Prueba 3 de Fisiología - PDF

CAMILA GOTSCHLICH PRAUS GENERALIDADES FISIOLOGIA Dividimos el cuerpo en 2 : LIC y LEC Sistema respiratorio: Intercambia gases (entra 02 y sale CO2) Sistema renal: Regulador del LEC Piel: Barrera mecánica con...

CAMILA GOTSCHLICH PRAUS GENERALIDADES FISIOLOGIA Dividimos el cuerpo en 2 : LIC y LEC Sistema respiratorio: Intercambia gases (entra 02 y sale CO2) Sistema renal: Regulador del LEC Piel: Barrera mecánica contra patógenos Permite el intercambio de calor TODOS LOS SITEMAS ACTUAN AL MISMO TIEMPO (regulando LEC y LIC) Sistema Nervioso: mayor regulador (respuestas rápidas y complejas) Sistema Endocrino: mayor regulador (respuestas lentas y simples) Sistema Inmune: sistema de control FUNCION: Mantener el LIC adecuadamente a través de la regulación del LEC LEC VS LIC 60% de nuestro cuerpo es AGUA y se divide en dos compartimentos LIC = 2/3 o el 40% LEC= 1/3 o el 20% ❖ Intersticial ¾ o 15% (75% del LEC) ❖ Plasma ¼ o 5% (25% del LEC)  CONDICIONES DE FLUIDOS Homeostasis= EQUILIBRIO DINAMICO de estos 4 requisitos Osmolaridad; Temperatura; pH; Potencial de membrana OSMOLARIDAD TEMPERATURA -soluto/solución -Gradiente= osmosis/difusión -Temperatura normal en el cuerpo: 37+- 0,5 -Mecanismos Termogenicos y Termoliticos La Osmolaridad en la especie humana es de 280 +- 10 mOsM TERMOGENICOS Osmolaridad ≠ Osmosis -Producen calor -Su principal hormona es T3,T4 y T3R Osmosis: movimiento de agua a través de la membrana que busca IGUALAR LA TERMOLITICOS OSMOLARIDAD -Disminuyen el calor PH Escala de inverso de concentración de protones En el plasma el pH es de 7,4 +- 0,05 Sistema Renal y Respiratorio regulan el pH POTENCIAL DE MEMBRANA Vm -La suma de potenciales de equilibrio (Ecuación de Nernst) es igual al potencial de membrana (Ecuación de Goldman) En el LIC es más negativo: Catión K+ Aniones orgánicos En el LEC es más positivo: Catión Na+ Anión Cl- TODAS LAS CELULAS POSEEN EL MISMO Vm = -70 mV DISTRIBUICION IONICA EN FLUIDOS CORPORALES LIC: K+ = 135 Fosfatos-= 80 Na+ = 11 Aniones org= 54 HCO3- =10 Cl-= 8 LEC Intersticial: Na+ = 145 LEC plasma: Na+ = 140 Cl- = 117 Cl- = 104 K+ = 5 K+ = 5 HCO3- = 27 HCO3- = 24 A- = 14 albumina princ prot CONCEPTO DE MEDIO INTERNO MEDIO INTERNO= LEC 1. Claude Bernard= acuña el nombre medio interno “La estabilidad del medio interno, es la condición primaria para una existencia autónoma e independiente” Condiciones estables: -PpO2 Y PpCO2 -Condición iónica - Glucosa -Temperatura - Osmolaridad 2. Rene Quinton= experimenta con perros y ratifica lo que dice bernard Verifica lo que dice Bernard sobre que el Plasma se parece al Agua de Mar 3. Walter Cannon= acuña el concepto de Homeostasis (equilibrio dinámico)  COMUNICACION INTERCELULAR GAP junction 2 celular con sus citoplasmas unidos por GAP AUTOCRINA La célula libera una molécula (de LIC a LEC) para que se una a un receptor de la misma célula PARACRINA Una célula A libera un mensajero químico que es recibido por un receptor de la célula B ENDOCRINA El mensajero debe pasar por el torrente sanguíneo y así es repartido hasta llegar a su célula blanco (viana o target) Lento y permanente SINAPSIS Liberación de neutro transmisor hacia el receptor (Rápido) NEUROENDOCRINA Mensajero desde neurona a otra célula y pasa por torrente sanguíneo FUNCION DE LOS SISTEMAS 1. Incorporación de nutrientes al LEC: -Sistema respiratorio -Hígado y órganos -Sistema gastrointestinal -Sist musculoesquelético 2. Remover desechos: - Sistema respiratorio (elimina CO2) -Piel - Sistema urinario -Sistema gastrointestinal 3. Regulación de las funciones orgánicas: -Sistema nervioso -Sistema endocrino -Sistema inmune 4. Reproducción: Sistema reproductor 5. Transporte: Sistema cardiovascular  EXCITABILIDAD CELULAR Potencial de equilibrio (E o Vion) -Se calcula solamente para 1 ion -Se utiliza la ecuacion de Nernst -Se saca a tras de la diferencia electrica con la diferencia quimica Donde R= constante de gases T= temperatura absoluta F= constante faraday ENa+= +60 mV EK+= -90 mV ECl-= -89 mV Potencial de membrana Vm -Se calcula para mas de 1 ion -Se utiliza la Ecuacion Goldam-Hodgkin-Katz -Vm= -70 mV para la mayoria de las celulas -PRINCIPALES IONES DETERMINANTES: K; Na; Cl P= permeabilidad Donde K es MAS PERMEABLE; y Cl es el MENOS PERMEABLE POTENCIAL DE ACCION Ej: MIOCARDIOCITO Vm= -90 mV Fase 0= Ocurre la depolarizacion y su Vm= +30 mV (Entra Na) Fase 1= Repolarización transitoria, salida transitoria de K Fase 2= Meseta, pequeña depolarizacion, comienzan a cerrarse los canales de Na Fase 3= repolarización y comienzan a cerrarse canales de K Fase 4= la celula vuelve a su Vm en reposo  MUSCULO ESQUELETICO → Formado por células denominadas SARCOLEMAS → Vm= -70 mV ACOPLAMIENTO EXCITACION- CONTRACCION EXCITACION 1. SINAPSIS NEUROMUSCULAR Neurona que sinapta con una célula muscular y produce un potencial de acción 2. LIBERACION ACETILCOLINA Se libera Ach y se une a un receptor N1(nicotínico 1) N1: ionotrópico (actúa como receptor y canal de Na+) 3. ENTRA Na+ N1 abre canales de Na y comienza la depolarizacion (aumento Vm) Vm= -40 mV se abre un canal (por voltaje) llamado Ca-L (Canal sensible dihidropiridina) 4. Entra Ca+2 debido a la apertura de Ca-L Entra Calcio debido a la apertura del Ca-L lo cual provoca la apertura de otro canal llamado Ryr o Ryanodina 5. ACTIVACION DE RyR o RYANODINA Ca+2 activa la RYANODINA (RyR) que está ubicado en el retículo sarcoplasmático 6. AUMENTA EL Ca+2 CITOSOLICO Se activan los canales de RyR que son canales de Ca+2, lo cual hace que empiece a entrar Calcio al citosol.  CONTRACCION 7. UNION DE Ca+2 A TROPONINA C El Calcio se une a proteína citoesqueletal llamada Troponina C lo cual provoca un CAMBIO CONFORMACIONAL en esta proteína. 