Toxicología: Factores que Modifican la Toxicidad (PDF)

1 TOXICOLOGÍA FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD Álvaro Peñalba Perdices Octubre de 2024 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD ÍNDICE 1. Interacción con otros tóxicos. 2. Factores relacionados con la exposición....

1 TOXICOLOGÍA FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD Álvaro Peñalba Perdices Octubre de 2024 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD ÍNDICE 1. Interacción con otros tóxicos. 2. Factores relacionados con la exposición. 3. Factores intrínsecos al propio tóxico. 4. Factores ambientales. 5. Factores individuales. FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD La intensidad de toda reacción tóxica va a depender de tres condicionantes principales: 1. La dosis y concentración del tóxico. 2. La capacidad del tóxico para llegar libre y activo a través de las membranas y barreras del cuerpo hasta la diana de acción. 3. Sensibilidad al tóxico de la diana de acción. Todo factor que modifique la intensidad de la reacción tóxica, va a ejercer una influencia sobre alguno de los anteriores tres puntos.  FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 1. INTERACCIÓN CON OTROS TÓXICOS. La administración simultánea de varios tóxicos puede condicionar su toxicocinética o toxicodinamia, modificando la intensidad de sus respectivas acciones tóxicas. También puede darse entre tóxico y otra sustancia. MOLÉCULA TÓXICO A TÓXICO B Farmacocinética. Farmacocinética. Adición. Antagonismo. Existen 4 tipos de interacción entre moléculas: Potenciación. Sinergismo.  FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 1. INTERACCIÓN CON OTROS TÓXICOS. Adición: (2+2 =4). El efecto combinado de dos o más sustancias químicas equivale a la suma de los efectos aislados de cada una de ellas.  Ejemplo: Alcohol y tranquilizantes (depresores del SNC). Antagonismo: (2+2 2). Una sustancia que no ejerce efecto alguno aumenta los efectos tóxicos de otra sustancia.  Hepatotoxicidad de Cl₄C con isopropanol.  Elvitegravir combinado con Cobicistat, o Ritonavir, inhibidor del CYP 3A4.  Amoxicilina + ácido clavulánico. Sinergismo: (2+2 > 4). El efecto combinado de dos o más sustancias químicas es mucho mayor que la suma de los efectos de cada sustancia por sí sola.  Humo del tabaco + radón ↑ riesgo de cáncer.  Penicilinas + Cefalosporinas.  Aflatoxina y Ocratoxina A.  FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 2. FACTORES RELACIONADOS CON LA EXPOSICIÓN. ↑ Dosis: ↑ cantidad de tóxico expuesto. ↑ concentración en sangre  ↑ concentración en lugar de acción  ↑ efecto sobre la diana (toxicodinamia dosis-dependiente). ↑ saturación procesos enzimáticos: metabolismo y eliminación  ↑ toxicidad. ↑ Velocidad de absorción: ↑ % de tóxico expuesto llega en poco tiempo a sangre. ↑ concentración en sangre  ↑ concentración en lugar de acción  ↑ efecto sobre la diana (toxicodinamia dosis-dependiente). ↑ saturación procesos enzimáticos: metabolismo y eliminación  ↑ toxicidad. [Tóx. en sangre] SATURACIÓN SATURACIÓN PROCESOS ENZIMÁTICOS PROCESOS ENZIMÁTICOS Dosis Tóxico  FACTORES QUE MODIFICAN LA 2. FACTORES RELACIONADOS CON 8 TOXICIDAD LA EXPOSICIÓN. Ejemplo efecto de dosis ↑:  9 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 2. FACTORES RELACIONADOS CON LA EXPOSICIÓN. Tiempo de exposición: Toxicidad aguda o crónica. Acumulación de tóxico. Efecto agudo ≠ efecto crónico. FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD TÓXICO TOXICIDAD AGUDA TOXICIDAD CRÓNICA Alcohol Depresión SNC Cirrosis hepática Plomo Encefalopatía, delirios, coma. Cólico, anemia, toxi. SNC y renal. pas demandé le tableaux Sudoración, mateos, temblores, convulsiones, Astenia, anorexia, depresión, cáncer, disrupción Organofosforados visión borrosa, vómitos, palpitaciones. endocrina, temblor, parálisis. Tirritación ojos y garganta, tos, dificultad Isocianatos Dermatitis, asma bronquial. respiratoria. Monóxido de Carbono Dolor de cabeza, asfisia. Enfs. cardíacas. Enf. SNC.  FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 10 2. FACTORES RELACIONADOS CON LA EXPOSICIÓN. Vía de exposición  absorción y metabolismo MET. PRESISTÉMICO INTESTINAL (ENTEROCITOS) MICROBIOTA pH DISOLUCIÓN ENZIMAS ORAL ABSORCIÓN HEPÁTICO +++ MET. PRESISTÉMICO RESPIRATORIA RÁPIDA ABSORCIÓN PULMONAR SANGRE TÓXICO DEGRADACIÓN PROTEOLÍTICA PASO CAPAS TEJIDO TÓPICA ABSORCIÓN MET. PRESISTÉMICO PIEL ↓ ENDOTELIO VASCULAR ↓ I.V.  11 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 2. FACTORES RELACIONADOS CON LA EXPOSICIÓN. Estómago vacío  absorción duodenal rápida. pH del medio  % ionización del tóxico. ORAL Microbiota  metabolismo, absorción y ciclo enterohepático. Contenido gástrico:  Alimentos grasos: ↑ absorción tóx. liposolubles (fósforo, organoclorados y organofosforados).  Albúminas y otras prot. (ej: lactoferrina) sustancias quelantes: unión a metales  ↓ absorción. Ritmo respiratorio. RESPIRATORIA Presión parcial atmosférica. Zonas de alta absorción: ingles, cara, axilas. Zonas baja absorción: planta de los pies, codos, palmas de las manos. TÓPICA Los anejos (glándulas, pelos..) facilitan la absorción. Piel hidratada: mejor absorción. Tóxicos/medicamentos  fotosensibilidad (antibióticos, AINES, antifúngicos, antidepresivos…)  12 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 3. FACTORES INTRÍNSECOS AL PROPIO TÓXICO. LADME CARACTERÍSTICAS + FÍSICO-QUÍMICAS TÓXICODINAMIA DEL TÓXICO Lipo/hidrosolubilidad. pKa Volatilidad. Persistencia en el medio. Reactividad de sus centro activo.  13 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 4. FACTORES AMBIENTALES. A. Localización geográfica. Diferencias ambientales y culturales. ¡No por diferencia genética! Exposición a diferentes tóxicos. (Contaminantes, alimentación, plaguicidas, etc). Condiciones fisiológicas diferentes. (Alimentación, estado de salud, tratamientos). B. Condiciones climáticas y meteorológicas. Tormentas y terremotos (etología)  cambios en biotransformación y excreción. Los frentes iónicos  desequilibrio sobre el SNC  ≠ toxicocinética. Diferente clima  diferentes tóxicos ambientales  Radiaciones U.V., flora, fauna. Influye en los valores de otros factores  Luz, temperatura, presión.  FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 4. FACTORES 14 AMBIENTALES. C. Temperatura ambiental. Aumenta la velocidad de las reacciones químicas. Favorece vasodilatación cutánea. Altera el volumen sanguíneo y cantidad de tóxico que llega a los receptores.  ↑ Tª  ↓ volemia  excreción y metabolismo. menos metabolizacion Afecta: funciones corporales, toxicocinética y toxicodinamia.  ↑ Tª  ↑ metabolismo. Influye en la severidad, duración y naturaleza de los efectos tóxicos. Ejemplos:  Barbitúricos: > 26ºC  ↓ tiempo de sueño.  Clorpromazina: i. 20-25 ºC  depresión SNC y ataxia. ii. > 30ºC  nerviosismo, convulsiones y muerte.  15 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 4. FACTORES AMBIENTALES. D. Actividad lumínica. La acción química de la luz (actinismo) se manifiesta en procesos tóxicos: ↑ Mutagénesis  ↑ Incidencia de tumores de piel. Reacciones espontáneas (hidrólisis), ↑ velocidad de reacción. Verano (+ luz, + Tª)  ↑ movilización del Pb de los huesos  agudización saturnismo crónico. Reacciones de fotosensibilidad por exposición a la luz (fotoalérgicas, fototóxicas) ej. Tetraciclinas, aminas aromáticas, etc. Ciclos estrales aumentados a > intensidad de luz.  16 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 4. FACTORES AMBIENTALES. D. Actividad lumínica: Fotosensibilidad. FOTOTOXICIDAD LUZ DAÑO POR RADICALES LIBRES ESTRÉS ESPECIES REACTIVAS DE O₂ OXIDATIVO MANCHAS TÓXICO TÓXICO DAÑO CELULAR EXCITADO (Absorción) ALÉRGENO UNIÓN A PROTEÍNAS RESPUESTA AUTOINMUNE FOTOTOALERGIA o Fototoxicidad: 90 % de la fotosensibilidad por fármacos. Alquitrán, brea, AINEs, cumarinas, griseofulvina, sulfonamidas, tetraciclinas, etc. o Fotoalergia: Clorhexidina, difenhidramina, estrógenos, sulfonamidas.  