Dossier AMM Évaluation du risque environnemental PDF

10/11/23 Frédérique COURANT 14h-17h Enregistrement LLAMBRICH Lucie Dossier AMM / Évaluation du risque pour l’environnement Nous allons aujourd'hui parler des évaluations du risque qu...

10/11/23 Frédérique COURANT 14h-17h Enregistrement LLAMBRICH Lucie Dossier AMM / Évaluation du risque pour l’environnement Nous allons aujourd'hui parler des évaluations du risque qui doivent normalement avoir lieu dans le développement d’un médicament et qui doivent faire partie du dossier d’AMM. L’évaluation de risque pour l'environnement va se faire pour le médicament humain, mais aussi pour le médicament à usage vétérinaire. On va passer plus rapidement sur le médicament à usage vétérinaire, car vous aurez les clés principales avec le médicament à usage humain. Il y a quand même quelques subtilités pour les médicaments vétérinaire mais il y a des guidelines qui existent faites par l’EMA. On regroupe sous l'appellation “résidus de médicaments” : - la molécule-mère, - les métabolites excrétés, - les métabolites environnementaux résultant de la transformation dans l'environnement (par hydrolyse, photolyse...) des molécules excrétées par le corps humain ou l’organisme dans le cas des médicaments vétérinaires. On a dans l’environnement un certain nombre de micro-organismes qui font de la transformation appelée “transformation environnementale”, et non plus de la métabolisation ou de la biotransformation. Depuis 2006, une évaluation du risque environnemental (ERA) doit accompagner le dossier AMM pour les médicaments à usage humain (avant seulement fait pour les médicaments à usage vétérinaires). Pourquoi? On s’est rendu compte que des résidus de médicaments, même à usage humain, étaient retrouvés dans l’environnement. Pour les médicaments vétérinaires, cela semble plus logique car on les donne à un animal qui se retrouve en pâture et qui est excrété dans l'environnement. Cela semblait moins évident pour les médicaments à usage humain car les excrétions humaines et déchets domestiques sont normalement acheminés vers les stations de retraitement qui sont censés retraiter ces déchets avant le rejet dans l’environnement. Ces stations de traitement ne sont finalement pas optimales pour traiter ces déchets organiques, elles en traitent une partie mais pas la totalité. Il y aura donc une contamination de l’environnement. 1 Cela a été démontré, il y a eu une étude de l’ONEMA qui date de 2014 et qui avait réalisé une étude sur de nombreux contaminants retrouvés dans l’environnement. Ils avaient inclus dans leurs études certains médicaments, et ils se sont rendus compte qu’en termes de pourcentages (fréquences de quantification), on a certains médicaments pour lesquels en 2012 en bleu on voit que la fréquence de quantification est élevée. C'est aussi lié à l’évolution des techniques. En termes de concentration médiane retrouvée dans les eaux de surface en métropole, on a des résidus de médicaments (souligné en rouge). Par exemple, on a 2 l'oxazépam qui vient tout de suite après deux contaminants environnementaux qui sont liés aux activités industrielles, à des concentrations proches de 0,2 µg/L. Il y a d’autres médicaments qui vont avoir des concentrations qui sont supérieures à la plupart des contaminants connus depuis plusieurs années. On sait donc que la problématique des médicaments touche les eaux de surface. Les médicaments ont été conçus pour avoir une activité biologique ciblée sur une pathologie particulière (ex: hormones, antibiotiques, anticancéreux...), mais qui sont donc actives sur les organismes de l’environnement, appelées “espèces non-cibles”. Ces espèces ne sont pas la cible principale du médicament, elles y sont exposées alors qu’elles ne l’ont pas demandé. Ces résidus de médicaments peuvent présenter des toxicités additives ou synergiques avec les autres contaminants (xénobiotiques). La question de l’exposition des écosystèmes à ces résidus de médicaments s’est alors posée. L’évaluation de risque a donc été rendue obligatoire pour les médicaments à usage vétérinaire mais aussi pour les médicaments à usage humain à partir de 2006. Pour les médicaments humains, on retrouve différentes voies d’entrée dans l’environnement avec d’une part une pollution accidentelle du site de production du médicament vers l’environnement à proximité du site. On va dans ce cas avoir un transfert vers le compartiment eau. 3 Si on a des déchets qui sont stockés (au sol, à proximité des sites de production), on peut avoir une contamination du sol et de l’eau à proximité. Mais la voie majoritaire de contamination est la consommation humaine, l’usage thérapeutique de médicaments humains et leur excrétion via les urines et les matières fécales. Il y a ensuite passage par les stations d’épuration pour les éliminer. On retrouve finalement dans les effluents de ces stations la présence de résidus de ces médicaments qui se retrouvent dans le compartiment eau. Pour certains médicaments qui ont des propriétés physico-chimiques particulières, on retrouve une absorption par les boues des stations d’épuration. En France, on a majoritairement des stations d’épuration biologiques, c'est-à-dire qui utilisent des boues activées qui procèdent par biodégradation à l’aide de microorganismes. Les boues activées sont donc des boues qui contiennent de grandes quantités de microorganismes qui vont permettre de faire de la biodégradation dans des conditions qui sont les plus optimales possibles. Mais ces boues ne sont pas forcément efficaces pour traiter certains composés qui vont s’adsorber et être répandues dans les sols via les boues dans l’agriculture. Pour le médicament vétérinaire, les sources vers l’environnement vont être plus ou moins identiques, sauf que cela dépend des animaux. Si ce sont des animaux de rente (majorité du flux de médicaments vétérinaires), il y a en général une petite station de traitement des eaux usées présente sur site pour éviter de rejeter les matières fécales et l’urine de ces animaux dans l’environnement, mais il y a les mêmes problématiques que pour les médicaments humains. Pour les animaux d’élevage en pâture, il y aura rejet directement sur le sol (déjections). Pour les 4 animaux en stabulation, cela se fait indirectement (déjections entreposées, puis épandues sur les terres agricoles). Les RM contenues dans les déjections rejoignent en partie les eaux souterraines en fonction de leurs caractéristiques physico-chimiques et de celles des sols Pour les animaux d‘élevage aquacole (pisciculture), les RM se retrouvent directement dans le milieu aquatique. Pour les animaux de compagnie, les RM suivent la destination des déjections de ces animaux : déchets ménagers, eaux de lavage des rues… Cela suit le circuit humain. On a ici une figure de l’ANSES qui résume tout ce que l’on vient de voir pour le médicament à usage humain et pour le médicament vétérinaire avec les différentes sources. Les voies d’entrées sont toutes regroupées sur le même schéma. Pour le médicament à usage vétérinaire, on voit qu’on a principalement le sol et les eaux de surface qui vont être contaminées (possiblement les eaux souterraines). In fine, puisque les eaux de surface et souterraines sont utilisées en France pour produire l’eau potable, il peut y avoir contamination des eaux destinées à la consommation humaine. Quand évaluer le risque pour l’environnement ? Avant l’autorisation de mise sur le marché (partie qui nous intéresse ici) : 5 – Outil 1: la partie « évaluation du risque pour l’environnement » dans le dossier d’AMM Après l’autorisation de mise sur le marché (médicaments mis sur le marché après 2006) : – Outil 1 : la pharmacovigilance, l’envirovigilance – Outil 2 : la littérature scientifique – Outil 3 : les programmes de mesures dans l’environnement Je vous parle depuis tout à l’heure de compartiments de l’environnement donc les voici de manière vraiment schématisée. Quand on fait de l'évaluation de risque pour l’environnement, celui-ci est très complexe. Quand c’est pour l’Homme, on a un seul organisme avec différentes voies d’entrée dans l’organisme (ingestion, inhalation, cutanée,...). L’environnement est compartimenté pour le simplifier. A l’intérieur de ces compartiments, on utilise des espèces modèles pour chaque compartiment qui vont nous permettre d’évaluer le risque. On retrouve donc les eaux de surface, les sédiments qui y sont associés, le compartiment sol, le compartiment eau souterraine, le compartiment organismes (qui vivent dans l’environnement, ici on parle d’empoisonnement secondaire), et le compartiment STEP. On considère que la station d’épuration fait partie de l’environnement et est un compartiment. Si on a des résidus de médicaments à action spécifique qui tuent tous les microorganismes présents dans les stations d’épuration, on aura une problématique plus large que celle des résidus de médicaments. L’air est aussi un compartiment mais il est assez peu étudié. 