8. ACTIVACION DEL SITIO DE UNION Al generarse este cambio conformacional en Troponina C y esta se desplaza dejando al descubierto el sitio de unión de actina (y miosina) 9. UNION CABEZA MIOSINA Y LA ACTINA Al quedar libre el sitio de unión produce que la cabeza de la miosina se una a la miosina generando el modelo de PUENTES CRUZADOS produciendo la CONTRACCION 10. CONTRACCION Se produce la contracción gracias a la unión de la cabeza de la miosina con la actina DECONTRACCION 1. UNION DE ATP A LA CABEZA DE LA MIOSINA Se une ATP a la cabeza de la miosina provocando que SUELTE LA ACTINA 2. Se hidroliza el ATP que DEFLECTA el cuello de la Miosina y eso produce DECONTRACCION SARCOMERO: De banda z a banda z existe el sarcomero  MECANISMO DE CONTRACCION MUSCULAR El musculo estriado posee un citoesqueleto muy ordenado, su FUERZA CONTRACTIL ES GRANDE Principales proteínas citoesqueletales: ACTINA Y MIOSINA Otras proteínas a. Titina= permite la unión entre la miosina y la cadena α actina (límite de la banda z) b. Nebulina= Le da integridad a los filamentos de la Actina AMBAS PROTEINAS SON PARTE DEL SOPORTE MECANICO (dan resistencia a la tensión) MECANISMOS MOLECULARES 1. ACTINA 2. COMPLEJO TROPONINAS Troponina C (TnC) = se une al Calcio Troponina T (TnT) = estructural (tropomiosina) Troponina I (TnI) = inhibitoria para TnC 3. MIOSINA: Cabeza: cadena pesada de la miosina (MHC) Cuello: 2 cabezas livianas de la miosina (MLC) a. MLC-1: esencial; conformacional; de estructura b. MLC-2: REGULADOR (si se fosforila la contracción es más fuerte) Cola: dos cadenas de α hélice  MODELO DE PUENTES CRUZADOS 1. UNION MIOSINA ACTINA La cabeza o cadena pesada de la miosina MHC se UNE al SITIO ACTIVO de la ACTINA Esto sucede cuando el Ca+2 se une a la TnC que genera un cambio conformacional y hace que este se mueva dejando libre al sitio activo Y ahí MLC-1 actúa y genera la CONTRACCION del cuello de la miosina 2. MIOSINA SUELTA A LA ACTINA Se requiere ATP para que la cabeza de la miosina suelte a la actina El cuello de la Miosina SIGUE FLECTADO 3. SE DEFLECTA EL CUELLO DE LA MIOSINA Se HIDROLIZA EL ATP y por consecuencia el cuello de la miosina se DEFLECTA o se EXTIENDE, produciendo la DECONTRACCION El ATP queda en ADP + Pi 4. UNION MIOSINA ACTINA + ADP La cabeza de la Miosina aun unida al ADP +Pi se UNE A OTRO SITIO ACTIVO liberando el Pi 5. NUEVA CONTRACCION O FLEXION Se genera nuevamente una contracion del cuello de la miosina debido a Ca+ mas el ADP ES UN CICLO, OCURRE CONSTANTEMENTE RECAPTACION DE CALCIO Existen 3 formas para la recaptación de Ca+2 BOMBA NCX Cotransporte; utiliza ATP Entran 3 Na+ (al LIC) y sale Ca+2 (al LEC) BOMBA Calcio-Protón Cotransporte; utiliza ATP Entra un H+ (al LIC) y sale un Ca+2 (al LEC) SERCA Entran 2 Ca+2 (al Ret. Sarcoplasmático) y salen 2 H+ (al citosol) 2 Proteínas= Calsecuestrina y Calreticulina (mantienen el calcio dentro) SI LA CELULA NO ELIMINA EL CALCIO OCURRE APOPTOSIS O MUERTE CELULAR PROGRAMADA  RELACION LONGITUD- TENSION - Existe una longitud óptima para una tensión optima - Si el musculo está muy contraído su capacidad de generar tensión es 0 - Si está muy distendido su capacidad de generar tensión es 0 - Este principio tiene DIRECTA RELACION con el torque que se genera entre la cabeza de la Miosina con la Actina - Entre 2 y 3 micrómetros de longitud el sarcómero produce la tensión optima UNIDAD MOTORA Y POOL DE MOTONEURONAS SARCOPENIA: menos masa muscular HIPERTROFIA: aumento del tamaño celular (funcional) cuando se tiene más tamaño es más fácil perder ese tamaño celular HIPERPLASIA: aumento de la proliferación celular(cantidad de células) cuando se tiene más células es más difícil revertir esa hiperplasia POOL DE MOTONEURONAS: muchas motoneuronas que inervan a una unidad motora (mismo musculo) FUERZA MUSCULAR - Depende de las unidades motoras reclutadas - Unidad motora= Motoneurona, fascículo, un axón y las fibras musculares que recluta - Menos masa muscular menos fuerza muscular (menos motoneuronas reclutadas) - A mayor HIPERPLASIA, mayor fuerza muscular - HIPERTROFIA no es sinónimo de más fuerza, puede que una persona hipertrófica tenga menos fuerza que una persona con mayor HIPERPLASIA - En términos de fuerza hiperplasia es mejor que hipertrofia La FUERZA MUSCULAR depende tanto de fenómenos muscular como neurofisiológico Cuando un musculo esta denervado (se corta el nervio que le da tono muscular) disminuye el tono muscular (hipotónico) por lo tanto tiende a debilitarse o ATROFIARSE (disminución del tamaño celular) y ocurre SARCOPENIA (se pierde masa muscular) DENERVACION= Atrofia y sarcopenia  MUSCULO CARDIACO Tiene características del musculo esquelético y del musculo liso: Capacidad de generar tensión, fuerza (contracción) ya que su sarcómero también es estriado (musculo esquelético) Es involuntario y es muy tolerante a la fatiga (musculo liso) MIOCARDIOCITOS: células fusionadas, no son tan ordenadas (algunas tienen dos núcleos) DESMOSOMAS y UNIONES GAP: permiten la unión entre células UNIONES GAP: Formados por 2 CONEXONES, cada uno está formado por 6 CONEXINAS Permiten la conexión entre los citoplasmas (miocardiositos) Son importantes ya que el musculo cardiaco se debe contraer de forma ORDENADA El ion que permite la contracción coordinada es el Ca+2 RELACION LONGITUD-TENSION Relación similar a la del musculo esquelético Rango de longitud sarcomerica es más acotado: para llegar a una longitud optima es un margen más estrecho (a diferencia de musculo esquelético) Tensión optima= mayor llenado de corazón (tiene un tope) Mientras más lleno el corazón más sangre eyecta, pero