17 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 4. FACTORES AMBIENTALES. E. Presión atmosférica. ↑ Presión  ↑ Presión Parcial  ↑absorción de gases y ↓eliminación (tóxicos gases vía pulmonar). A ↑E Presión Parcial  ↑ volumen de gas absorbido y velocidad de las reacciones. ↑ Presión  ↑ interacción tóxico-receptores.  18 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 5. INDIVIDUALES. A. Genéticos. B. Fisiológicos. C. Especie. D. Raza. E. Sexo. F. Edad. (Influyen factores toxicocinéticos). G. Idiosincrasia. (Causas genéticas o adquiridas).  19 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 5. INDIVIDUALES. A. Genéticos. Metabolismo (polimorfismo genético  isoenzimas). Género (diferencias hormonales). Herencia  mutaciones y epigenética. (Ej: predisposición cáncer). B. Fisiológicos. sobre todo a los hidrofilos Gestación  ↓ sistema oxidasa mixta, ↑ filtración glomerular.  Incremento del riesgo tóxico en general. globalmente Edad: metabolismo, absorción, reparación de ADN. Obesidad  afecta distribución. Estado de salud  enf. hepática: ↓ capacidad detoxificadora.  enf. renal: ↑ vida media de eliminación tóxicos. Dieta y estado nutritivo  actividad enzimática. Fatiga  ↓ defensas.  Competencia eliminación residuos metabólicos vs eliminación residuos tóxicos.  20 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 5. INDIVIDUALES. C. Especie. tienen esta enz que puede metabolizarla Caracol, conejo, cobaya: atropinesterasa  no se intoxican por ingestión de belladona. Cabra: hidrolasa  destruye cicuta. Cerdo: soporta altas dosis de arsénico, organoclorados y antimonio  almacena en su panículo adiposo. Perros: no tienen N-acetiltransferasa: no acetilan las aminas aromáticas. Gato: glucuronidación hepática reducida  ↑ sensibilidad a permetrina. D. Raza. Razas más resistentes a la acción de los tóxicos  ≠ Isoformas de enzimas. Toxicología experimental  estudios con razas concretas y procedentes de la misma cepa.  21 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 5. INDIVIDUALES. E. Sexo. Hormonas sexuales  intervienen en el metabolismo de los tóxicos. Estrógenos favorecen la síntesis de diferentes enzimas. Estudios de toxicidad  mitad de los individuos de cada sexo. Ej: Ratas: masculinas activan mas el CYT P450  Machos metabolizan los xenobióticos + rápido que las hembras.  Machos + susceptibles al daño hepático por cloroformo: Testosterona  ↓metabolismo microsomal hepático. Cloroformo + Cit P450  fosgeno (metabolito hepatotóxico).  22 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 5. INDIVIDUALES. F. Edad. NEONATOS-CACHORROS* ANCIANOS* ABSORCIÓN ↑ absorción intestinal, Baja afectación. (↑ pH gástrico, percutánea y conjuntival ↓ motilidad intestinal, atrofia (↑permeabilidad). mucosa) DISTRIBUCIÓN ↓ volumen cardiaco 30-40 %. ↓ albúmina -> ↓ tóxico libre. Hipoalbuminemia: ↑ tóxico libre. ↑ proporción de agua. ↑ Tejido adiposo. ↑ permeabilidad vascular y ↓ masa muscular. de la BHE. ↓ agua corporal. METABOLISMO Neonatos no desarrollados. ↓ flujo sanguíneo hepático. Cachorros aumentados. ↓ glucuronización. EXCRECIÓN ↓ Función renal (filtración y ↓ flujo renal y ↓ filtración secreción). glomerualar. *(Respecto a adultos)  23 FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD 5. INDIVIDUALES. G. Indiosicracia. Diferente reacción individual debido a causas genéticas o adquiridas. i. Genéticas (enfermedades o mutaciones heredadas): a) Favismo: anemia hemolítica por déficit congénito de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa y glutation. b) Hipertermia maligna: reacción tóxica al halotano, antipsicóticos. ii. Adquiridas: a) Alergia: estado de hipersensibilidad a los tóxicos tras un proceso de sensibilización. b) Hiposensibilidad: disminución de la respuesta a los xenobióticos. - Resistencia: de carácter metabólico. - Tolerancia: disminución del efecto.  24 FIN