6 L’évaluation de risque pour l'environnement sera différente pour le médicament à usage humain et le médicament vétérinaire. Le médicament humain va passer en premier lieu par la station d’épuration, donc on évalue en tout premier le risque pour le compartiment aquatique. Pour le médicament vétérinaire, on a des apports directs au milieu donc on évalue à la fois l’eau et le sol. 1 - Evaluation de risque pour l’environnement : médicament humain 7 Vous n'êtes pas obligés de tout retenir, c’est juste le synopsis de tout ce qui est présent dans l’évaluation de risque tel que présenté dans les lignes directrices de l’EMA. Pour les résidus de médicaments humains, on a d’un côté l’évaluation de risque à proprement parler (côté gauche de la dispo) et on a le PBT assessment pour les substances particulières (côté droit). Dans cette évaluation de risque pour l’environnement (côté gauche), on retrouve une phase 1, une phase 2a et une phase 2b. Phase 1a : Evaluation du risque La première phase de pré-screening permet de calculer grossièrement les concentrations dans les eaux de surface. En fonction de cette concentration, on définit si l’on passe à l’étape 2 ou non. Si oui, on a deux phases (tier A et tier B). La première phase est une évaluation de risques assez grossière, et la deuxième phase permet d’affiner. L'évaluation des risques quantifie la possibilité qu'un effet se produise et constitue une évaluation à la fois de l'exposition des organismes présents dans l'environnement à la substance active (PEC) et de ses effets (écotoxicité; PNEC). Phase 1b : Evaluation du critère PBT L’évaluation PBT (Persistant Bioaccumulable Toxique) concerne les propriétés intrinsèques d’un groupe spécifique de substances actives, potentiellement nocives pour l’environnement, quels que soient les niveaux d’exposition. Les substances actives qui ne se dégradent pas bien dans l'environnement (persistantes), s'accumulent dans les organismes (bioaccumulables) et sont toxiques, sont identifiées dans l'évaluation PBT ou vPvB (très persistante et très bioaccumulable). 1a - Evaluation du risque 8 En première phase, on calcule une PEC dans les eaux de surface. PEC veut dire Predicted Environmental Concentration. On parle aussi de PEC en français. Si elle est < 0,01 μg/L, on considère que la substance ne présentera pas de risque pour l’environnement car la concentration est très faible. Si elle est supérieure à cette valeur, on passe à la phase 2 qui consiste à essayer de mettre en regard à la fois les concentrations auxquelles vont être exposés les organismes dans l'environnement, et les concentrations auxquelles la substance peut produire un effet. L’objectif va être d’avoir PEC < PNEC (Predicted No Effect Concentration). Est-ce que la concentration prédite va bien être inférieure à la concentration dont je sais qu’elle ne va pas produire d'effet ? Si elle est bien inférieure, il n’y a pas de risque. Si ce n’est pas le cas, il faut passer à l’étape B et affiner les données pour chacun des compartiments. Phase I Calcul de la PEC (eau de surface), Predicted Environmental Concentration. Au cours de cette phase, on ne tient pas compte de la voie d’administration, de la formulation, du métabolisme ou de l’excrétion → pire cas («total residue approach»). On ne s’intéresse qu’au compartiment aquatique. 9 Par défaut, on considère que 1% de la population consomme chaque jour le médicament à sa posologie maximum. On considère en Europe que chaque habitant rejette 200L d’eau. On rajoute un facteur de dilution de 10 pour prendre en compte les eaux de surface qui sont diluées. Ces données sont des données de pire cas. On peut affiner la PEC en considérant la prévalence de la maladie. Le plus souvent, on va être inférieur à 1%. On affine aussi le traitement en fonction de la prise (tous les jours, un mois, etc). 10 Si on est toujours supérieur à 0,01 μg/L, on est obligé de passer à la phase 2. La détermination des propriétés physico-chimiques est à la charge de l’industriel qui produit le médicament. Le devenir du médicament concerne le fait qu’il soit biodégradable ou non, et le compartiment où il est le plus susceptible d’aller en fonction de ses propriétés physico-chimiques (eau, sol, sédiments,...). On regarde aussi ses effets sur différentes espèces modèles. Pour définir les propriétés physico-chimiques (test de toxicité, devenir dans l’environnement), il y a des lignes directrices qui proviennent de l’OCDE. Cela permet de faire une collaboration entre pays. Compartiment eau : Phase II Étape A sur les eaux de surface : Pour les substances qui entrent en phase II de l’évaluation des risques, les compartiments eau de surface, sediment et STEP doivent être investigués systématiquement. Si une substance répond aux critères suivants, l’évaluation du risque doit également être menée sur le sol, les eaux souterraines et l’empoisonnement secondaire. Propriétés physico-chimiques : permettent de savoir sur quel type de compartiment l’évaluation de risque doit être réalisée 11  - Solubilité dans l’eau (à connaître pour les tests ultérieurs) - Kow coefficient de partage octanol/eau si log Kow > 3 → empoisonnement secondaire doit être étudié si log Kow > 4,5 → le critère PBT doit être évalué → empoisonnement secondaire : exposition par voie trophique parce qu’on consomme des choses contaminées (notamment dans les graisses comme les poissons) - Koc (coefficient de partage carbone organique/eau) : capacité à se fixer sur sols et boues si Koc boues > 10000 L/kg, la molécule se sorbe sur les boues, → étude sur le sol si Koc boues < 10000 L/kg, → étude sur les eaux souterraines sauf si substance facilement biodégradable Une fois les compartiments identifiés, il faut faire des tests pour essayer d’estimer les effets sur des espèces modèles de chaque compartiment et pouvoir en définir la PNEC. Etude des effets écotoxiques sur le milieu aquatique (EAU) : toujours à faire Les niveaux trophiques étudiés : - producteurs primaires (microorganismes, algues, plantes), utilisent les minéraux pour donner du carbone - prédateurs primaires (invertébrés), se nourrissent de producteurs primaires - prédateurs secondaires (vertébrés), prédateurs de prédateurs primaires → Espèces les plus représentatives et les plus sensibles Les lignes directrices de l’OCDE sont recommandées : Toxicité à long terme sur les organismes du milieu aquatique : 3 niveaux trophiques (algues, daphnies, poissons), tests standardisés OCDE (201, 211, 210). L’algue est privilégiée pour les producteurs primaires en général. Pour les invertébrés, la daphnie (petite puce d’eau) est privilégiée. Pour les prédateurs secondaires, ce sera le poisson. 12 Phase II Étape B sur les eaux de surface : Acquisition de données : - PEC eau de surface affinée : métabolisme, dégradation STEP, données de consommation → s’intéresser aux métabolites si production > 10 % 13  - Recalculer pour parents et métabolites PEC eau de surface /PNEC eau de surface Si PEC eau de surface affinée /PNEC eau de surface > 1 : - Indiquer qu’il y a un risque potentiel pour l’environnement à l’usage de ce médicament sur l’emballage (poisson sur l’emballage) - Prévoir des mesures d’atténuation du risque pour le compartiment aquatique → L’AMM ne sera pas refusée car la santé humaine est considérée comme plus importante que l’environnement Compartiment sédiments : A faire si Koc boues > 10000 L/kg. Phase II Étape A sur les sédiments : Dans le cas du sédiment, il faut au moins une étude parmi les 3 (lombric ou chironome ayant deux systèmes différents). Dans le milieu aquatique, les 3 étaient obligatoires. Phase II Étape B sur les sédiments : Recalculer une PEC sed affinée pour le sédiment sur la base de la PEC affinée eau de surface. 14 Si un risque est toujours identifié, des mesures doivent être proposées pour protéger les écosystèmes du sédiment. Compartiment sol : Phase II Étape A sur le sol : Au cours de l’étape A, on considère l’épandage des boues comme la principale voie d’entrée de la substance dans le sol. Calcul d’une PEC sol : - Dans un premier temps, la concentration initiale dans le sol après la première application est calculée à l'aide de la concentration prévue de la substance dans les boues. - Pour les substances qui s'accumulent et ne se dégradent pas facilement, il convient également d'évaluer la concentration dans le sol après l'application répétée de boues. Afin de prendre en compte la biodégradation de la substance active dans le sol entre les applications de boues, une étude sur la dégradation dans le sol (OCDE 307) est nécessaire. Phase II Étape B sur le sol : Affiner la PEC sol en tenant compte des données de consommation et de métabolisme (comme pour la PEC eau de surface). 15 Affiner la PNEC sol en refaisant le test de transformation de l’azote mais à 100 jours (si applicable). Dans le cas où à 28j le résultat était bas. → Si un risque est toujours identifié (QR > 1), des mesures doivent être proposées pour protéger les écosystèmes du sol. Compartiment STEP : Phase II Étape A sur la STEP : Le fonctionnement des STEP est essentiel pour une bonne gestion de la qualité de l’eau. Les substances ayant une activité anti-microbienne peuvent affecter les communautés microbiennes. La communauté microbienne la plus probablement exposée à des concentrations les plus élevées de la substance est la communauté des boues activées. Afin d'évaluer les effets antimicrobiens des substances antimicrobiennes, il convient d'utiliser le test d'inhibition de la respiration par boues activées (OCDE 209). PEC STEP = 10 x PEC eau de surface PNEC microorganismes = NOEC test / 10 QR = PEC step / PNEC microorganismes → Si QR > 1 → passer à l’étape B Phase II Étape B sur la STEP : Affiner la PEC step en tenant compte de la fraction de la substance qui se retrouve dans les eaux de sorties (non adsorbée sur les boues ; peut-être modélisé sur la base des propriétés physico-chimiques). → Si QR > 1 : Proposer des mesures d’atténuation qui permettent de protéger la STEP. Compartiment eaux souterraines : Phase II Étape A sur les eaux souterraines : La pénétration dans les eaux souterraines est envisagée par filtration, sauf pour les substances : - dont le KOC moyen est supérieur à 10 000 L / kg (elle s’adsorberont sur le sol) - pour les substances facilement biodégradables PEC eau souterraine = 0,25 * PEC eau de surface 16 PNEC eau souterraine = PNEC eau de surface / 10 → On considère une plus grande sensibilité des espèces dans le compartiment eaux souterraines RQ = PEC eau souterraine / PNEC eau souterraine → Si RQ > 1 --> passer à l’étape B Phase II Étape B sur les eaux souterraines : Recalculer une PEC eau souterraine affinée sur la base de la PEC affinée eau de surface ou effectuer une modélisation « scénario réaliste ». Si un risque est toujours identifié (QR > 1), des mesures doivent être proposées pour protéger les écosystèmes des eaux souterraines. Empoisonnement secondaire : Phase II Étape A empoisonnement secondaire : L'empoisonnement secondaire est un effet toxique sur les oiseaux et les mammifères résultant de la consommation de proies contaminées (poissons ou autres organismes aquatiques). Cela concerne les composés qui s'accumulent tout au long de la chaîne alimentaire, principalement les composés lipophiles. Lorsque log Kow est ≥ 3, le potentiel d'empoisonnement secondaire doit être évalué. Déterminer un facteur de bioconcentration chez le poisson (BCF poisson), test OECD 305: Si BCF poisson > 100 L/kg, le risque d‘empoisonnement secondaire devrait être évalué plus avant en utilisant une méthode de calcul. Le BCF poisson ainsi que les données de toxicité sur les mammifères issues de l'évaluation de la sûreté de la substance active sont utilisés pour obtenir un PNEC biote. Lorsque le BCF poisson est > 2000, le critère B (bioaccumulable, évaluation PBT) est rempli (il faut faire une évaluation PBT). RQ = PEC biote / PNEC biote → Si RQ > 1 → des mesures doivent être proposées pour protéger les oiseaux et les mammifères contre l’empoisonnement secondaire 17 1b - Evaluation du critère PBT Elle intervient après avoir déterminé les propriétés physico-chimiques de la substance, et après avoir défini dans quel compartiment de l’environnement elle allait le plus aller. En fonction de tous les tests réalisés, on attribue les lettres correspondantes. P veut dire que la substance est persistante, B bioaccumulable et T toxique. 1c - Cas des substances à mode d’action spécifique Pour ces substances, l’évaluation de risque doit être réalisée sur tous les compartiments de l’environnement (les tests d’écotoxicité aquatique et pour le sol doivent utiliser si possible des espèces adaptées). Antibiotiques : Pour les substances actives à mode d'action antibactérien et pour lesquelles aucune autre cible pharmacologique n'est connue, une évaluation de l'effet ciblé doit être effectuée pour le compartiment aquatique. Une évaluation des risques axée sur les effets sur les niveaux trophiques inférieurs, y compris les bactéries, les algues et les invertébrés aquatiques, est suffisante pour les antibactériens ; les tests sur poissons ne sont pas nécessaires. Perturbateurs endocriniens (PE) : Certaines substances médicamenteuses (pilule contraceptive par exemple) peuvent affecter la reproduction ou le développement des animaux vertébrés ou animaux inférieurs aux concentrations < 0,01 μg / L. 18 Les modifications des paramètres de développement et de reproduction peuvent être des facteurs majeurs d'altération de la croissance de la population. Les PE affectent particulièrement les fonctions de développement et de reproduction et les effets sur ces paramètres sont particulièrement pertinents lors de l'évaluation du risque environnemental. 1d – Gestion du risque Lorsque la possibilité de risques pour l'environnement ne peut être exclue, des dispositions spécifiques doivent être prises pour limiter l'impact sur l'environnement. Le demandeur doit proposer et discuter d’une stratégie d’atténuation des risques. Des mesures d'atténuation appropriées devraient généralement viser à réduire au minimum les quantités rejetées dans l'environnement. Les mesures de précaution et de sécurité peuvent consister en: Une indication des risques potentiels présentés par le médicament pour l'environnement. Stockage et élimination appropriés du produit Mesures appropriées concernant l'utilisation du médicament (par exemple, pour éviter le rejet de formulations telles que des patchs et d'autres dispositifs dans les eaux usées). Les mesures de précaution et de sécurité doivent être pratiques et réalistes, compte tenu de l'utilisation prévue du produit. Médicaments et milieux aquatiques : Directive Cadre sur l’eau (2000/60/EC) : impose le maintien du bon état chimique et écologique des eaux de surfaces, souterraines et marines. Cette directive avait pour but de restaurer les masses d’eau en Europe avant 2015. Elle a finalement été prolongée, car ce n’est pas si simple de prolonger les masses d’eau à la fois chimiquement et écologiquement. Pour cela, l’Europe établit une liste de substances prioritaires dans l’eau (liste de surveillance de 33 substances dangereuses + 12 par 2013/39/UE)). En 2015 L’union européenne a inscrit sur sa première liste de vigilance 3 médicaments (2015/495/UE) : Diclofenac (retiré depuis), 17a-ethinylestradiol et 17b-estradiol + estrone. Le diclofénac est reconnu comme écotoxique terrestre. Il a décimé 99% des populations de vautours en Inde. Il était utilisé sur le bétail. En Inde, on laisse 19 culturellement les animaux morts aux vautours donc ils se sont nourris au niveau du site d’injection et ont été exposés à de très fortes concentrations de diclofénac. Les vautours et les oiseaux en général sont très sensibles au diclofénac en termes de toxicité rénale. La plupart sont morts d’insuffisance rénale. On ne savait pas au départ d’où cela venait. De plus, cela entraîne des problématiques liées à la disparition des vautours parce que les animaux sont laissés et pourrissent. S’il pleut tout part dans la rivière, l'assainissement n’est pas le même qu’en Europe donc cela entraîne des problématiques sanitaires. Cette liste de vigilance a été mise à jour en 2018 : 17-Alpha-ethinylestradiol (EE2), 17-Beta-estradiol (E2), estrone (E1), Macrolide antibiotics (erythromycin, clarithromycin, azithromycin), Amoxicillin, Ciprofloxacin. L'éthinylestradiol est encore dans la liste et devrait passer prochainement dans les substances prioritaires. En effet, les médicaments constituent une préoccupation émergente. L’évaluation et la maîtrise du risque doit tenir compte des obj de l’UE en matière d’environnement. Exemple de solution pour réduire les émissions : surveillance dans env, cyclamed, réduction des rejets hospitaliers, meilleurs traitements (molécules plus environment friendly). Dans certains pays scandinaves, on demande à ce que les médicaments dangereux pour l'environnement soient utilisés à l'hôpital. Il y a eu également en scandinavie un livre à destination des médecins qui donnait pour chaque principe actif son impact sur l’environnement pour que le médecin, au moment de faire la prescription, puisse regarder quel PA est le moins nocif pour l’environnement. 20 2- Evaluation de risque pour l’environnement : médicament vétérinaire Médicaments humains et vétérinaires : importances relatives (en CA) Médicament vétérinaire : - Chiffre d’affaire : 1 Milliards d’€ par an (2007) – Moyenne de 115 nouvelles AMM par an - 1/3 du marché : animaux de compagnie - 2/3 du marché : animaux de rente Médicament humain : - Chiffre d’affaire : 33 Milliards d’€ par an (dont 40% à l’export) - Plus de 650 nouvelles AMM par an Usage du médicament vétérinaire : Plusieurs espèces cibles : - Animaux de compagnie - Animaux de rente (bovins, porcins, volailles...) : destinés à la consommation humaine le plus souvent Des limites maximales de résidus dans les denrées d’origine animale destinées à la consommation humaine. Ceci est très contrôlé, on veut s’assurer qu’il n’y ait pas de résidus rendant la viande impropre à la consommation et présentant des risques pour la santé. 21  Des formes pharmaceutiques variées : - Formes orales, notamment dans l’aliment ou l’eau de boisson (prémélange médicamenteux) - Formes injectables - Formes intra-ruminales - Solutions pour-on (antiparasitaires pour chats et chiens par exemple) Usage du médicament vétérinaire : implications environnementales Des traitements de masse (animaux de rente) Des résidus de médicaments (molécule mère ou métabolites) qui se retrouvent dans l’environnement sans passer par les stations d’épuration : - Via les excréments des animaux (éventuellement stockés) - Directement dans le milieu (bains des moutons, aquaculture) Médicament = principe actif... en vétérinaire, principalement des: - Antibiotiques - Antiparasitaires - Antifongiques Evaluation pré-AMM : Médicaments vétérinaires (ne concerne pas les animaux de compagnie) : L'obligation d'évaluation de risque pour l’environnement pour le médicament vétérinaire apparaît en 1992 avec la directive 92/182 qui modifie la directive 81/852 : il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d'autorisation de mise sur le marché relative à un médicament vétérinaire. Une ligne directrice précise les modalités de cette évaluation en 1996 (EMEA/CVMP/055/96). En 2001, une nouvelle directive a été émise par la commission européenne. Elle implique plus de contraintes dans la partie sécurité, même pour les génériques (pas le cas chez l’humain, sauf si on change la formulation qui modifie le devenir). Le compartiment sol et le compartiment eau sont les premiers à être impactés. L'environnement terrestre est exposé par : 1. Excrétion directe du fumier et de l'urine; 2. Perte sur animaux traités par voie topique (application externe); 3. Epandage de boues et / ou de boues contaminées. Le milieu aquatique est exposé par : 22 1. Lixiviation (lessivage des sols contaminés entraînant des particules qui se retrouvent dans les rivières en tant que matières en suspension, écoulement et drainage des terres contaminées; 2. Déversement direct et / ou déversement d'aliments; 3. Excrétion directe dans l'eau (animaux de pâturage); 4. Application directe dans l'eau (aquaculture); 5. Décharge directe des eaux usées dans les eaux de surface (aquaculture intérieure); 6. Sortie des stations d'épuration (aquaculture intérieure). → L’évaluation du risque est donc centrée sur le compartiment sol ET sur le milieu aquatique. Pour le médicament humain, on ne se concentre pour la première phase que sur l’eau. 23 Comme tout à l’heure pour le médicament à usage humain, on va avoir une première phase de screening avec une évaluation grossière des concentrations dans l’environnement dans les compartiments sol et eau. Si les PEC sont supérieurs à une certaine valeur, on passe en phase 2 comme pour l’humain. Compartiment sol : Phase I pour le sol : Calculs des PEC sols : - Quantité de principe actif administrée - Voie d’administration (orale ou topique) - Voie d’exposition du sol (direct pour pâturage ou indirect si intensif) - Espèces ciblées traitées (poids vifs corporels + Q azote excrétées) + caractéristiques de production (facteurs d’hébergement + nombre d’animaux) 24 Il existe une méthode de calcul pour l’élevage intensif, et une méthode pour des animaux de pâturage. Cette formule n’est pas à retenir par cœur. Je vous la présente juste pour que vous voyez les différents paramètres à prendre en compte pour l’étude du sol. De nombreuses données dépendent de l’animal. 25 Pour l’élevage en pâturage, c’est moins complexe mais on tient toujours compte de la dose administrée, du poids des animaux, etc. PEC affinée en phase I possible : - Si la substance est rapidement biodégradé dans le fumier - La PEC dépend du temps de demie-vie (DT50) dans le fumier et du temps de stockage du fumier avant épandage → Si PECsol > 100 μg/kg → phase 2 Compartiment aquatique : Phase I pour le compartiment aquatique : EIC pour le compartiment aquatique : - Calcul d’une Environmental Introduction Concentration (car intro directe, aquaculture) - Concept de l’approche totale des résidus (100 % de la dose administrée va dans l’environnement), on considère le pire cas - EIC = dose administrée dans le bassin d’aquaculture (jamais clos) → Si EIC > 1 μg/L --> phase II Calcul d’une PEC eau souterraine : → Si PEC eau souterraine > 0,1 μg/L → phase II Phase II : 26 La phase II considère 3 sections majeures: - Aquaculture - Elevage intensif - Elevage en pâture (doit considérer eau de surface et eau souterraine) 2 Étapes : A et B Le premier niveau, niveau A, utilise des études plus simples et moins coûteuses pour produire une évaluation conservatrice des risques basée sur l'exposition et les effets dans le compartiment environnemental préoccupant. La différence avec le médicament humain est qu’en phase A on demande des études d’écotoxicité aiguë qui sont plus courtes et coûtent moins cher. Si le risque est toujours présent, les études d’écotoxicité chronique seront faites en phase B pour affiner. Si l’évaluation ne peut pas être complétée par de telles données, en raison d'une prédiction d'un risque inacceptable, le demandeur progresse au niveau B pour affiner l’évaluation. Exposition au compartiment terrestre et aquatique peut être applicable. Phase II Étape A elevage : Réunir les propriétés physico chimiques : - Solubilité dans l’eau - Kow - Koc Étudier la biodégradabilité dans l’environnement (lisiers + sols + eau) Affiner la PECsol sur la base : - du métabolisme (on somme les PEC des métabolites > 10 %) du modèle d'excrétion - de la dégradation dans le fumier / lisier - de la dégradation dans le sol Calculer une PEC eau si elevage en pâture. Toxicité aiguë : On s’intéresse cette fois-ci aux organismes ou plantes représentant la biodiversité terrestre et à des données de toxicité aiguës : - Microorganismes transformant l’azote 27  - Lombric - Plantes On s’intéresse aussi à la toxicité des excréments (lisiers) sur les insectes volants et coléoptères + le milieu aquatique (si pas démontré que ne finira pas dans l’eau dans le cas d’animaux en pâture). Calcul des PNEC (sols, eau) : - Si PEC < PNEC : risque acceptable - Si PEC > PNEC → Étape B Phase II Étape A aquaculture : Réunir les propriétés physico chimiques : - Solubilité dans l’eau - Kow - Koc Étudier la biodégradabilité dans l’environnement (eau). Affiner la PEC sur la base : - du métabolisme (on somme les PEC des métabolites > 10 %) - du modèle d'excrétion Toxicité aiguë : Sur les organismes du milieu aquatique : - Algues (test d’inhibition de la croissance) - Daphnies (test d’immobilisation) - Poissons (test de mortalité) Si PEC < PNEC : risque acceptable Si PEC > PNEC → Étape B On s’intéresse aussi aux sédiments en calculant PEC et PNEC sédiment (sur la base des pptés physico-chimiques) si risque alors études de toxicité complémentaires sur le compartiment sédiment en phase B. Phase II Étape B : Affiner les données de toxicité : basé sur la toxicité chronique (aquatique et terrestre), permet d’affiner et recalculer PEC/PNEC. 28 Si toxicité sur le sédiment démontré à l’étape A, alors études à réaliser sur ce compartiment aussi en Étape B. Etudier le devenir si log Kow > 4. Étude du devenir dans l’environnement et test de bioaccumulation chez le poisson. Si BCF < 1000 ok, sinon peut faire l’objet de: - Non autorisation de mise sur le marché - Mise sur le marché avec restriction Évaluation pré-AMM 1er cas : pas de risque environnemental identifié 2ème cas : faible risque ne remettant pas en cause le bénéfice thérapeutique - Indication sur l’écotoxicité dans le RCP - Conseils sur la gestion des déchets dans le RCP 3ème cas : risque significatif mais mesures de gestion permettant de réduire l’exposition (mitigations measures) - Stockage du lisier - Restrictions d’utilisation (nombre de traitements, espèces cibles, utilisateurs...) 4ème cas : risque non acceptable, possibilité de refus d’AMM (ex des bioaccumulables) Une option : la demande de pharmacovigilance approfondie. Évaluation post-AMM : La pharmacovigilance : Aucun cas signalé d’impacts environnementaux (et l’EE2?). Les publications scientifiques : L’exemple de l’ivermectine (bolus pour bovin). L'impact très négatif de l'ivermectine sur la faune non-cible (diptères et coléoptères) a été établi par de très nombreuses études. La forme qui engendrait la persistance la plus longue dans les bouses, a été retirée du marché, en France, en 2003. Le suivi environnemental (études assez rares, coût très élevé). 29 Exercices 1) Exemple de la molécule X Posologie max ? - 1 mg/jour Le facteur de pénétration sur le marché est par défaut à 2% de la population qui va consommer le médicament. Le taux d’eau usée est de 200 L/j. Le facteur de dilution est de 10. PEC = (1*0,01)/(200*10) = 5.10-6 mg/L = 5.10-3 μg/L = 5 ng/L Concentration d’action = 0,01 μg/L (10 ng/L) PEC substance < Concentration d'action → risque négligeable, arrêt à la phase I 2) Exemple de l’acétaminophène (paracétamol) 1/ Calcul de la PEC : avec une dose maximale/jour de 4g PEC = (4*0,01)/(200*10) = 2.10-5 g/L = 20 μg/L> 0,01 μg/L → Phase II étape A 2/ Calcul PNEC surface water sur la base des données d’écotoxicité Normes Organismes Espèces Exposition Essais NOEC Sources testés (mg/L) OCDE211 Crustacées D. magna 21 jours Inhibition 5,72 PanGyi Kim et al., 2012 OCDE212 Poissons Oryzias latipes 90 jours Croissance 9,5 PanGyi Kim des juvéniles et al., 2012 OCDE201 Algues P. subcapitata 72h Croissance 18,7 Berrebaan et al., 2017 30 PNEC ? PNEC = NOEC (de l’espèce la plus sensible → custacées) / FS (10) PNEC = 5,72/10 = 0,572 mg/L = 572 μg/L Calculer QR ? Risque (étape B) ? QR = PEC/PNEC = 20/572 = 0,035 < 1 → risque acceptable 3) Exemple de l'IBUPROFÈNE 1/ PEC surface water PEC = (1,2*0,01)/(200x10) = 6.10-6g/L = 6μg/L 2a/ Calcul de la PNEC surface water PNEC = NOEC (la plus sensible) /10 =0,01/10 = 0,001 mg/L = 1 μg/L 31 QR = PEC/PNEC = 6/1 = 6 > 1→ étape B 2b/ Métabolisé à 90 % et excrétée à 10 % sous forme inchangée Abattement en STEP de 97 % PEC non affinée = 6 μg/L PEC affinée (μg/L) = 6*0,1*0,03 = 0, 018 μg/L QR = PEC/PNEC = 0,018/1 = 0,018