puede producirse un llenado patológico, es decir, que, si se llena en exceso, pierde fuerza contráctil y la sangre no puede salir del corazón, lo cual produce una HIPERTROFIA VENTRICULAR (aumento del tamaño del ventrículo) lo cual se denomina CONGESTION CARDIACA Es decir: Llenado en exceso = menos fuerza contráctil = no sale la sangre = Hipertrofia ventricular=aumento del tamaño del ventrículo= congestión cardiaca  ACCION Y SALIDA DEL CALCIO ROL DEL CALCIO Cav1.2= Ca-L = canal de calcio tipo L canal sensible a dihidropiridinas 1. APERTURA DE CANAL POR DEPOLARIZACION Cuando ocurre la depolarizacion el canal Ca-L, que es operado por voltaje, se abre permitiendo la entrada de Ca+2 al LIC 2. ENTRADA DE CALCIO La entrada de Ca+2 activa los canales reticulares de RYANODINA En este caso son RyR2, abriéndolos y produciendo mas entrada de Calcio al citosol 3. AUMENTO DEL CALCIO CITOSOLICO Debido al aumento de Calcio gracias a los canales RyR2, se produce un SHOCK DE CALCIO en la célula. 4. CONTRACCION MUSCULAR El Ca+2 se une a las proteínas citoesqueletales del sarcomero generando la contraccion. El Ca+2 puede entrar por Ca-L, RyR o NCX (bomba)  SALIDA DEL CALCIO 1. Puede salir hacia el LEC, Reticulo sarcoplasmatico o a la Mitocondria LEC a. NCX1=Bomba, transporte activo secundario Sale Ca+2 entran 3 Na+ b. Bomba Protón-Calcio: transporte activo primario Entra un H+ y sale un Ca+2 c. Bomba Sodio-Potasio: Entran 2 K y salen 3 Na MITOCONDRIA Entra a la matriz de la mitocondria a través del canal de calcio mitocondrial (MiCa) a favor de su gradiente RETICULO SARCOPLASMATICO SERCA2a: mete el calcio al retículo sarcoplasmático y saca 2H+ al citosol Esta acoplada a una proteína FOSFOLAMBANO (PLN) la cual inhibe a la bomba SERCA. Si la inhibe hay más Calcio a través del tiempo, es decir hay más fuerza contráctil genera INOTROPISMO INOTROPISMO: fenómeno celular que genera aumento de la fuerza contráctil. FARMACOS INOTROPOS: POSITIVOS: Aumentan el inotropismo, aumenta la fuerza contráctil, aumenta la eyección de sangre Ej: Adrenalina, también es CRONOTROPO POSTIVIO, es decir, aumenta la velocidad del ciclo (aumenta la frecuencia cardiaca) NEGATIVOS: Disminuye el inotropismo, disminuye la fuerza contráctil, disminuye el volumen sistólico (sangre eyectada) Ej: La dihidropiridina (bloquean el Canal-L)  MUSCULO LISO Existen dos tipos: UNITARIOS Y MULTIUNITARIOS a. UNITARIOS: Están unidos mediante UNIONES GAP a un terminal axónico b. MULTIUNITARIOS: Cada célula muscular lisa está unida a su propio TERMINAL AXONICO No presenta estriaciones por lo que su citoesqueleto no es ordenado y por lo tanto su fuerza contráctil es baja en comparación a los otros. Hay musculo liso en las vísceras abdominales, en los bronquios, sistema digestivo, vasos sanguíneos. ACOPLAMIENTO EXCITACION-CONTRACCION Los canales de Ca+2 están ubicados en CAVEOLAS (Invaginaciones en la membrana) 1. ENTRA CA+2 A LA CELULA Ocurre la depolarizacion lo cual genera que se abran los canales por voltaje, lo cual produce la entrada de Calcio a la célula 2. AUMENTO DE CA+2 CITOSOLICO (2 vias) a. CANALES DE RyR b. RECEPTOR UNIDO A PROTEINA Gq Cuando el agonista se une a este receptor que esta acoplado a proteína Gq hay un cambio conformacional, donde se separa αq y activa una enzima PLC (fosfolipasa C) que transforma el sustrato PIP2 en 2 productos(moléculas): Diacilglicerol (DAG) activa una enzima llamada PKC (Proteína Kinasa C) IP3 el cual se une a un receptor y canal que está en el retículo llamado receptor del IP3 (IP3R) y abre este canal generando la SALIDA DE Ca+2 al citosol 3. CONTRACCION COMPLEJO CALCIO-CALMODULINA El musculo liso no presenta complejo troponina para generar contracción, por lo que el calcio se une a otro complejo para generarla ♦ El Ca+2 se une a Calmodulina formando el complejo ♦ Complejo se une a otra proteína llamada MLCK (Kinasa de la cadena liviana de miosina) cambiando su conformación (moviéndola), dejando libre el SITIO CATALITICO DE LA ENZIMA. TODAS LAS ENZIMAS KINASAS FOSFORILAN ♦ MLCK fosforila MLC-1(cabeza liviana de la miosina) generando la CONTRACCION (flexion) de la miosina FISIOLOGIA ENDOCRINA MECANISMOS DE COMUNICACION CELULAR AUTOCRINA: La célula libera una molécula (de LIC a LEC) para que se una a un receptor de la misma célula PARACRINA: una célula A libera un mensajero químico que es recibido por un receptor de la célula B ENDOCRINA: El mensajero debe pasar por el torrente sanguíneo y así es repartido hasta llegar a su célula blanco(viana o target) Lento y permanente NEUROENDOCRINA: mensajero desde neurona a otra célula y pasa por torrente sanguíneo  MECANISMOS DE SEÑALIZACION CELULAR Transmisión endocrina es cuando tenemos una célula A vierte una molécula de señalización (HORMONA) al torrente sanguíneo, la cual actúa donde tiene RECEPTORES en células blanco. 1. HORMONAS UNIDAS A RECEPTORES NUCLEARES Las hormonas ESTEROIDALES y la VITAMINA D son lípidos derivados del colesterol Las hormonas TIROIDEAS (T3, T4 y T3R) provienen de TIROXINA (aminoácido) La hormona atraviesa la membrana ya que no posee receptores en esta Se une a receptores en el núcleo o receptores en el citosol que luego translocan al núcleo Al unirse al receptor generan cambios en la expresion genica (hace que se expresen ciertos genes) 2. HORMONAS UNIDAS A RECEPTOR RTK (Tirosina Kinasa) HORMONA DEL CRECIMIENTO  La hormona se une a un RECEPTOR RTK  Al unirse se autofosforilan los residuos de tiroxina, los cuales fosforilan a su vez una PROTEINA G-MONOMERICA (proteína secundaria)  Esta fosforilación de la proteína g-monomérica genera una CASCADA TRASNDUCCIONAL (cascada de señalización, son varias reaccionas más)  La cual termina en la activación del FACTOR TRANSCRIPCIONAL (proteínas que se unen al núcleo, que expresan RNAm para luego ser traducido por proteínas)  Gracias a esto CAMBIA LA EXPRESION GENICA de una célula 3. HORMONAS UNIDAS A RECEPTOR ACOPLADO A PROTEINA G HETEROTRIMERICA Hormonas PEPTIDICAS (derivadas de peptidos) Hormonas CATECOLAMINERGICAS (derivadas de aminoacidos)  La hormona se une a un receptor ACOPLADO a una PROTEINA G HETEROTRIMERICA  Al unirse a su receptor generan un cambio conformacional separando la subunidad α de la proteina G  La subunidad α se une a una ENZIMA  La enzima se activa y genera una CASCADA TRANSDUCCIONAL (de 2dos mensajeros) la cual puede realizar 2 procesos: 1. es directamente activar un FACTOR TRANSCRIPCIONAL 2. REGULAR la actividad de otras enzimas GENERALIDADES DE SIST ENDOCRINO → El sistema endocrino está compuesto por glándulas que se encuentran en diversos órganos y estructuras de nuestro cuerpo. → Compuesto por: Hipotálamo; Hipófisis (glándula pituitaria); glándula paratiroides; corazón; glándula adrenal o suprarrenal; riñón; tejido adiposo; testículos; ovarios; páncreas; sistema digestivo (estomago e intestino especialmente); timo; glándula tiroides; glándula pineal. HIPOTALAMO Parte del SNC, Regula: ciclo sueño-vigilia, conducta alimentaria, osmolaridad,temperatura, el crecimiento y favorece la regulación del pH. Produce: hormonas ADH (antidiurética o vasopresina), oxitocina, las hormonas liberadoras y la somatostatina. TODAS LAS HORMONAS QUE TERMINAN EN RH SON PRODUCIDAD EN EL HIPOTALAMO Y TIENEN RECEPTORES EN LA HIPOFISIS HIPOFISIS TEJIDO ADIPOSO Libera ADH y oxitocina (en hipófisis Produce leptina y grelina posterior) CORAZON GLANDULA PARATIROIDES produce el péptido natriurético atrial ANP produce hormona paratiroidea PTH (aurícula derecha) GLANDULA SUPRARENAL PANCREAS Su corteza produce cortisol, aldosterona y rol dual, glándula mixta (glándula endocrina y andrógenos. glándula exocrina) Su medula produce Adrenalina Produce insulina, glucagón, somatostatina y (Epinefrina) y Noradrenalina polipéptido pancreático (Norepinefrina) SIST. DIGESTIVO RIÑON produce muchas hormonas, las mas locales son Produce eritropoyetina EPO (hormona gastrina, secretina, CCK que actúa sobre la medula ósea, para (colecistoquinina), motilina. producir más glóbulos rojos) y Vitamina D3 activa o calcitriol. Produce una enzima llamada renina TESTICULOS producen andrógenos (testosteronas) e inhibina OVARIOS producen estrógenos, progesterona, TIROIDES inhibina y relaxina T3, T4, T3R, Calcitonina TIMO GLANDULA PINEAL produce timopoyetina(estimula la produce melatonina producción de glóbulos blancos) CLASIFICACION DE HORMONAS SEGUN SU NATURALEZA QUIMICA 1. PEPTIDICAS (proteínas): ACTH; ANP; ADH; CALCITONINA; CCK; CRH; FSH; GLUCAGON; GnRH; Inhibina; Insulina; LH; Oxitocina OT; PTH; PRL; Secretina; Somatostatina; TSH; TRH; VIP 2. DERIVADAS DE AMINOACIDOS: Dopamina; Adrenalina; Noradrenalina; Serotonina; T3; T4 3. ESTEROIDEALES (lipídicas): Aldosterona; cortisol; estradiol E2; Progesterona, Testosterona CUADRO COMPARATIVO ESTEROIDEAS PEPTIDIAS/DERIVADAS DE AMINOACIDOS ALMACENAMIENTO NO VESICULAS SECRETORAS INTERACCION CON LA DIFUNDEN LBREMENTE A SE DEBEN UNIR A MEMBRANA TRAVES DE LA MEMB RECEPTORES (* EXCEPTO TIROIDEAS) UBICACION RECEPTOR CITOPLASMA O NUCLEO MEMBRANA ACCION REGULAN LA REGULACION A TRAVES DE TRANSCRIPCION GENICA CASCADA DE (primordialmente) SEÑALIZACION RESPUESTA EN EL TIEMPO HORAS O DIAS (MAS SEGUNDOS O MINUTOS LENTAS) (MAS RAPIDAS) PROTEINAS G → RECEPTOR UNIDO A Gs La subunidad alfa-s al separarse activa la enzima ADENILATO CICLASA (AC), la cual transforma ATP en AMPc y AMPc aumenta la actividad de PKA (Proteina Quinasa A) → RECEPTOR UNIDO A Gq La subunidad alfa-q al separarse activa la enzima FOSFOLIPASA C (PLC), esta enzima transforma PIP2 en IP3(permite la salida de calcio al citosol) y DAG (activa PKC) → RECEPTOR UNIDO A Gx La subunidad alfa-x al separarse activa la enzima PLA2, la cual genera una cascada transduccional para producir PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS → RECEPTOR UNIDO A Gi La subunidad alfa-i al separarse genera la inhibición de la enzima AC (adenilato ciclasa)  HORMONAS PEPTIDICAS HORMONA PARATIROIDES (PTH) 1. Se une a su receptor que esta acoplado a una proteína Gs, generando un cambio conformacional en esta. 2. Genera que la proteína Gs ligue GTP y lo hidrolice separando las subunidades en beta- gamma-s y alfa-s. 3. Alfa-s (αs) activa a una enzima llamada ADENILATO CICLASA (AC), al ser enzima transformara un sustrato en un producto 4. Transforma ATP en AMPc 5. AMPc actúa como un 2do mensajero generando la activación de Proteína Quinasa A (PKA) 6. PKA fosforila ciertas proteínas para generar un efecto final en la célula HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA (TRH) Actúa sobre el tirotrofo (población celular de la hipófisis) y este libera tirotropina o TSH (hormona estimulante de tiroides). 1. Se une a un receptor acoplado a proteína Gx el cual genera un cambio conformacional en esta 2. La proteina Gx divide sus subunidades en alfa-x, beta-x, gama-x 3. Alfa-x activa una enzima llamada PLA2 la cual genera una cascada transduccional y puede producir 2 grandes productos: -Prostaglandinas -Leucotrienos  HORMONA ANTIDUIRETICA (ADH) O ARGENINA VASOPRESINA (AVP) Posee 3 tipos de receptores: B1, B2 y B3 1. ADH se une a su receptor B1 que esta acoplado a una proteína Gq, generando un cambio conformacional en esta. 2. La proteina Gq divide sus subunidades en alfa-q, beta-q, gamma-q 3. Alfa-q (αq) activa una enzima llamada FOSFOLIPASA C (PLC) 4. PLC va a generar, a partir de PIP2 (fosfo-inositol- difosfato) formara dos productos DAG (Diacilglicerol)= Liposoluble, hidrofobico IP3 (Inositol trifosfato) = Hidrosoluble, lipofobico 5. DAG sigue pegado a la membrana (liposoluble) y aumenta la actividad de la proteina quinasa C (PKC) la cual fosforila al receptor de IP3 aumentando su probabilidad de apertura 6. IP3 migra al citosol y se une a un receptor y canal IP3, el cual se abre y sale Ca+2 HORMONAS PEPTIDIDAS NO ACOPLADAS A PROTEINA G HORMONA PEPTIDO NATRIURETICO ATRIAL (ANP) Producida por una célula específica del atrio derecho (corazón) 1. ANP se une a un receptor tipo 1 de ANP (homodimérico de guanilato ciclasa) 2. Al unirse a su receptor aumenta la actividad de una enzima llamada GUANILATO/GUANILIL CICLASA 3. La guanilato ciclasa transforma GTP en GMPc 4. GMPc es un 2do mensajero que activa Proteina Quinasa G (PKG)  INSULINA Posee un receptor homodimero de tirosina quinasa que posee dos subunidades α y β 1. Se une a receptor α que genera una cascada hacia el receptor β 2. Que activa una enzima llamada TIROSINA QUINASA (RTK) 3. RTK es una enzima que fosforila la proteina IRS HORMONA DEL CRECIMIENTO GH 1. Se une a receptor Homodimero unido a una proteina JAK 2. JAK posee dominios de Tirosina Quinasa (PTK) 3. JAK fosforila proteínas STAT 4. 2 proteínas STAT translocan al núcleo y generan cambios en la EXPRESION GENICA RESUMEN EN CUADRO COMPARATIVO AGONISTA RECEPTOR ENZIMA 2DO MENSAJERO HORMONA Acoplado a Gαs Adenilato ciclasa (AC) AMPc PARATIROIDE (PTH) Proteina Gs ANGIOTENSINA 2 Acoplado a Gαi Inhibe el adenilato AMPc (lo disminuye) ciclasa (AD) (ANG II) Proteina Gi ADH, ANG III, THR Acopado a Gαq Fosfolipasa C (PLC) IP3 y DAG Proteina Gq ANG II Acoplado a Gi /G0 PLA2 Proteina Gi PEPTIDO Guanilil/Guanilato Guanilato ciclasa GMPc NATRIURETICO ciclasa ATRIAL (ANP) INSULINA; IGF-1; Tirosina Quinasa Tirosina Quinasa Fosforilación de IGF-2; EGF; PDGF proteínas GH; Asociada a tirosina JAK/STAT Fosforilación de ERITOPOYETINA; Quinasa proteínas LIF HORMONAS DERIVADAS DE AMINOACIDOS HORMONAS CATECOLAMINAS (ADRENALINA, NORADRENALINA Y DOPAMINA) EFECTOS ESTIMULANTES 1. Adrenalina tiene receptores β1 y β2 y el receptor D1 de Dopamina, ambos están acoplados a PROTEINAS Gs 2. Es decir que ambas hormonas activan la enzima AC (Adenilato ciclasa), debido a la separación de la subunidad alfa-s 3. AC transforma ATP en AMPc, el cual activa la producción de PKA TAMBIEN 1. Los receptores α1 de Noradrenalina está acoplado a Proteina Gq 2. Es decir que, al separarse la subunidad alfa-q, se activa la enzima PLC (fosfolipasa C) 3. PLC a partir de PIP2 forma dos moléculas: IP3 y DAG (Calcio y PKC respectivamente) EFECTOS INHIBITORIOS 1. Los receptores α2 de Noradrenalina y el D2 de Dopamina estan acoplados a proteínas Gi 2. Es decir que, al separarse la subunidad alfa-i, actúan como hormonas inhibidoras de AC  MECANISMOS DE ACCION HORMONAS ESTIROIDALES - No presentan receptores en la membrana, por lo tanto: 1. Difunden libremente por la membrana hasta llegar a sus receptores que se encuentran en el citosol o el núcleo 2. Si se unen a un receptor en el citosol este posee dos opciones: una es unirse a u na proteina hsp (es una proteina de acoplamiento), si se une queda INACTIVA. La otra opción es traslocar del citosol al núcleo 3. Si se une a un receptor en el núcleo o trasloca desde el citosol al núcleo se une a sus GENES PROMOTORES y genera TRANSCRIPCION (se genera ARNm y es traducido por una proteina) HSP: PROTEINA DE SHOK TERMINCO “Proteínas bolsillo” toman un ligando y lo inhiben EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIARIO El hipotálamo regula la acción/controla la actividad de la Hipófisis, a través de hormonas. La Hipófisis tiene dos regiones principales: ADENOHIPOFISIS (hipófisis anterior) y NEUROHIPOFISIS (Hipófisis posterior) La Neurohipófisis NO SECRETA HORMONAS La Adenohipófisis SINTETIZA HORMONAS que vienen del hipotálamo HIPOTALAMO-NEUROHIPOFISIS 1. El HIPOTALAMO presenta neuronas MAGNOCELULARES donde sus terminales axónicos terminan en la NEUROHIPOFISIS 2. Se liberan las hormonas en la neurohipófisis 3. La neurohipófisis ALMACENA estas neuronas y las LIBERA al torrente sanguíneo. 4. Las hormonas liberadas son ADH (Hormona antidiurética) y OXCITOCINA  HIPOTALAMO-ADENOHIPOFISIS 1. El Hipotálamo presenta neuronas MICRO-PARVO CELULAR donde su terminal axónico terminan en la ADENOHIPOFISIS 2. Se liberan hormonas RH las cuales VIAJAN por un sistema PORTA HIPOTALAMICO (por la sangre) 3. Estas hormonas llegan a una población celular de la adenohipófisis llamada TROFOS 4. Los TROFOS liberan su hormona correspondiente (terminan con trofina) HIPOTALAMO LIBERA HORMONA—LLEGA AL TROFO—ADENOHIPOFISIS LA SINTETIZA 1. Hipotálamo= GLANDULA 1 Hormona liberada por hipotálamo= HORMONA 1 2. Adenohipófisis= GLANDULA 2 Hormona liberada por adenohipófisis= HORMONA 2 3. Lugar donde actúa hormona 2= GLANDULA 3 Hormona liberada por glándula 3= HORMONA 3 EJ: hipotálamo libera TRH, adenohipófisis libera TSH, TSH actúa en TIROIDES, que libera T3,T4 HIPOFISIS POSTERIOR HORMONA HORMONA ALMACENADA Y OBJETIVO DE LA SINTETIZADA EN EL LIBERADA EN HIPÓFISIS HORMONA HIPOTÁLAMO POSTERIOR HIPOFISARIA POSTERIOR AVP, ADP O ADH AVP, ADP o ADH Conducto colector, para ANTIDUIRETICA aumentar la permeabilidad del agua OT Contraer la glándula OXCITOCINA OT mamaria para expulsar la leche  HIPOFISIS ANTERIOR HORMONA LIBERADA POBLACION HORMONA OBJETIVO DE LA HORMONA 3 NOMBRE CELULAR DE LA SECRETADA POR ADENOHIPOFISIS LIBERADA POR HORMONA ADENOHIPOFISIARIA POR DEL EJE HIPOTALAMO (TROFO) ADENOHIPOFISIS GLANDULA 3 GLANDULA 3 GHRH GH o Estimula la Eje HORMONA Somatotrofo Somatotrofina producción de hipotálamo IGF-1 LIBERADORA DE Hormona del IGF-1 pituitario- LA HORMONA crecimiento Especialmente DEL somático CRECIMIENTO en el higado TRH HORMONA TSH o Estimula la Eje LIBERADORA Tirotrofo Tirotrofina creación de la T3, T4 y T3R hipotálamo DE Hormona hormona Pituitario- TIROTROFINA estimulante de Tiroides tiroideo tiroides CRH Estimula Eje HORMONA ACTH células hipotálamo LIBERADORA Corticotrofo Adenocorticotrofina reticulares de Cortisol pituitario- DE o corticotrofina CORTICOTROFINA la corteza adrenal suprarrenal GNRH FSH OVARIOS Eje HORMONA Gonadotrofo Hormona Células Estrógeno hipotálamo LIBERADORA folículo foliculares Progesterona pituitario- DE GONADOTROFINA estimulante ováricas gonadal Eje LH TESTICULOS hipotálamo GNRH Gonadotrofo Hormona Células de Testosterona pituitario- luteinizante Leydig gonadal INHIBIDO POR Eje DOPAMINA Glándulas Producción hipotálamo El hipotálamo Lactotrofo Prolactina mamarias de leche pituitario- produce constantemente mamario prolactina, se mantiene inhibido hasta el embarazo  MECANISMOS DE RETROALIMENTACION FEEDBACK NEGATIVOS son FISIOLOGICOS FEEDBACK POSITIVOS son PATOLOGICOS (excepción *Succión de la leche) FEEDBACK NEGATIVO Glándula 1: Hipotálamo Hormona 1: RH Glándula 2: Adenohipófisis Hormona 2: Trofica Glándula 3: Glándula periférica Hormona 3: Hormona periferica ❖ La HORMONA 3 periférica INHIBE a la GLANDULA 2 Y GLANDULA 1 ❖ EJ: La hormona T3 inhibe a TSH, es decir que si hay mucho T3, inhibe a TSH y TRH para que se deje de producir más y así se regule Cuando hay HIPOTIROIDISMO TSH esta ALTA (porque T3 no puede inhibirla) Cuando hay HIPERTIROIDISMO TSH esta BAJA (T3 la inhibe constantemente) 3 TIPOS DE INHIBICIONES 1. AZA LARGA: Es cuando la HORMONA 3 INHIBE GLANDULA 1 2. AZA CORTA: Es cuando la HORMONA 3 INHIBE GLANDULA 2 3. AZA ULTRA CORTA: Es cuando la HORMONA 3 INHIBE GLANDULA 3 (pocos casos)  HORMONAS DE LA NEUROHIPOFISIS 1. HORMONA ANTIDUIRETICA ADH  Hormona peptídica  Producida por el Hipotálamo  Estimulantes de la secreción de ADH: o Aumento de la Osmolaridad o Disminución del volumen sanguíneo total VOLEMIA (normal es de 5 lt, cuando baja más de su 10%, se secreta ADH) o Disminución de la presión arterial media PAM (normal es 93,3 mmHg, cuando baja más de 80 mmHg, se secreta ADH) o Angiotensina II o Dolor, Estrés, Nauseas y Vómitos  Posee 3 receptores: V1, V2 y V3 RECEPTOR V1 1. El receptor V1 esta ACOPLADO a PROTEINA Gq, la cual tiene como finalidad aumentar el Ca+2 citosólico (debido a la producción de IP3 y DAG), eso tiene como consecuencia la contracción muscular. 2. Este receptor actúa a nivel de vasos sanguíneos (células musculares lisas) produciendo la VASOCONSTRICCION. ADH unida a su receptor V1 tiene como función la vasoconstricción Por lo tanto, se ELEVA LA PRESION ARTERIAL, es decir, tiene un efecto HIPERTENSOR RECEPTOR V2: 1. El receptor V2 está ubicado en el NEFRON DISTAL (unidad funcional del riñon) específicamente en los TUBULOS DISTALES (contorneado distal y colector). 2. Esta acoplado a PROTEINA Gs, lo cual aumenta la producción de PKA 3. PKA fosforila proteínas que están ubicadas en una en una enzima con canales de ACUAPORINA (4 y 2) generando que esta enzima se TRASLOQUE HACIA LA MEMBRANA DE LA CELULA DEL NEFRON DISTAL (hacia medial va la 4 y hacia lateral va la 2) 4. Generando el paso de H2O a la sangre, es decir, REABSORCION DE AGUA. 5. Si se reabsorbe agua, DISMINUYE LA DIURESIS y la VOLEMIA AUMENTA. 6. DISMINUYE LA OSMOLARIDAD  RECEPTOR V3: 1. El receptor V3 se encuentra en el HIPOTALAMO 2. Esta acoplado a PROTEINA Gi, por lo tanto, posee una función de inhibición. 3. Cuando ADH aumenta, disminuye la osmolaridad 4. Si ADH aumenta a través de este receptor le dice al cerebro que INHIBA LOS MECANISMOS DE DISMINUCION DE LA OSMOLARIDAD 5. Entonces tiene como función GENERAR ESTIMULACION DE CONDUCTA (SED) HORMONA OXITOCINA OC Hormona neuro hipofisiaria La primera función que se acuño fue la contracción de células musculares lisas Tiene que ver con la EYECCION de leche Tiene receptores Gq en las CELULAS MIOEPITELIALES de la glándula mamaria Tiene receptores Gs en el SNC (tienen que ver con el apego) 1. El receptor de esta célula esta acoplado a PROTEINA Gq 2. Cuando se une OC al receptor se CONTRAEN estas células mioepiteliales 3. Al contraerse, el ASINO (saquito donde está la leche) se CONTRAE 4. Generando la EYECCION de la leche Posee otro receptor en las células musculares lisas del útero, que provoca la contracción uterina para el parto. Durante el parto ocurre un aumento explosivo de oxitocina Genera contracciones del útero en la contracción para el desprendimiento del endometrio  EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIARIO-SOMATICO - Eje hipotálamo-pituitario-somático - Si es somático significa que estamos hablando de la hormona del crecimiento GH 1. El HIPOTALAMO libera dos hormonas las cuales son GHRH (+) y SRIF (-). 2. Las hormonas liberadas llegan a la hipófisis, específicamente al SOMATOTROFO donde GHRH ESTIMULA al somatotrofo y SRIF lo INHIBE. 3. El somatotrofo al ser estimulado sintetiza GH para liberarlo en el torrente sanguíneo 4. GH llega al hígado, el cual libera una hormona IGF-1 (Hormona 3) GH INHIBICION ASA CORTA: inhibe a GHRH (hipotálamo) ESTIMULACION ASA CORTA: Potencia a SRIF (hipotálamo) IGF-1 INHIBICION ASA CORTA: inhibe al somatotrofo (hipófisis) ASA LARGA: inhibe al GHRH (hipotálamo) ESTIMULACION ASA LARGA: potencia al SRIF (hipotálamo) Nombres de las Hormonas GHRH: Hormona liberadora para la hormona del crecimiento SRIF: somatostatina GH: Somatotrofina o Hormona del cremiento IGF-1: Somatomedina o Factor de crecimiento similar a la Insulina  GHRH ASA ULTRA CORTA: inhibe el hipotálamo GLUCOSA también INHIBE al hipotálamo AMINOACIDOS ESTIMULAN al hipotálamo La SOMATOMEDINA IGF-1 luego de ser liberada por el hígado cumple diversas funciones: 1. Actua a nivel OSEO: aumentando el crecimiento lineal de los huesos, es decir, CRECIMIENTO OSEO 2. Genera aumento del TAMAÑO en diversos ORGANOS 3. Actua en el TEJIDO ADIPOSO, disminuyendo la acumulación del tejido adiposo o la capacidad de almacenamiento de grasa (disminuye la grasa) 4. Actúa en el TEJIDO MUSCULOESQUELETICO, aumenta/estimula la formación de musculo A NIVEL DE SOMATOTROFO PROTEINA Gs 1. GHRH se une a su receptor acoplado a proteína Gs 2. Gs activa la enzima AC (Adenilato Ciclasa) 3. AC transforma ATP en AMPc 4. AMPc estimula la proteína PKA 5. PKA fosforila proteínas 6. Proteínas estimulan la producción de ARNm de GH 7. Se produce la liberación de GH PROTEINA Gi 1. SRIF se une a su receptor acoplado a proteína Gi 2. Gi inhibe a la enzima AC 3. Lo que produce la disminución de todo lo que conlleva el proceso 4. Por lo tanto, INHIBICION DE GH ANALISIS GRAFICO Se observa como cambia la concentración de GH durante el día - En la medianoche y las 6 am se ve MAYOR CONCENTRACION de GH (a la hora donde se debiese dormir). Si el niño no esta durmiendo a la hora que corresponde no hay tanta concentración de GH, es decir AFECTA EL CRECIMIENTO - Durante el día la concentración es variable EFECTOS DIABETOGENICOS DE GH OBJETIVO EFECTO DISMINUYE LA CAPTACION DE GLUCOSA MUSCULO La glucosa esta mas tiempo en la sangre por lo tanto genera una HIPERGLICEMIA TEJIDO ADIPOSO AUMENTA LA LIPOLISIS (DEGRADACION DE LIPIDOS) HIGADO AUMENTA LA GLUCONEOGENESIS MUSCULO,HIGADO,TEDIJO ADIPOSO GENERAN INSULINA RESISTENCIA - La hiperglicemia y el aumento de los acidos grasos inhiben al hipotalamo para la produccion de GHRH, osea que la OBESISDAD INFANTIL estanca el crecimiento. En cambio una dieta rica en aminoacidos favorece la produccion de GHRH Análisis de grafico -IGF-1 aumenta hasta los 12 y luego empieza a bajar, hasta mantenerse después de los 30 -EJE café: Cuando uno nace tiene una ganancia de 18-20 cm por año. A medida que uno va creciendo la tasa de crecimiento empieza a bajar. Cuando se llega a los 10 años esta la tasa de crecimiento mas baja desde que uno nace que es de 5 cm app. Cuando se llega a esta edad se produce un pick de crecimiento hasta los 12 años ABRUPTO -Esta subida abrupta en la tasa de crecimiento se debe al aumento de IGF-1 en suero (plasma sanguíneo sin los efectos de la coagulación). ESTE GRAFICO EXPLICA LA CONEXIÓN ENTRE EL AUMENTO DEL CRECIMIENTO DEBIDO AL AUMENTO DE IGF-1 EN SUERO EJE HIPOTALAMICO-PITUITARIO-TIROIDEO -La glándula tiroides se encuentra en la zona anterior de la tráquea -Es el que recibe MAS FLUJO SANGUINEO EN PROPORCION A SU MASA -ES FUNDAMENTAL, gracias a sus hormonas son relevantes para la regulación de casi todos los procesos fisiológicos -A nivel histologico, sus celulas se organizan en círculos y se llaman CELULAS FOLICULARES TIROIDEAS -Dentro de estas celulas hay una “sopa” principalmente formada por Agua y proteínas y se denomina COLOIDE. COLOIDE + CELULAS FOLICULARES + VASOS SANGUINEOS= FOLICULO -Posee unas celulas llamadas PARAFOLICULARES (celulas C), las cuales no son foliculares y secretan una hormona llamada CALCITONINA, que regula el equilibrio de Ca+2  1. El hipotálamo libera dos hormonas hacia el tirotrofo 2. TRH que estimula SRIF que inhibe 3. El tirotrofo libera la hormona TSH o Tirotrofina la cual estimula a los folículos tiroideos 4. Estos folículos liberan las hormonas tiroideas T3, T4, T3r a través del torrente sanguíneo 5. Solo T3 tiene acción biológica Las hormonas tiroideas INHIBEN al Hipotálamo (asa larga) Al Tirotrofo (asa corta) ESTIMULAN al SRIF (asa larga) A NIVEL DE TIROTROFO 1. TRH se une a su receptor que esta acoplado a PROTEINA Gq 2. Gq estimula la producción de PLC o FOSFOLIPASA C 3. PLC a través de PIP2 produce IP3 Y DAG a. IP3 Activa los canales de Ca+2 del retículo b. DAG estimula la enzima PKC la cual fosforila el receptor de IP3 y así sale mas Calcio al citosol. Pero también genera una CASCADA TRANSCRIPCIONAL que llega al núcleo 4. Se sintetiza ARNm para TSH 5. TSH se almacena en vesículas 6. El Calcio estimula la liberación de TSH  A NIVEL DE CELULA FOLICULAR - TSH presenta receptores en la célula folicular 1. El receptor de TSH esta acoplado a Proteína Gs 2. Gs estimula la enzima AC o Adenilato Ciclasa 3. AC transforma ATP en AMPc 4. AMPc a la larga estimula la producción de T3 T4 y T3R (aumentando la producción de Yodo) La membrana que esta hacia el interior de la célula se denomina MEMBRANA APICAL. Por lo tanto la que esta hacia el exterior de la célula se denomina MEMBRANA BASOLATERAL. HORMONAS TIROIDEAS T4 o TIROXINA Posee 4 yodos, 2 en cada anillo Su esqueleto esta formado por TIROSINA (Aminoacido) T3 Presenta 3 yodos, en el primer anillo(3,5) y en el segundo (3´) Le falta un yodo en el 5´ del 2do anillo T3R Presenta 3 yodos, en el primer anillo(3), en el segundo (3´,5´) Le falta un yodo en el 5 del primer anillo  ACCION DE TSH EN LA CELULA FOLICULAR 1. TSH ESTIMULA A NIS NIS es un SIMPORTER Sodio/Yoduro Entran 2 Na+ y con la gradiente de este entra 1 I- (Yoduro) TSH ESTIMULA LA CAPTACION DE YODURO I- 2. YODURO SE UNE A PENDRINA Para poder entrar al COLOIDE y transformarse en yodo, el yoduro se une a una proteina llamada PENDRINA que es un ANTIPORTER, la cual permite el paso de yoduro (desde el citoplasma de la cel. Folicular hacia el coloide) pero permite la SALIDA de un ANION (Cl- o HCO3). TSH ESTIMULA LA ACTIVIDAD DE PENDRINA OXIDACION DEL YODURO El yoduro se pone en contacto con una proteina llamada TPO o TIROPEROXIDASA, la cual lo oxida y lo transforma en YODO. a. Pero para oxidarlo necesita H2O2 o PEROXIDO DE HIDROGENO b. El H2O2 es formado por una proteina llamada DUOX2 a partir de H2O y O2 TSH ESTIMULA TPO Y DUOX  3. ETAPA DE YODACION U ORGANIFICACION DEL YODO Organificar: va a ser parte de una molécula con el esqueleto carbonado. a. El yodo se une a una proteína llamada TIROGLOBULINA, la cual posee en su estructura TIROSINAS (esqueleto de las hormonas tiroides) b. El yodo se une a las tirosinas Cada tirosina puede unirse a 2 yodos, eso se conoce como DIT o DIYODOTIROSINA. Si presenta 1 yodo se llama MIT o MONOYODOTIROSINA Entonces en la estructura de la TIROGLOBULINA se van formando MIT y DIT TSH ESTIMULA LA YODACION 4. CONJUGACION TSH ESTIMULA LA FORMACION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS T4 o TETRAYODOTIRONINA: A través de la unión de 2 DIT T3 o TRIYODOTIRONINA: A través de la unión de DIT + MIT T3r: A través de la unión de MIT+ DIT 5. ENDOCITOSIS Para poder liberar las hormonas tiroideas deben pasar por el coloide hacia el citoplasma de la célula folicular través de una vesícula endocitaria. TSH ESTIMULA LA ENDOCITOSIS 6. PROTEOLISIS Se rompe la proteina TRIGLOBULINA liberando las hormonas T3, T4 y T3R También recicla algunas MIT y DIT. TSH ESTIMULA LA PROTEOLISIS 7. SECRECION TSH estimula la secreción de las hormonas T3, T4 y T3R para que salgan al torrente sanguíneo, a través de difusión facilitada y cumplan sus funciones. 8. HIPERPLASIA TSH estimula el crecimiento de la glándula tiroides Es decir que si hay mucho TSH se forma HIPERPLASIA (aumento de la mitosis) de la tiroides, lo que causa el BOCIO.  TIROSINA= CON 1 ANILLO TIRONINA= CON 2 ANILLOS ENZIMAS DESYODINASAS Existen 3 tipos principales: Tipo 1, Tipo 2 y Tipo 3 Tipo 1 y Tipo 2 actuan en el 2do anillo (5´,3´) Tipo 3 actua en el 1er anillo (5,3) ANALISIS IMAGEN -Si sobre la T4 actuan las desyodinasas tipo 1 y 2, forman la T3 que esta activa -Si sobre T4 actuan las desyodinasas tipo3, forma la T3R que esta inactiva T3R y T4 SIRVEN COMO RESERVA DE YODO. ACCION CELULAR  ACCION DE LAS HORMONAS ANTE UNA CELULA PERIFERICA X (imagen) T3 no puede viajar libremente a través de la sangre, por lo tanto su 99,5% esta unido a una proteina llamada TBG o GLOBULINA DE UNION A TIROXINA El 99,98% de T4 esta unido a TBG Las hormonas tiroideas pueden pasar libremente a través de la membrana pero también poseen sus propios canales/transportadores llamados MCT8 los cuales se encuentran en TODAS LAS CELULAS T4 al entrar a la célula se desyodinisa para transformarse en T3 ya que no tiene acción biología. 1. T3 se une a su RECEPTOR NUCLEAR el cual es un complejo formado por dos receptores TR o RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA y RXR o RETINOIDE 2. Al unirse se producen TRE o Elementos de respuesta tiroides, los cuales generan la TRASNCRIPCION GENICA 3. Debido a la transcripción se forma ARNm que produce proteínas a. Bomba Sodio/Potasio b. Enzimas Gluconeogenicas (enzimas que forman glucosa, es decir, energia) c. Enzimas de la cadena respiratoria (enzima de la cadena transportadora de electrones, es decir que si no se forman no hay ATP) d. Cadena pesada de la Miosina (Si no se forma, no hay contracción muscular) e. Receptores b-adrenergicos (receptores de adrenalina, no hay regulación cardiaca, respiratoria, etc) f. Muchas mas…. También generan efectos como: Aumento de la actividad mitocondrial son termogénicas en hueso y cerebro favorecen su crecimiento y desarrollo aumenta el consumo de oxígeno aumenta la excreción úrica aumenta la producción de CO2 aumenta el gasto cardiaco. NIVEL MACRO: Aumenta el consumo de oxigeno, aumenta la tasa metabólica CRETINISMO: hipotiroidismo congenito no tratado  PARAMETRO HIPOTIROIDISMO HIPERTIROIDISMO O TIROTOXICOSIS TASA METABOLICA BAJA ALTA METABOLISMO DE BAJA GLUCONEOGENESIS ALTA GLUCONEOGENESIS CARBOHIDRATOS BAJA GLUCOGENOLISIS ALTA GLUCOGENOLISIS GLUCOSA EN SANGRE GLUCOSA EN SANGRE NORMAL NORMAL METABOLISMO DE BAJA SINTETIZACION ALTA SINTETIZACION PROTEINAS BAJA PROTEOLISIS ALTA PROTEOLISIS CANSANCIO MUSCULAR METABOLISMO DE BAJA LIPOGENESIS ALTA LIPOGENESIS LIPIDOS BAJA LIPOLISIS ALTA LIPOLISIS AUMENTA EL COLESTEROL AUMENTA EL COLESTEROL SERICO SERICO TERMOGENESIS BAJA ALTA SISTEMA NERVIOSO LEVES NORMALES DE ALTA RESPUESTA DE LOS AUTONOMO CATECOLANIMERGICOS RECEPTORES B SERICO (NO RESPONDO A ADRENERGICOS ESTIMULOS) ANALISIS GRAFICO EJE X: Edad cronológica EJE Y: Edad de desarrollo en años La línea roja presenta a un paciente de termino (crece cronológicamente y desarrolladamente igual) Pero hay pacientes que pueden TENER EDAD CRONOLOGICA Y EDAD DE DESARROLLO DIFERENTES, es decir, puede tener 5 años pero una edad mental de 2. El grafico se divide en dos colores (en los 4 años y medio) El paciente que esta en LINEA VERDE nació con HIPOTIROIDISMO, entonces podemos observar que a sus 4 AÑOS DE EDAD CRONOLOGICA PRESENTA: - Una EDAD OSEA de un niño que tiene meses. - Una ALTURA de un niño de año y medio app - Una EDAD MENTAL de app 1 año SI A LOS 4 AÑOS SE LE EMPIEZA A DAR UN TRATAMIENTO DE HORMONA TIROIDEA - Su EDAD OSEA: aumenta hasta casi llegar a la edad de un niño normal (se observa que cuanto tiene 6 años su edad ósea sube a 5) - Su ALTURA: también recupera harto los niveles de crecimiento respecto a los otros, pero aun así se queda un poco mas pequeño que los demás (a la edad de 7 posee una altura de 5 años) - Su EDAD MENTAL prácticamente no varia. LOS EFECTOS DE HIPOTIROIDISMO CONGENITO SON IRREVERSIBLES A NIVEL DE SNC  EJE HIPOTALAMO-PITUITARIO-ADRENAL  G1= Hipotálamo  H1= CRH  G2= