k) un rappresentante del volontariato per l’assistenza e/o l'associazionismo di tutela dei pazienti; l) un esperto in DM; m) in relazione all’area medico-chirurgica oggetto dell’indagine con il dispositivo medico in studio, un ingegnere clinico o altra figura professionale qualificata; n) in relazione allo studio di prodotti alimentari sull’uomo, un esperto in nutrizione; o) in relazione allo studio di nuove procedure tecniche, diagnostiche e terapeutiche, invasive e semi invasive, un esperto clinico del settore; p) in relazione allo studio di genetica, un esperto in genetica. Al fine di garantirne l’indipendenza, almeno la metà dei componenti deve essere esterna alla struttura di appartenenza del comitato. Se è costituito nell’ambito di più strutture pubbliche o private equiparate o anche IRCCS il numero di componenti esterni non può essere inferiore ad un 1/3. DOSSIER PER LO SPERIMENTATORE (INVESTIGATOR'S BROCHURE — IB) Lo scopo dell'IB è fornire agli sperimentatori e alle altre persone coinvolte nella sperimentazione clinica informazioni volte a facilitare la comprensione del razionale delle caratteristiche essenziali del protocollo, quali la dose, la frequenza/l'intervallo di dosaggio, i metodi di somministrazione e le procedure di monitoraggio della sicurezza, e ad agevolare il rispetto di tali caratteristiche DOSSIER DEL MEDICINALE SPERIMENTALE (INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT DOSSIER — IMPD) L'IMPD fornisce informazioni relative alla qualità di qualsiasi medicinale sperimentale, alla sua fabbricazione e al suo controllo, nonché dati ottenuti da studi non clinici e dall'uso clinico. 8/1/2023 Pagina 4 di 9 PROTOCOLLO Il protocollo descrive l'obiettivo, il disegno, la metodologia, gli aspetti statistici, lo scopo e l'organizzazione della sperimentazione clinica. Il protocollo è identificato dal titolo della sperimentazione clinica e dal numero UE della sperimentazione; Il risultato della sperimentazione è descritto nel documento che prende il nome di SINTESI DEI RISULTATI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA MEDICINALE SPERIMENTALE (MS) MEDICINALE SPERIMENTALE (MS): medicinale sottoposto a sperimentazione oppure utilizzato come riferimento, incluso il placebo, nell'ambito di una sperimentazione clinica. MEDICINALE AUSILIARIO: medicinale utilizzato in quanto necessario nell'ambito di una sperimentazione clinica, in accordo al protocollo, ma non come medicinale sperimentale. Per produrre i MS o anche solo per operazioni di ripartizione e confezionamento di tali MS è necessaria l’AP anche se questo viene esportato. L’obbligo di applicazione delle GMP anche per le più piccole produzioni prevede che i siti di produzione di questi medicinali siano sottoposti alle ispezioni del competente ufficio dell’AIFA. L’autorizzazione è necessaria anche per l’importazione dei MS. E’ammessa la preparazione galenica, da parte di un farmacista che deve svolgere i suoi compiti nella struttura autorizzata alla sperimentazione, per MS che non hanno particolari procedimenti di fabbricazione e/o imballaggio. Sono ammesse anche le procedure di ricostituzione effettuate da personale autorizzato. ITER PER L’AVVIO DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA - Prima dell'inizio di qualsiasi sperimentazione clinica il promotore o sponsor della sperimentazione (che deve essere stabilito o avere un legale rappresentante nell’Unione) è tenuto a presentare domanda di autorizzazione all’Autorità Competente, che per l’Italia è AIFA. A partire dal 31 gennaio 2023 in UE dovrà essere utilizzato il nuovo portale Clinical Trial Information System (CTIS) per chiedere l’autorizzazione alle competenti autorità nazionali. La domanda è anche inviata ai Comitati Etici delle strutture coinvolte nella sperimentazione, che devono verificare aspetti quali idoneità dello sperimentatore, protocollo, arruolamento dei pazienti ecc. Il Comitato Etico e lo sponsor hanno l’obbligo di comunicazione all’Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni (OsSC). Il promotore fornirà anche, se disponibili, i dati di precedenti sperimentazioni cliniche con dati in grado di giustificare il tipo, le dimensioni e la durata della prova proposta. Il promotore della sperimentazione inizia la sperimentazione clinica dopo aver ottenuto l’autorizzazione dell’ AIFA e il parere favorevole del Comitato Etico competente. AIFA valuterà la qualità del prodotto e il rapporto rischio / beneficio sulla base dei risultati degli studi preclinici ed esprimerà il parere di ammissibilità entro 60 gg dalla ricezione della documentazione. 8/1/2023 Pagina 5 di 9 Nel caso di sperimentazioni cliniche di fase I, la domanda è inviata da AIFA all’ISS, che effettua la valutazione tecnico-scientifica ed elabora un parere che trasmette ad AIFA, la quale comunica la decisione definitiva. Il Comitato Etico comunica il suo parere entro 60 gg al promotore, al MinSal e ad AIFA. Se si tratta di una sperimentazione multicentrica, il parere sarà espresso entro 30 gg dal Comitato Etico della struttura ove ha sede il coordinatore della sperimentazione (“parere unico”), e comunicato al promotore, al MinSal e agli altri Comitati Etici, che potranno dissentire entro 30 gg. - Le ricerche cliniche possono essere eseguite solo nei centri autorizzati. Prima che il soggetto sia sottoposto a sperimentazione, è necessario acquisirne il consenso libero, specifico ed informato. É vietato offrire, elargire o richiedere incentivi o benefici finanziari per la partecipazione dei soggetti alla sperimentazione clinica, ad eccezione delle eventuali indennità per il volontario sano. Nel caso di materiale di origine umana o animale, occorre utilizzare tutti i mezzi necessari per accertarsi che, prima dell'inizio della sperimentazione, il materiale sia esente dalla trasmissione di agenti infettivi. Una sperimentazione può essere iniziata e continuata solamente se i benefici previsti giustificano i rischi. La sperimentazione è soggetta a ispezione che può svolgersi presso il centro di sperimentazione, presso le strutture del promotore della sperimentazione o presso le strutture della CRO (organizzazione di ricerca a contratto), oppure in altri luoghi ritenuti appropriati da AIFA e dalle altre autorità competenti. - La conclusione di una sperimentazione deve essere comunicata entro 90 gg a AIFA e ai Comitati Etici interessati. I risultati delle sperimentazioni condotte in difformità alle GCP non sono presi in considerazione ai fini dell’AIC. Il nuovo Reg. stabilisce l’obbligo di un sistema di risarcimento dei danni subiti da un soggetto a causa della partecipazione alla sperimentazione clinica. 8/1/2023 Pagina 6 di 9  Altre Tipologie di Sperimentazione Clinica Sperimentazione Non Interventistica (Studio Osservazionale): uno studio nel quale i medicinali sono prescritti secondo le indicazioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio. L'assegnazione del paziente a una determinata strategia terapeutica non è decisa in anticipo da un protocollo di sperimentazione, rientra nella normale pratica clinica e la decisione di prescrivere il medicinale è del tutto indipendente da quella di includere il paziente nello studio. e nella quale ai pazienti non si applica nessuna procedura supplementare di diagnosi o monitoraggio; Sperimentazione no-profit Un grande orgoglio nazionale deriva dall’emanazione nel 2005 (DM 2004 n. 43), primi in Europa, di un disposto di legge che assicura la possibilità di praticare studi indipendenti no profit. L’obiettivo primario di questa norma è quello di migliorare, attraverso la ricerca, le strategie assistenziali e non la commercializzazione di un nuovo farmaco. Il promotore della ricerca no profit, struttura, ente, istituzione pubblica, fondazione o ente morale o altro, non può essere proprietario del farmaco in sperimentazione o titolare dell’AIC né deve avere interessi di tipo economico nell’azienda produttrice del farmaco in sperimentazione. Deve essere “culturalmente” indipendente nella formulazione del protocollo, nella proprietà dei dati, nella non interruzione della sperimentazione (se non per ragioni di safety) e nell’obbligo della pubblicazione dei risultati, ma non deve necessariamente esserlo dal punto di vista economico. Il DM prevede diverse facilitazioni per incentivare la ricerca indipendente. Presso l’AIFA è costituito un fondo per la ricerca con il denaro proveniente dal 5% delle spese promozionali di tutte le ditte farmaceutiche operanti sul territorio Nazionale, al netto delle retribuzioni del personale. La ricerca indipendente è sostenuta dall’AIFA in tre ambiti: Efficacia dei farmaci orfani, Confronto diretto tra farmaci aventi le stesse indicazioni, Studi sui risultati del trattamento e farmacovigilanza. Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali L’OsSC si occupa di raccogliere dati sulle sperimentazioni cliniche-farmacologiche condotte nel nostro paese. L’OsSC fa parte dell’Ufficio Sperimentazione Clinica dell’ dell’AIFA con l’obiettivo di garantire la sorveglianza epidemiologica delle sperimentazioni, ma anche con la funzione di creare un network tra i diversi attori coinvolti negli studi clinici al fine di favorire il monitoraggio in tempo reale degli studi in corso e di mettere a disposizione dei Comitati Etici e degli Sponsor una banca dati su quelli già effettuati. L’attività dell’OsSC si basa su tre registri informatici: il Registro delle sperimentazioni cliniche, il Registro dei Comitati etici e il Registro dei centri autorizzati. I registri sono accessibili per via telematica, e vengono continuamente e obbligatoriamente aggiornati, dagli Sponsor, dalle CRO, dai Comitati Etici. Inoltre, l’OsSC è collegato con il database europeo dei trial clinici, e dunque con le Autorità competenti per l’autorizzazione delle sperimentazioni degli altri Stati membri. 8/1/2023 Pagina 7 di 9 USO COMPASSIONEVOLE e USO OFF-LABEL tutti questi percorsi di accesso precoce si svolgono sotto la responsabilità del medico prescrittore. Un medico curante può prescrivere un medicinale industriale di cui non è autorizzato il commercio o la specifica indicazione terapeutica o anche la via/modalità di somministrazione quando per tale medicinale siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni clinica di fase II (concetto ribadito dalla finanziaria 2008) e quando non esistano valide alternative terapeutiche. Uso o Somministrazione Compassionevole: è una definizione un po’ ambigua, per descrivere la possibilità, concessa ai medici e alle case farmaceutiche, di fornire farmaci a malati in gravi condizioni di salute al di fuori di un trial clinico e prima dell’approvazione alla commercializzazione da parte dell’autorità competente. Cioè, per “uso compassionevole” (o “compassionate use”) si intende la possibilità di utilizzare medicinali non ancora disponibili sul mercato per pazienti con patologie molto gravi per i quali non è disponibile alcuna alternativa terapeutica, e contemporaneamente l’inserimento in un trial clinico non sia perseguibile. L’uso compassionevole prevede la fornitura diretta e gratuita da parte del produttore del medicinale. Il DM 8 maggio 2003, norma tale uso e i cosiddetti “accessi allargati” (expanded access). Tale decreto prevede che un medicinale sottoposto a sperimentazione clinica e privo dell’AIC possa essere richiesto all’azienda produttrice al di fuori della sperimentazione clinica in uno dei seguenti casi: 1. quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi; 2. quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di malattie rare; 3. in condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita. Secondo procedure ben definite e descritte dal Decreto. Le indicazioni off-label (Legge 94/98 art.3, comma 2), sono le indicazioni terapeutiche non autorizzate all’atto dell’AIC. Per l’utilizzo al di fuori delle indicazioni registrate, la legislazione distingue fra: utilizzo nel singolo paziente utilizzo in una popolazione di pazienti ben definita. Nel primo caso, il medico, in singoli casi, può, sotto la sua diretta responsabilità, previa informazione del paziente ed acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale per un’indicazione o una via di somministrazione o modalità di somministrazione diverse da quelle autorizzate, in assenza documentata di alternative, purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. In questi casi il trattamento è a carico dell’assistito nel caso di paziente non ricoverato, mentre è a carico del SSN nel caso di paziente ricoverato in struttura pubblica o privata accreditata, dal momento che la tariffa di ricovero è comprensiva del costo del trattamento farmacologico praticato. Nel caso, invece di popolazioni ben definite (gruppi di pazienti), la Legge 648/1996 prevede l’istituzione di un elenco di medicinali (inseriti dopo parere favorevole dalla CTS) adoperati per indicazioni terapeutiche non autorizzate, erogabili, qualora non esista alternativa terapeutica, a carico del SSN entro un onere di spesa annuale. La legge prevede una documentazione specifica a 8/1/2023 Pagina 8 di 9 supporto della richiesta di inserimento nell’elenco, che viene valutata dalla CTS sulla base del profilo di sicurezza, della presumibile efficacia del medicinale, dei dati disponibili delle sperimentazioni cliniche già concluse, almeno di fase seconda. La finanziaria del 2008 ha espressamente vietato di prescrivere medicinali non registrati in Italia a meno che non si abbiano a disposizione i risultati di fase II. Ricordarsi che: L’uso di farmaci disponibili solo sui mercati esteri può avvenire attraverso due modalità: o il medicinale viene inserito nell’elenco della Legge 648, con gli stessi presupposti riportati prima per l’utilizzo di farmaci per indicazioni non registrate, e quindi il farmaco sarà a carico del SSN. Altrimenti, la legge per l’importazione (vedi anche codice comunitario per uso umano) prevede che il medico, in base ad esigenze particolari, sotto la sua diretta responsabilità e in mancanza di valida alternativa terapeutica, possa prescrivere un farmaco autorizzato all’estero. L’uso ospedaliero è a carico del SSN, mentre resterà a carico del paziente se questo non verrà tratto nell’ambito di un ricovero in regime di SSN. GLI OFF-LABEL E LA SPERIMENTAZIONE CLINICA PEDIATRICA Il fenomeno dell’impiego off-label si registra soprattutto in pediatria settore in cui, da sempre, esistono molti meno prodotti, soprattutto per le più gravi e meno frequenti patologie. A volte si registra addirittura la mancanza del dosaggio o della forma farmaceutica più consona all’impiego nel paziente pediatrico. Mancanza non dovuta soltanto a motivi economici ma anche causata dalla difficoltà oggettiva di arruolamento di una popolazione pediatrica per un trial clinico. Da ciò ne consegue che i bambini vengono trattati, nella maggior parte dei casi, con farmaci sperimentati solo sugli adulti. La mancanza di medicinali fa si che si generino molte più reazioni avverse, che addirittura possono avere esito fatale. Il 12 dicembre 2006 è entrato in vigore il regolamento CE n. 1901 subito integrato e modificato dal 1902 (vedi allegato) che regola la normativa relativa ai medicinali per uso pediatrico. In pratica il regolamento obbliga, dalla sua entrata in vigore, i richiedenti dell’AIC destinati alla popolazione adulta, a svolgere studi anche sulla popolazione pediatrica pena il non rilascio dell’AIC. Naturalmente sono previste deroghe all’obbligo e la possibilità di differire questo tipo d’indagine rispetto alla prima immissione in commercio del medicinale. a) il medicinale o la classe di medicinali non offre garanzie di efficacia o sicurezza in una parte o nella totalità della popolazione pediatrica; b) la malattia a cui è destinato il medicinale specifico si riscontra solo negli adulti; c) il medicinale specifico non si prevede un beneficio terapeutico significativo rispetto alle terapie esistenti per i pazienti pediatrici. Il regolamento stabilisce che ( art. 2, comma 1, Reg. n. 1901/2006) la parte della popolazione con età inferiore ai diciotto anni si debba considerare, almeno giuridicamente, “pediatrica”. Sulla base di questo regolamento l’EMA ha istituito un nuovo comitato denominato Paediatric Committee ( PDCO) che non delibera in materia di immissione in commercio ma che affianca il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) quando la decisione riguarda medicinali impiegabili in pediatria. Quando il medicinale è già in commercio per altro uso e viene approvato anche per l’uso pediatrico, il titolare dell’AIC ha diritto ad una proroga di sei mesi sulla durata dell’esclusiva di commercializzazione. Nel caso in cui l’autorizzazione è richiesta per un farmaco orfano l’estensione dell’esclusiva di commercializzazione è di 2 anni. 8/1/2023 Pagina 9 di 9