2.2. Adrenérgicos y antiadrenérgicos-1.pdf

booksmedicos.org C A P Í T U L O Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos 9 Italo Biaggioni, MD y David Robertson, MD* CASO DE ESTUDIO Un hombre de 68 años se queja de aturdimiento al pararse, que empeora después de las comidas y en ambientes calurosos. Los síntomas c...

booksmedicos.org C A P Í T U L O Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos 9 Italo Biaggioni, MD y David Robertson, MD* CASO DE ESTUDIO Un hombre de 68 años se queja de aturdimiento al pararse, que empeora después de las comidas y en ambientes calurosos. Los síntomas comenzaron hace aproximadamente cuatro años y progresaron lentamente hasta el punto de que está discapacitado. Se ha desmayado varias veces, pero siempre recupera la conciencia casi tan pronto como se cae. La revisión de los síntomas revela un ligero empeoramiento del estreñimiento, retención urinaria desproporcionada ante el tamaño de la próstata y disminución de la sudoración. Fuera de eso, él es saludable, sin antecedentes de hipertensión, diabetes o enfermedad de Parkinson. Debido a la retención urinaria, se le indicó el antagonista α1 tamsulosina, pero los episodios de desmayos empeoraron. El examen físico reveló una presión arterial de 167/84 mm Hg en decúbito supino y 106/55 mm Hg de pie. Hubo un aumento compensatorio inade- El sistema nervioso simpático es un importante regulador de prácticamente todos los sistemas orgánicos. Esto es particularmente evidente en la regulación de la presión arterial. Como se ilustra en el caso de estudio, el sistema nervioso autónomo es crucial para el mantenimiento de la presión arterial, incluso en situaciones de estrés relativamente menores (p. ej., el estrés gravitacional al levantarse). Los efectos definitivos de la estimulación simpática están mediados por la liberación de la norepinefrina desde las terminales nerviosas, que luego activa los adrenorreceptores en los sitios postsinápticos (véase capítulo 6). Además, en respuesta a una variedad de estímulos como el estrés, la médula suprarrenal libera epinefrina, que se transporta en la sangre a los tejidos blancos. En otras palabras, la epinefrina actúa como una hormona, mientras que la norepinefrina opera como un neurotransmisor. Los fármacos que imitan las acciones de la epinefrina o la norepinefrina han sido tradicionalmente denominados medicamentos * Los autores agradecen a los dres. Vsevolod Gurevich y Aurelio Galli por los útiles comentarios. cuado en la frecuencia cardiaca (de 84 a 88 latidos por minuto (bpm, beat per minute), teniendo en cuenta el grado de hipotensión ortostática. Por el contrario, el examen físico no es relevante, sin evidencia de neuropatía periférica o características parkinsonianas. Los exámenes de laboratorio son negativos, excepto la norepinefrina plasmática, que es baja a 98 pg/mL (normal para su edad de 250-400 pg/mL). Se realiza un diagnóstico de insuficiencia autónoma pura, basado en el cuadro clínico y la ausencia de fármacos que pudieran inducir la hipotensión ortostática y enfermedades comúnmente asociadas con la neuropatía autónoma (p. ej., diabetes, enfermedad de Parkinson). ¿Qué precauciones debería guardar este paciente al usar medicamentos simpaticomiméticos? ¿Se pueden usar tales fármacos en su tratamiento? simpaticomiméticos. Los simpaticomiméticos se pueden agrupar por modo de acción y por el espectro de receptores que activan. Algunas de estos fármacos (p. ej., la norepinefrina y la epinefrina) son agonistas directos que interactúan directamente con los adrenorreceptores y los activan. Otros son agonistas indirectos porque sus acciones dependen de su capacidad para potenciar las acciones de las catecolaminas endógenas al 1) inducir la liberación de catecolaminas, desplazándolas de las terminaciones nerviosas adrenérgicas (p. ej., el mecanismo de acción de la tiramina), 2) disminuir la eliminación de las catecolaminas al inhibir su recaptación neuronal (p. ej., el mecanismo de acción de la cocaína y los antidepresivos tricíclicos) o 3) evitando el metabolismo enzimático de la norepinefrina (inhibidores de la monoamino oxidasa y la catecol-O-metiltransferasa). Algunos medicamentos tienen acciones directas e indirectas. Ambos tipos de simpaticomiméticos, directos e indirectos, finalmente causan la activación de los adrenorreceptores, lo que conduce a algunos o a todos los efectos característicos de las catecolaminas endógenas. Los efectos farmacológicos de los agonistas directos dependen de la vía de administración, su afinidad relativa por los subtipos de adrenorreceptores y la expresión relativa de estos subti- booksmedicos.org booksmedicos.org 138 SECCIÓN II Fármacos autonómicos de guanosina (GDP, guanosine diphosphate) de la subunidad α de la proteína G afín. El trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) se une a esta proteína G, y la subunidad α se disocia de la unidad β-γ. La subunidad α unida a GTP activada, luego regula la actividad de su efector. Los efectores de las subunidades α activadas por los adrenorreceptores incluyen la adenil ciclasa, la fosfolipasa C y los canales iónicos. La subunidad α se inactiva por hidrólisis del GTP unido a GDP y fosfato, y la posterior reasociación de la subunidad α con la subunidad β-γ. Las subunidades β-γ tienen efectos independientes adicionales, que actúan sobre una variedad de efectores como los canales iónicos y las enzimas. Inicialmente, los adrenorreceptores se caracterizaron farmacológicamente por su afinidad relativa por los agonistas; los alfarreceptores tienen las potencias comparativas epinefrina ≥ norepinefrina >> isoproterenol, y los β-receptores tienen las potencias comparativas isoproterenol > epinefrina ≥ norepinefrina. La presencia de subtipos de estos receptores se caracterizó adicionalmente por clonación molecular. Los genes que codifican estos subtipos de receptores se enumeran en el cuadro 9-1. Del mismo modo, la dopamina de catecolamina endógena produce una variedad de efectos biológicos que están mediados por interacciones con receptores de dopamina específicos (cuadro 9-1). Estos receptores son particularmente importantes en el cerebro (véanse capítulos 21, 28 y 29) y en la vasculatura esplácnica y renal. La clonación molecular ha identificado varios genes distintos que codifican cinco subtipos de receptores, dos receptores tipo D1 (D1 y D5) y tres receptores tipo D2 (D2, D3 y D4). La complejidad adicional ocurre debido a la presencia de intrones dentro de la región de pos de receptores en los tejidos blancos. Los efectos farmacológicos de los simpaticomiméticos indirectos son mayores en condiciones de mayor actividad simpática y almacenamiento y liberación de la norepinefrina. ◼ FARMACOLOGÍA MOLECULAR BAJO LAS ACCIONES DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS Los efectos de las catecolaminas están mediados por receptores de superficie celular. Los adrenorreceptores son receptores típicos acoplados a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors; véase capítulo 2). La proteína receptora tiene un N-terminal extracelular, que atraviesa la membrana siete veces (dominios transmembrana) formando tres bucles extracelulares y tres bucles intracelulares, y tiene un terminal C intracelular (figura 9-1). Se acoplan a proteínas G que regulan diversas proteínas efectoras. Cada proteína G es un heterotrímero que consiste en subunidades α, β y γ. Las proteínas G se clasifican en función de sus subunidades α distintivas. Las proteínas G de particular importancia para la función del adrenorreceptor incluyen Gs, la proteína G estimulante de la adenil ciclasa; Gi y Go, las proteínas G inhibitorias de la adenil ciclasa, y Gq y G11, las proteínas G que acoplan los receptores α a la fosfolipasa C. La activación de los receptores acoplados a la proteína G por las catecolaminas promueve la disociación del difosfato Agonista Fosfolipasa C Gq Ptdlns 4,5P2 { β DAG γ αq Receptor alfa1 + αq* PKC GDP GTP Proteína cinasa dependiente de Ca2+ + PKC activado IP3 + Calcio libre Calcio almacenado Proteína cinasa activada FIGURA 9-1 Activación de respuestas de α1. La estimulación de los receptores α1 por las catecolaminas conduce a la activación de una proteína de acoplamiento de Gq. La subunidad α activada (αq*) de esta proteína G activa al efector, la fosfolipasa C, que conduce a la liberación de IP3 (1,4,5-trisfosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol) a partir del 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (Ptdlns) 4,5P2). El IP3 estimula la liberación de depósitos secuestrados de calcio, lo que conduce a una mayor concentración de Ca2+ citoplásmico. El Ca2+ puede activar las proteínas cinasas dependientes de Ca2+, que a su vez fosforilan sus sustratos. El DAG activa la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C). GDP: difosfato de guanosina; GTP: trifosfato de guanosina. Véase texto para efectos adicionales de la activación del receptor α1. booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 9 Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos 139 CUADRO 9-1 Tipos y subtipos de adrenorreceptores Receptor Agonista Antagonista Proteína G Efectos Tipo α1 Fenilefrina Prazosina Gq ↑ IP3, DAG común a todos α1A Tamsulosina C8 α1B C5 α1D Tipo α2 α2A Gen en cromosoma C20 Clonidina Yohimbina Gi ↓ cAMP común a todos Oximetazolina C10 α2B Prazosina C2 α2C Prazosina C4 Tipo β Isoproterenol Propanolol β1 Dobutamina Betaxolol C10 β2 Albuterol Butoxamina C5 β3 Mirabegron Tipo dopamina Gs ↑ cAMP común a todos C8 Dopamina D1 Fenoldopam Gs ↑ cAMP C5 D2 Bromocriptina Gi ↓ cAMP C11 D3 D4 Clozapina D5 codificación de los genes del receptor tipo D2, lo que permite el empalme alternativo de los exones en este subtipo principal. Existe una amplia variación polimórfica en el gen del receptor humano D4. Estos subtipos pueden tener importancia para comprender la eficacia y los efectos adversos de los nuevos fármacos antipsicóticos (véase capítulo 29). Tipos de receptores A. Alfarreceptores Los receptores α1 se unen mediante proteínas G de la familia Gq a la fosfolipasa C. Esta enzima hidroliza los polifosfoinosítidos, que conduce a la formación del 1,4,5-trisfosfato de inositol (IP3) y el diacilglicerol (DAG) (cuadro 9-1, figura 9-1). El IP3 promueve la liberación de Ca2+ secuestrado de las reservas intracelulares, lo que aumenta las concentraciones citoplasmáticas de Ca2+ libre, que activan diversas proteínas cinasas dependientes de calcio. La activación de estos receptores también puede aumentar la afluencia de calcio a través de la membrana plasmática de la célula. El IP3 se desfosforila secuencialmente, lo que al final conduce a la formación del inositol libre. El DAG coopera con el Ca2+ en la activación de la proteína cinasa C, la cual modula la actividad de muchas vías de señalización. Además, los receptores α1 activan las vías de transducción de señales que estimulan las tirosinas cinasas. Por ejemplo, se ha encontrado que los receptores α1 activan las proteínas cinasas activadas por el mitógeno (MAP cinasa, mitogen-activated protein kinases) y la polifosfoinositol-3-cinasa (PI-3-cinasa, polyphosphoinositol-3-kinase). Los receptores α2 están acoplados a la proteína reguladora inhibidora Gi (figura 9-2), que inhibe la actividad de la adenil ciclasa y Gi ↓ cAMP C3 Gi ↓ cAMP C11 Gs ↑ cAMP C4 causa la disminución de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP, cyclic adenosine monophosphate). Es probable que no sólo α, sino también las subunidades β-γ de Gi contribuyan a la inhibición de la adenil ciclasa. Los receptores α2 usan otras vías de señalización, incluida la regulación de las actividades del canal iónico y las actividades de importantes enzimas implicadas en la transducción de señales. De hecho, algunos de los efectos de los adrenorreceptores α2 son independientes de su capacidad para inhibir la adenil ciclasa; por ejemplo, los agonistas de los receptores α2 causan agregación plaquetaria y una disminución en los niveles del cAMP en las plaquetas, pero no está claro si la agregación es el resultado de la disminución del cAMP u otros mecanismos que involucran efectores regulados por Gi. B. Betarreceptores La activación de los tres subtipos de receptores (β1, β2 y β3) da como resultado la estimulación de la adenil ciclasa y el incremento del cAMP (cuadro 9-1, figura 9-2). La activación de la enzima ciclasa está mediada por la proteína de acoplamiento estimulante Gs. El AMP cíclico es el segundo mensajero principal de la activación del betarreceptor. Por ejemplo, en el hígado de muchas especies, la síntesis de cAMP activada por los betarreceptores conduce a una cascada de eventos, que culmina en la activación de la glucógeno fosforilasa. En el corazón, la síntesis de cAMP activada por los betarreceptores aumenta la afluencia de calcio a través de la membrana celular y su secuestro dentro de la célula. La activación del betarreceptor también promueve la relajación del músculo liso. Aunque el mecanismo del efecto del músculo liso es incierto, puede implicar la fosforilación de la cinasa de la cadena ligera de la miosina a una forma inactiva (véase figura 12-1). Los adrenorreceptores be- booksmedicos.org booksmedicos.org 140 SECCIÓN II Fármacos autonómicos Agonista Agonista Adenil ciclasa GS Gi { { βγ β GS αS Receptor beta αS * – + αi αi* GDP GTP GTP GDP GDP GTP GTP GDP γ Receptor alfa2 ATP cAMP Enzima + ATP + 2C R2C2 proteína cinasa ADP Enzima-PO4 2R Efecto biológico FIGURA 9-2 Activación e inhibición de la adenil ciclasa por agonistas que se unen a los receptores de la catecolamina. La unión a los adrenorreceptores β estimula la adenil ciclasa, activando la proteína G estimulante, Gs, que conduce a la disociación de su subunidad α cargada con la GTP. Esta subunidad αs activada directamente activa a la adenil ciclasa, lo que resulta en una mayor tasa de síntesis del cAMP. Los ligandos del adrenorreceptor α2 inhiben a la adenil ciclasa, al provocar la disociación de la proteína G inhibitoria, Gi, en sus subunidades; es decir, una subunidad αi activada cargada con GTP y una unidad β-γ. El mecanismo por el cual estas subunidades inhiben a la adenil ciclasa es incierto. El cAMP se une a la subunidad reguladora (R) del cAMP dependiente de la proteína cinasa, que conduce a la liberación de subunidades catalíticas activas (C) que fosforilan sustratos proteicos específicos y modifican su actividad. Estas unidades catalíticas también fosforilan la proteína de unión del elemento de respuesta del cAMP (CREB, cAMP response element-binding), que modifica la expresión génica. Véase texto para otras acciones de los adrenorreceptores β y α2. ta pueden activar los canales de calcio sensibles al voltaje en el corazón, mediante acoplamiento a Gs, pero independientes del cAMP. Bajo ciertas circunstancias, los receptores β2 pueden acoplarse a proteínas Gq. Se ha demostrado que estos receptores activan cinasas adicionales, como las MAP cinasas, formando complejos de múltiples subunidades que contienen abundantes moléculas de señalización. El adrenorreceptor β3 es un receptor de baja afinidad comparado con los receptores β1 y β2, pero es más resistente a la desensibilización. Se encuentra en varios tejidos, pero su función fisiológica o patológica en humanos no está clara. Los receptores β3 se expresan en el músculo detrusor de la vejiga e inducen a su relajación. El mirabegron, un agonista selectivo β3, está aprobado para el tratamiento de los síntomas de vejiga hiperactiva (urgencia urinaria y frecuencia). Se observó un pequeño aumento en la presión arterial en los ensayos clínicos; la importancia a largo plazo de este hallazgo no está clara. C. Receptores de la dopamina El receptor D1 generalmente se asocia con la estimulación de la adenil ciclasa (cuadro 9-1). Por ejemplo, la relajación del músculo liso inducida por el receptor D1, se debe presumiblemente a la acumulación del cAMP en el músculo liso de esos lechos vasculares, en los que la dopamina es un vasodilatador. Se ha encontrado que los receptores D2 inhiben la actividad de la adenil ciclasa, abren canales de potasio y disminuyen la afluencia de calcio. Selectividad del receptor Los ejemplos de agonistas simpaticomiméticos clínicamente útiles, que son relativamente selectivos para los subgrupos de adrenorreceptores α1, α2 y β, se comparan con algunos agentes no selectivos en el cuadro 9-2. La selectividad significa que un fármaco puede unirse preferencialmente a un subgrupo de receptores a concentraciones demasiado bajas, para interactuar extensivamente con otro subgrupo. Sin embargo, la selectividad no suele ser absoluta (la selectividad casi absoluta se ha denominado “especificidad”), y en concentraciones más altas, un medicamento también puede interactuar con receptores de clases relacionadas. Los efectos de un fármaco dado pueden depender no sólo de su selectividad para los tipos de adrenorreceptores, sino también de la expresión relativa de subtipos de receptor en un tejido dado. booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 9 Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos CUADRO 9-2 Afinidades relativas del receptor Afinidades relativas del receptor Agonistas alfa Fenilefrina, metoxamina α1 > α2 >>>>> β Clonidina, metilnorepinefrina α2 > α1 >>>>> β Agonistas mixtos alfa y beta Norepinefrina α1 = α2; β1 >> β2 Epinefrina α1 = α2; β1 = β2 Agonistas beta Dobutamina1 β1 > β2 >>>> α Isoproterenol β1 = β2 >>>> α Albuterol, terbutalina, metaproterenol, ritodrina β2 >> β1 >>>> α Agonistas de la dopamina 1 Dopamina D1 = D2 >> β >> α Fenoldopam D1 >> D2 Véase texto. Regulación del receptor Las respuestas mediadas por los adrenorreceptores no son fijas y estáticas. La magnitud de la respuesta depende del número y la función de los adrenorreceptores en la superficie celular y en la regulación de estos receptores por las mismas catecolaminas, otras hormonas y fármacos, la edad y una serie de estados de enfermedad (véase capítulo 2). Estos cambios pueden modificar la magnitud de la respuesta fisiológica de un tejido a las catecolaminas, y pueden ser importantes clínicamente durante el curso del tratamiento. Uno de los ejemplos mejor estudiados de regulación del receptor es la desensibilización de los adrenorreceptores, que puede ocurrir después de la exposición a las catecolaminas y otros medicamentos simpaticomiméticos. Después de que una célula o tejido ha estado expuesto durante un tiempo a un agonista, ese tejido a menudo se vuelve menos sensible a una estimulación adicional, por parte de ese agente (véase figura 2-12). También se han usado otros términos para denotar la desensibilización como: la tolerancia, la refractariedad y la taquifilaxia. Este proceso tiene potencial importancia clínica porque puede limitar la respuesta terapéutica a los agentes simpaticomiméticos. Se han encontrado muchos mecanismos para contribuir a la desensibilización. Algunos mecanismos ocurren de manera relativamente lenta, en el transcurso de horas o días, y éstos generalmente implican cambios transcripcionales o transduccionales en el nivel de proteína del receptor, o su migración a la superficie celular. Otros mecanismos de desensibilización ocurren rápidamente, en cuestión de minutos. La modulación rápida de la función del receptor en células desensibilizadas puede implicar una modificación covalente crítica del receptor, especialmente mediante la fosforilación de residuos de aminoácidos específicos, la asociación de estos receptores con otras proteínas o cambios en su ubicación subcelular. Hay dos categorías principales de desensibilización de respuestas mediadas por receptores acoplados a proteína G. La desensibilización homóloga se refiere a la pérdida de capacidad de respuesta 141 exclusivamente de los receptores, que han sido expuestos a la activación repetida o sostenida por un agonista. La desensibilización heteróloga se refiere al proceso mediante el cual, la desensibilización de un receptor por sus agonistas también da como resultado la desensibilización de otro receptor, que no ha sido activado directamente por el agonista en cuestión. Un importante mecanismo de desensibilización, que ocurre rápidamente, implica la fosforilación de receptores por miembros de la familia de los receptores cinasa acoplados a proteína G (GRK, G protein-coupled receptor kinase), de los cuales hay siete miembros. Los adrenorreceptores específicos se convierten en sustratos para estas cinasas, sólo cuando están unidas a un agonista. Este mecanismo es un ejemplo de desensibilización homóloga, porque involucra específicamente sólo a receptores ocupados por agonistas. La fosforilación de estos receptores mejora su afinidad por las arrestinas, una familia de cuatro proteínas, de las cuales los dos subtipos de arrestina no visual se expresan ampliamente. Después de la unión a la arrestina, la capacidad del receptor para activar las proteínas G se atenúa, presumiblemente como resultado de un obstáculo estérico (véase figura 2-12). La arrestina luego interactúa con la clatrina y el adaptador de clatrina AP2, lo que conduce a la endocitosis del receptor. Además de desensibilizar las respuestas agonistas mediadas por las proteínas G, las arrestinas pueden disparar las vías de señalización independientes de la proteína G. El reconocimiento de que los receptores acoplados a proteína G pueden señalizar a través de la proteína G acoplada y de las vías independientes de proteína G, ha suscitado el concepto de desarrollar agonistas sesgados, que activan selectivamente estas vías de señalización acopladas con la arrestina (véase recuadro: “Potencial terapéutico de agonistas sesgados en betarreceptores”). La desensibilización del receptor también puede estar mediada por la retroalimentación del segundo mensajero. Por ejemplo, los adrenorreceptores β estimulan la acumulación del cAMP, lo que conduce a la activación de la proteína cinasa A; esta proteína puede fosforilar residuos en los betarreceptores, lo que resulta en la inhibición de la función del receptor. Para el receptor β2, la fosforilación de la proteína cinasa A ocurre en residuos de serina, en el tercer bucle citoplasmático del receptor. Del mismo modo, la activación de la proteína cinasa C por los receptores acoplados a Gq, puede conducir a la fosforilación de esta clase de receptores acoplados a la proteína G. La fosforilación de la proteína cinasa A del receptor β2 también cambia su preferencia de proteína G de Gs a Gi, reduciendo aún más la respuesta del cAMP. Este mecanismo de retroalimentación del segundo mensajero se ha denominado desensibilización heteróloga, porque la proteína cinasa A activada o la proteína cinasa C pueden fosforilar cualquier receptor estructuralmente similar con los sitios de consenso apropiados para la fosforilación por estas enzimas. Polimorfismos de los adrenorreceptores Desde la elucidación de las secuencias de los genes, que codifican los subtipos α1, α2 y β de los adrenorreceptores, ha quedado claro que existen polimorfismos genéticos relativamente comunes para muchos de estos subtipos de receptores en humanos. Algunos de éstos pueden conducir a cambios en las secuencias críticas de aminoácidos que tienen importancia farmacológica. A menudo, se producen polimorfismos distintos en combinaciones específicas denominados haplotipos. Algunos polimorfismos son clínicamente relevantes, y se ha demostrado que alteran la susceptibilidad a enfermedades como la insuficiencia cardiaca, modifican la propensión de booksmedicos.org booksmedicos.org 142 SECCIÓN II Fármacos autonómicos Potencial terapéutico de agonistas sesgados en betarreceptores Los agonistas β tradicionales como la epinefrina activan los receptores β1 cardiacos, con el incremento de la frecuencia cardiaca y la carga de trabajo cardiaco a través del acoplamiento con las proteínas G. Esto puede ser perjudicial en situaciones como el infarto de miocardio. Los receptores β1 también se acoplan a través de vías de señalización independientes de la proteína G, implicando a la betaarrestina, que se considera que son cardioprotectores. Un agonista “sesgado” podría activar potencialmente sólo la señalización cardioprotectiva, mediada por la betaarrestina (y no las señales mediadas por el acoplamiento a la proteína G, que conducen a una mayor carga de trabajo cardiaco). Tal agonista sesgado sería de gran potencial terapéutico en situaciones como infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca. Todavía no se han desarrollado agonistas sesgados lo suficientemente potentes como para alcanzar este objetivo terapéutico. un receptor a desensibilizar, o modulan las respuestas terapéuticas a medicamentos en enfermedades como el asma. En muchos otros casos, los estudios han informado resultados inconsistentes en cuanto a la importancia fisiopatológica de los polimorfismos. El transportador de la norepinefrina Cuando la norepinefrina se libera en la hendidura sináptica, se une a los adrenorreceptores postsinápticos para provocar el efecto fisiológico esperado. Sin embargo, al igual que la liberación de neurotransmisores, es un proceso estrictamente regulado; los mecanismos para la eliminación del neurotransmisor también deben ser altamente efectivos. El transportador de norepinefrina (NET, norepinephrine transporter) es la vía principal por la que esto ocurre. Es particularmente eficiente en las sinapsis del corazón, donde hasta 90% de la norepinefrina liberada es eliminada por el NET. La norepinefrina sináptica remanente puede escapar al espacio extrasináptico e ingresar al torrente sanguíneo, o ser absorbida en las células extraneuronales y metabolizada por la catecol-O-metiltransferasa. En otros sitios, como la vasculatura, donde las estructuras sinápticas están menos desarrolladas, la eliminación aún puede ser 60% o más por el NET. Éste, a menudo situado en la membrana neuronal presináptica, bombea la norepinefrina sináptica de vuelta al citoplasma de la célula neuronal. En la célula, esta norepinefrina puede reingresar a las vesículas o someterse al metabolismo a través de la monoamino oxidasa a dihidroxifenilglicol (DHPG, dihydroxyphenylglycol). En otras partes del cuerpo, los transportadores similares eliminan la dopamina (transportador de la dopamina) (DAT, dopamine transporter), la serotonina (transportador de serotonina) (SERT, serotonin transporter) y otros neurotransmisores. El NET, sorprendentemente, tiene una afinidad equivalente por la dopamina, como por la norepinefrina, y a veces puede eliminar la dopamina en las áreas del cerebro donde la DAT es baja, como la corteza. El bloqueo del NET, por ejemplo, por la cocaína psicoestimulante no selectiva o los agentes selectivos del NET atomoxetina o reboxetina, deteriora este sitio primario de eliminación de la norepinefrina, y por tanto los niveles de norepinefrina sináptica se elevan, lo que conduce a una mayor estimulación de los alfarreceptores y betarreceptores adrenérgicos. En la periferia, este efecto puede producir un cuadro clínico de activación simpática, pero a menudo ocurre un equilibrio contrario mediante la estimulación concomitante de los adrenorreceptores α2 en el tronco encefálico, que reduce la activación simpática. Sin embargo, la función de los transportadores de la norepinefrina y de la dopamina es compleja, y los medicamentos pueden interactuar con el NET para realmente invertir la dirección del transporte e inducir la liberación del neurotransmisor intraneuronal. Esto se ilustra en la figura 9-3. En circunstancias normales (panel A), el NET presináptico (rojo) inactiva y recicla la norepinefrina (NE, rojo) liberada por la fusión vesicular. En el panel B, la anfetamina (negro) actúa como un sustrato del NET y un bloqueador de recaptación, lo que provoca el transporte inverso y bloquea la captación normal, e incrementa los niveles de norepinefrina (NE, norepinephrine) en y más allá de la hendidura sináptica. En el panel C, agentes como el metilfenidato y la cocaína (hexágonos) bloquean la recaptación de la NE mediada por el NET y mejoran la señalización de la NE. ◼ QUÍMICA MEDICINAL DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS La feniletilamina se puede considerar el compuesto original del que se derivan los fármacos simpaticomiméticos (figura 9-4). Este compuesto consiste de un anillo de benceno con una cadena lateral de etilamina. La presencia de grupos —OH en las posiciones 3 y 4 del anillo bencénico produce fármacos simpaticomiméticos conocidos colectivamente como catecolaminas. Las sustituciones adicionales realizadas en 1) el anillo de benceno, 2) el grupo amino terminal y 3) los alfa o betacarbonos producen catecoles con diferente afinidad por los alfa y betarreceptores, desde agonistas α casi puros (metoxamina), hasta agonistas β casi puros (isoproterenol). Además de determinar la afinidad relativa a los subtipos de receptores, la estructura química también determina las propiedades farmacocinéticas y la biodisponibilidad de estas moléculas. A. Sustitución en el anillo de benceno La actividad α y β máxima se encuentra con las catecolaminas, es decir, los fármacos que tienen grupos —OH en las posiciones 3 y 4 en el anillo de benceno. La ausencia de uno u otro de estos grupos reduce drásticamente la potencia de estos medicamentos. Por ejemplo, la fenilefrina (figura 9-5) es mucho menos potente que la epinefrina; su afinidad por los alfarreceptores se reduce aproximadamente 100 veces, pero debido a que su betaactividad es casi insignificante, excepto a concentraciones muy altas, es un alfaagonista selectivo. Por otro lado, la presencia de grupos —OH produce catecolaminas sujetas a inactivación por el catecol-O-metiltransferasa (COMT, catechol-O-methyltransferase), y debido a que esta enzima se encuentra en el intestino y el hígado, las catecolaminas no son activas por vía oral (véase capítulo 6). La ausencia de uno o ambos grupos —OH en el anillo de fenilo, aumenta la biodisponibilidad después de la administración oral y prolonga la duración de la acción. Además, la ausencia de anillo de los grupos —OH tiende a aumentar la distribución de la molécula al sistema nervioso central (SNC) (CNS, central nervous system). Por ejemplo, la efedrina y la anfetamina (figura 9-5) son activas por vía oral, tienen una duración de acción booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 9 A Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos 143 B Terminación nerviosa simpática posganglionar NET NET NE VMAT Anfetamina VMAT NE NET NET Transporte reverso NE NE Célula efectora Célula efectora C NET Cocaína NE VMAT NET Transporte bloqueado NE Célula efectora FIGURA 9-3 Blanco farmacológico de los transportadores de monoaminas. Los fármacos de uso común como los antidepresivos, las anfetaminas y la cocaína tienen como blanco a los transportadores de monoaminas (la norepinefrina, la dopamina y la serotonina) con potencias diferentes. A muestra el mecanismo de recaptación de norepinefrina (NE) de vuelta a la neurona noradrenérgica a través del transportador de la norepinefrina (NET), donde una proporción es secuestrada en las vesículas presinápticas a través del transportador de monoamina vesicular (VMAT, vesicular monoamine transporter). B y C muestran los efectos de la anfetamina y la cocaína en estas vías. Véase texto para más detalles. prolongada y producen efectos en el SNC, que no se observan generalmente con las catecolaminas. La metanfetamina (“cristal”, un fármaco de abuso común) se puede sintetizar mediante la deshidroxilación simple de la efedrina, lo que condujo a la restricción de la distribución sin receta de su isómero pseudoefedrina. B. Sustitución en el grupo amino El aumento del tamaño de los sustituyentes alquilo en el grupo amino tiende a incrementar la actividad del betarreceptor. Por ejemplo, la sustitución del metilo en la norepinefrina (que produce epinefrina) potencia la actividad de los receptores β2, y la sustitución del isopropil (que produce isoproterenol) eleva aún más la actividad de β. Por el contrario, cuanto mayor es el sustituyente en el grupo amino, menor es la actividad en los alfarreceptores; por ejemplo, el isoproterenol es muy débil en los alfarreceptores. Los agonistas selectivos de β2 generalmente requieren un gran grupo amino sustituyente. C. Sustitución del carbono alfa Las sustituciones en el carbono α (p. ej., la efedrina y la anfetamina, figura 9-5) bloquean la oxidación por la monoamino oxidasa (MAO, monoamine oxidase), prolongando así la duración de la acción de estos fármacos. Los compuestos alfametílicos también se denominan fenilisopropilaminas. Además de su resistencia a la oxidación por la MAO, algunas fenilisopropilaminas tienen una mayor capacidad para desplazar las catecolaminas de los sitios de almacenamiento en los nervios noradrenérgicos (véase capítulo 6). Por tanto, una parte de su actividad depende de la presencia de la norepinefrina normal almacenada en el cuerpo; ellas son simpaticomiméticos que actúan indirectamente. booksmedicos.org booksmedicos.org 144 SECCIÓN II Fármacos autonómicos HO 3 HO 2 4 1 5 Catecol 6 β CH2 α CH2 NH2 Feniletilamina HO HO OH OH CH HO CH2 NH2 CH HO Norepinefrina CH2 NH CH3 Epinefrina HO HO OH CH HO CH3 CH2 NH CH HO CH2 CH2 NH2 CH3 Isoproterenol FIGURA 9-4 Dopamina La feniletilamina y algunas catecolaminas importantes. El catecol se muestra como referencia. D. Sustitución del carbono beta Los agonistas de acción directa generalmente tienen un grupo betahidroxilo, aunque la dopamina no. Además de facilitar la activación de los adrenorreceptores, este grupo hidroxilo puede ser importante para el almacenamiento de las aminas simpaticomiméticas en las vesículas neuronales. EFECTOS DE LOS FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS EN LOS SISTEMAS DE ÓRGANOS Sistema cardiovascular Las descripciones generales de las acciones celulares de los simpaticomiméticos se presentan en los cuadros 6-3 y 9-3. Estos medicaCH3O HO CH CH CH2 NH CH3 OH Fenilefrina CH CH OH CH3 Efedrina FIGURA 9-5 OH OCH3 CH NH2 CH3 Metoxamina NH CH3 CH2 CH NH2 CH3 Anfetamina Algunos ejemplos de fármacos simpaticomiméticos no catecolaminas. El grupo isopropil se resalta en color. La metanfetamina es anfetamina con uno de los hidrógenos de aminas reemplazado por un grupo metilo. mentos tienen efectos cardiovasculares prominentes debido a la amplia distribución de los adrenorreceptores α y β en el corazón, los vasos sanguíneos y los sistemas neurales y hormonales implicados en la regulación de la presión arterial. Los resultados de los medicamentos simpaticomiméticos sobre la presión arterial se pueden explicar en función de sus efectos en la frecuencia cardiaca, la función del miocardio, la resistencia vascular periférica y el retorno venoso (véanse figura 6-7 y cuadro 9-4). Las catecolaminas endógenas, la norepinefrina y la epinefrina tienen efectos cardiovasculares complejos porque activan los alfarreceptores y betarreceptores. Es más fácil comprender estas acciones describiendo primero el efecto cardiovascular de los simpaticomiméticos, que son selectivos para un adrenorreceptor dado. A. Efectos de la activación del receptor α1 Los receptores α1 se expresan ampliamente en los lechos vasculares, y su activación conduce a la vasoconstricción arterial y venosa. Su efecto directo sobre la función cardiaca es relativamente de menor importancia. Un alfaagonista relativamente puro como la fenilefrina aumenta la resistencia arterial periférica y disminuye la capacidad venosa. La resistencia arterial incrementada generalmente conduce a una elevación dependiente de la dosis de la presión arterial (figura 9-6). En presencia de reflejos cardiovasculares normales, el incremento de la presión arterial provoca un aumento mediado por los barorreceptores en el tono vagal con disminución de la frecuencia cardiaca, que puede ser bastante marcada (figura 9-7). Sin embargo, el gasto cardiaco puede no disminuir en proporción a esta reducción en la frecuencia, ya que el aumento del retorno venoso puede aumentar el volumen sistólico. Además, la estimulación directa del adrenorreceptor α del corazón puede tener una acción inotrópica positiva moderada. Es importante señalar que cualquier efecto que estos agentes tienen sobre la presión arterial se contrarresta mediante los mecanismos barorreflectores compensadores autónomos destinados a restaurar la homeostasis. La magnitud del efecto restrictivo es bastante dramático. Si se elimina booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 9 Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos CUADRO 9-3 Distribución de los subtipos de adrenorreceptores Tipo Tejido Acción α1 La mayoría del músculo liso vascular (inervado) Contracción Músculo dilatador pupilar Contracción (dilata la pupila) Músculo liso pilomotor Erección del pelo α2 Próstata Contracción Corazón Aumenta la fuerza de contracción Neuronas postsinápticas del SNC Probablemente múltiples Plaquetas Agregación Terminales nerviosas adrenérgicas y colinérgicas Inhibe la liberación del transmisor Algunos músculos lisos vasculares Contracción Células grasas Inhibe la lipólisis β1 Corazón, células yuxtaglomerulares Aumenta la fuerza y la frecuencia de contracción; aumenta la liberación de renina β2 Músculo liso respiratorio, uterino y vascular Promueve la relajación del músculo liso Músculo esquelético Promueve la captación de potasio Hígado humano Activa la glucogenólisis Vejiga Relaja el músculo detrusor Células grasas Activa la lipólisis D1 Músculo liso Dilata los vasos sanguíneos renales D2 Terminaciones nerviosas Modula la liberación del transmisor β3 la función barorrefleja tras el tratamiento previo con el bloqueador gangliónico trimetafán, el efecto presor de la fenilefrina aumenta aproximadamente 10 veces, y ya no se observa la bradicardia (figura 9-7), lo que confirma que la disminución de la frecuencia cardiaca, asociada con el aumento de la presión arterial inducida por la fenilefrina, era de naturaleza refleja, más que un efecto directo de la activación del receptor α1. Los pacientes que tienen un deterioro de la función autónoma (debido a la falla autónoma pura como en el caso de estudio o a condiciones más comunes como la neuropatía diabética autónoma) muestran esta hipersensibilidad extrema a la mayoría de los estímulos presores y depresores, incluidos los medicamentos. Esto se debe en gran medida a la falla en la amortiguación barorrefleja. Dichos pacientes pueden tener incrementos exagerados de la frecuencia cardiaca o la presión arterial, cuando toman simpaticomiméticos con actividad adrenérgica β y α, respectivamente. Esto, sin embargo, puede usarse como una ventaja en su tratamiento. El alfaagonista midodrina se usa comúnmente para mejorar la hipotensión ortostática en estos pacientes. 145 Existen grandes diferencias en los tipos de receptores predominantemente expresados en los diversos lechos vasculares (cuadro 9-4). Los vasos de la piel tienen predominantemente alfarreceptores y se contraen en respuesta a la epinefrina y la norepinefrina, al igual que los vasos esplácnicos. Los vasos en el músculo esquelético pueden contraerse o dilatarse dependiendo de si los alfarreceptores o betarreceptores están activados. Los vasos sanguíneos de la mucosa nasal expresan alfarreceptores, y la vasoconstricción local inducida por los simpaticomiméticos explica su acción descongestiva (véase “Usos terapéuticos de los fármacos simpaticomiméticos”). B. Efectos de la activación del receptor α2 Los adrenorreceptores α2 están presentes en la vasculatura, y su activación conduce a la vasoconstricción. Sin embargo, este efecto se observa únicamente cuando los agonistas α2 se administran localmente, mediante inyección intravenosa rápida o en dosis orales muy altas. Cuando se administran por vía sistémica, estos efectos vasculares quedan ocultos por los efectos centrales de los receptores α2, que conducen a la inhibición del tono simpático y a la reducción de la presión arterial. Por tanto, los agonistas α2 pueden usarse como simpaticolíticos en el tratamiento de la hipertensión (véase capítulo 11). En pacientes con insuficiencia autónoma pura, caracterizada por la degeneración neural de las fibras noradrenérgicas posganglionares, la clonidina puede aumentar la presión arterial porque los efectos simpaticolíticos centrales de la clonidina se vuelven irrelevantes, mientras que la vasoconstricción periférica permanece intacta. C. Efectos de la activación del betarreceptor Los efectos cardiovasculares de la activación del adrenorreceptor β se ejemplifican por la respuesta al betaagonista no selectivo isoproterenol, que activa los receptores β1 y β2. La estimulación de los betarreceptores en el corazón incrementa el gasto cardiaco al elevar la contractilidad y mediante la activación directa del nodo sinusal para aumentar la frecuencia cardiaca. Los agonistas β también disminuyen la resistencia periférica al activar los receptores β2, lo que produce la vasodilatación en ciertos lechos vasculares (cuadro 9-4). El efecto neto es mantener o aumentar ligeramente la presión sistólica y disminuir la presión diastólica, de modo que la presión arterial media disminuya (figura 9-6). Los efectos cardiacos de los agonistas β están determinados en gran parte por los receptores β1 (aunque los receptores β2 y α también pueden estar implicados, especialmente en la insuficiencia cardiaca). La activación del betarreceptor provoca una mayor afluencia de calcio en las células cardiacas. Esto tiene consecuencias tanto eléctricas como mecánicas. La activación de β en el nódulo sinusal aumenta la actividad del marcapasos y la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico positivo). La estimulación excesiva del músculo ventricular y las células de Purkinje pueden provocar arritmias ventriculares. La estimulación de β en el nódulo auriculoventricular incrementa la velocidad de conducción (efecto dromotrópico positivo) y disminuye el periodo refractario. La activación de β también aumenta la contractilidad miocárdica intrínseca (efecto inotrópico positivo) y acelera la relajación. En presencia de actividad refleja autónoma normal, los efectos directos en la frecuencia cardiaca pueden enmascararse mediante una respuesta refleja a los cambios de la presión arterial (con retirada simpática y activación parasimpática, que reduce la frecuencia cardiaca). Estos efectos directos se demuestran fácilmente en ausencia de reflejos provocados por cambios en la presión arterial, por ejemplo, en pre- booksmedicos.org booksmedicos.org 146 SECCIÓN II Fármacos autonómicos CUADRO 9-4 Respuestas cardiovasculares a las aminas simpaticomiméticas Fenilefrina Epinefrina Isoproterenol ↑↑ ↑↑ 0 Resistencia vascular (tono) Piel, membranas mucosas (α) Músculo esquelético (β2, α) ↑ ↓o↑ ↓↓ Renal (α, D1) ↑ ↑ ↓ Esplácnico (α, β) ↑↑ ↓ o ↑1 Resistencia periférica total ↑↑↑ ↓o↑ ↓↓ Tono venoso (α, β) ↑ ↑ ↓ Contractilidad (β1) 0o↑ ↑↑↑ ↑↑↑ 1 ↓ Cardiaco Frecuencia cardiaca (predominantemente β1) ↓↓ (reflejo vagal) ↑o↓ ↑↑↑ Volumen sistólico 0, ↓, ↑ ↑ ↑ Gasto cardiaco ↓ ↑ ↑↑ ↑↑ ↑ Presión arterial Media 1 ↓ 1 Diastólica ↑↑ ↓o↑ Sistólica ↑↑ ↑↑ ↓↓ 0o↓ Presión del pulso 0 ↑↑ ↑↑ Pequeñas dosis disminuyen, dosis grandes aumentan. ↑ = aumenta; ↓ = disminuye; 0 = sin cambio. 190/145 BP 145/100 160 HR 170 Fenilefrina 190/124 BP 135/90 HR 180 160/82 175/110 210 Epinefrina BP 145/95 130/50 95/28 HR 150 Isoproterenol 240 FIGURA 9-6 Efectos de un simpaticomimético alfaselectivo (fenilefrina), betaselectivo (isoproterenol) y no selectivo (epinefrina), administrado en forma de inyección en bolo intravenoso a un perro. Los reflejos están disminuidos, pero no abolidos en este animal anestesiado. Presión arterial (BP, blood pressure); frecuencia cardiaca (HR, heart rate). booksmedicos.org booksmedicos.org CAPÍTULO 9 Fármacos agonistas de los adrenorreceptores y simpaticomiméticos 80 100 0 0 BP 100 mm Hg 100 147 HR bpm Phe 75 µg 0 Phe 7.5 µg 0 Intacto Bloqueo ganglionar FIGURA 9-7 Efectos del bloqueo ganglionar en la respuesta a la fenilefrina (Phe) en un humano. Izquierda: El efecto cardiovascular del agonista alfaselectivo fenilefrina, cuando se administra como un bolo intravenoso a un sujeto con función barorrefleja autónoma intacta. Nótese que el aumento de la presión arterial (BP) se asocia con una disminución compensatoria mediada por barorreflejo en la frecuencia cardiaca (HR). Derecha: la respuesta en el mismo sujeto después de que se abolieran los reflejos autónomos por el bloqueador ganglionar trimetafan. Nótese que la presión arterial en reposo disminuye, y que la frecuencia cardiaca aumenta con el trimetafan debido a la retirada simpática y parasimpática (la escala de HR es diferente). En ausencia de la amortiguación barorrefleja, se requiere aproximadamente una dosis 10 veces más baja de fenilefrina, para producir un aumento similar en la presión arterial. Nótese también la falta de disminución compensatoria en la frecuencia cardiaca. paraciones aisladas del miocardio y en pacientes con bloqueo ganglionar. La estimulación fisiológica del corazón por las catecolaminas tiende a aumentar el flujo sanguíneo coronario. La expresión de los adrenorreceptores β3 se ha detectado en el corazón humano y puede estar aumentada positivamente en estados de enfermedad; su relevancia está bajo investigación. D. Efectos de la activación del receptor de la dopamina La administración intravenosa de dopamina promueve la vasodilatación de los vasos renales, esplácnicos, coronarios, cerebrales, y quizás otros vasos de resistencia, a través de la activación de los receptores D1. La activación de los receptores D1 en la vasculatura renal también puede inducir a la natriuresis. Los efectos renales de la dopamina han sido usados clínicamente para mejorar la perfusión al riñón en situaciones de oliguria (salida urinaria anormalmente baja). La activación de los receptores presinápticos D2 suprime la liberación de la norepinefrina, pero no está claro si esto contribuye a los efectos cardiovasculares de la dopamina. Además, la dopamina activa los receptores β1 en el corazón. En dosis bajas, la resistencia periférica puede disminuir. A tasas más altas de infusión, la dopamina activa los alfarreceptores vasculares, lo que conduce a la vasoconstricción, incluso en el lecho vascular renal. Por consiguiente, las altas tasas de infusión de dopamina pueden imitar las acciones de la epinefrina. Efectos simpaticomiméticos no cardiacos Los adrenorreceptores se distribuyen en prácticamente todos los sistemas de órganos. Esta sección se centra en la activación de los adrenorreceptores que son responsables de los efectos terapéuticos de los simpaticomiméticos, o que explican sus efectos adversos. Una descripción más detallada del uso terapéutico de los simpaticomiméticos se brinda más adelante en este capítulo. La activación de los receptores β2 en el músculo liso bronquial conduce a la broncodilatación, y los agonistas β2 son importantes en el tratamiento del asma (véanse capítulo 20 y cuadro 9-3). En el ojo, el músculo dilatador pupilar radial del iris contiene alfarreceptores; la activación por medicamentos como la fenilefrina causa midriasis (véase figura 6-9). Los agonistas α2 aumentan la salida del humor acuoso del ojo y pueden usarse clínicamente para reducir la presión intraocular. Por el contrario, los agonistas β tienen poco efecto, pero los antagonistas β disminuyen la producción de humor acuoso, y se usan en el tratamiento del glaucoma (véase capítulo 10). Los órganos genitourinarios, la base de la vejiga, el esfínter uretral y la próstata contienen receptores α1A que median la contrac- booksmedicos.org booksmedicos.org 148 SECCIÓN II Fármacos autonómicos ción y, por tanto, promueve la continencia urinaria. Este efecto explica por qué la retención urinaria es un posible efecto adverso de la administración del agonista α1 midodrina, y por qué los antagonistas α1A se utilizan en el tratamiento de los síntomas de la obstrucción del flujo urinario. La activación de los alfarreceptores en el conducto deferente, las vesículas seminales y la próstata desempeña una función en la eyaculación normal y en la detumescencia del tejido eréctil que normalmente sigue a la eyaculación. Las glándulas salivales contienen adrenorreceptores que regulan la secreción de amilasa y agua. Sin embargo, los fármacos simpaticomiméticos de acción central, por ejemplo, la clonidina, producen síntomas de sequedad en la boca. Es probable que los efectos en el SNC sean responsables de este efecto secundario, aunque los efectos periféricos pueden contribuir. Las glándulas sudoríparas apocrinas, localizadas en las palmas de las manos y algunas otras áreas, son glándulas no termorreguladoras que responden al estrés psicológico, y a la estimulación de los receptores adrenérgicos con una mayor producción de sudor. (Las glándulas sudoríparas ecrinas termorreguladoras difusamente distribuidas están reguladas por los nervios posganglionares simpático colinérgicos que activan los receptores colinérgicos muscarínicos; véase capítulo 6.) Los fármacos simpaticomiméticos tienen efectos importantes sobre el metabolismo intermediario. La activación de los adrenorreceptores β en las células grasas conduce a un aumento de la lipólisis con una mayor liberación de ácidos grasos libres y glicerol a la sangre. Los adrenorreceptores β3 desempeñan una actividad en la mediación de esta respuesta en animales, pero su función en los humanos no está clara. Experimentalmente, el agonista β3 mirabegron estimula el tejido adiposo pardo en los humanos. La importancia potencial de este hallazgo es que las células de grasa parda (“grasa buena”) son termogénicas y, por tanto, tienen una función metabólica positiva. El tejido adiposo pardo está presente en los recién nacidos, pero sólo se encuentran cantidades remanentes en humanos adultos. Por tanto, no está claro si los agonistas β3 pueden usarse terapéuticamente para el tratamiento de la obesidad. Las células grasas humanas también contienen receptores α2, que inhiben la lipólisis al disminuir el cAMP intracelular. Los medicamentos simpaticomiméticos mejoran la glucogenólisis en el hígado, lo que conduce a una mayor liberación de glucosa en la circulación. En el hígado humano, los efectos de las catecolaminas son probablemente mediados principalmente por los betarreceptores, aunque los receptores α1 también pueden desempeñar una función. Las catecolaminas en alta concentración también pueden causar acidosis metabólica. La activación de los adrenorreceptores β2 por la epinefrina endógena o por fármacos simpaticomiméticos promueve la captación de potasio en las células, lo que conduce a una caída en el potasio extracelular. Esto puede resultar en una caída en la concentración de potasio en plasma durante el estrés, o proteger contra un aumento de potasio en plasma durante el ejercicio. El bloqueo de estos receptores puede acentuar el aumento del potasio plasmático que se produce durante el ejercicio. Por otro lado, la epinefrina se ha usado para tratar la hipercalcemia en ciertas condiciones, pero se usan comúnmente otras alternativas. Los betarreceptores y los receptores α2 que son expresados en los islotes pancreáticos, tienden a aumentar y disminuir la secreción de insulina, respectivamente, aunque el principal regulador de la liberación de insulina es la concentración plasmática de glucosa. Las catecolaminas son importantes reguladores endógenos de la secreción de hormona de varias glándulas. Como se mencionó anteriormente, la secreción de insulina es estimulada por betarreceptores e inhibida por los receptores α2. De forma similar, la secreción de renina es estimulada por los receptores β1 e inhibida por los receptores α2; de hecho, los fármacos antagonistas del betarreceptor pueden disminuir la presión arterial en pacientes con hipertensión, al menos en parte, al disminuir la renina plasmática. Los adrenorreceptores también modulan la secreción de la hormona paratiroidea, calcitonina, tiroxina y gastrina; sin embargo, la importancia fisiológica de estos mecanismos de control es probablemente limitada. En altas concentraciones, la epinefrina y los agentes relacionados causan leucocitosis, en parte al promover la desmarginación de los glóbulos blancos secuestrados de retorno a la circulación general. La acción de los simpaticomiméticos en el SNC varía drásticamente, en dependencia de su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica. Las catecolaminas son casi completamente excluidas por esta barrera, y los efectos subjetivos del SNC se notan sólo en las tasas más altas de infusión. Estos efectos han sido descritos desde “nerviosismo”, hasta “un rubor de adrenalina” o “sensación de desastre inminente”. Además, los efectos periféricos de los agonistas de los betarreceptores adrenérgicos como la taquicardia y el temblor son similares a las manifestaciones somáticas de la ansiedad. Por el contrario, las no catecolaminas con acciones indirectas, como las anfetaminas, que ingresan fácilmente al SNC desde la circulación, producen efectos cualitativamente muy diferentes en el sistema nervioso. Estas acciones varían desde una alerta leve, con una mejor atención a las tareas aburridas; a través de la elevación del estado de ánimo, el insomnio, la euforia y la anorexia, hasta un comportamiento psicótico completo. Estos efectos no se asignan fácilmente a las acciones mediadas por α o β, y pueden representar un mejoramiento de los procesos mediados por la dopamina u otros efectos de estos fármacos en el CNS. FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS ESPECÍFICOS Catecolaminas endógenas La epinefrina (adrenalina) es un agonista de los alfarreceptores y betarreceptores. Por tanto, es un vasoconstrictor y un estimulante cardiaco muy potente. El aumento de la presión arterial sistólica que ocurre después de la liberación o administración de la epinefrina es causado por sus acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas en el corazón (predominantemente receptores β1) y la vasoconstricción inducida en muchos lechos vasculares (alfarreceptores). La epinefrina también activa los receptores β2 en algunos vasos (p. ej., los vasos sanguíneos del músculo esquelético), lo que lleva a su dilatación. En consecuencia, la resistencia periférica total en realidad puede disminuir, lo que explica la caída en la presión diastólica, que a veces se observa con la inyección de epinefrina (figura 9-6; cuadro 9-4). La activación de los receptores β2 en el músculo esquelético contribuye al aumento del flujo sanguíneo durante el ejercicio. En condiciones fisiológicas, la epinefrina, en gran medida, funciona como una hormona; se libera de la médula suprarrenal y se transporta en la sangre a sitios de acción distantes. La norepinefrina (levarterenol, noradrenalina) es un agonista de los receptores α1 y α2. La norepinefrina también activa los receptores β1 con potencia similar a la epinefrina, pero tiene un efecto relativamente pequeño sobre los receptores β2. En consecuencia, la norepinefrina aumenta la resistencia periférica y la presión arterial diastólica y sistólica. La activación barorrefleja compensatoria booksmedicos.org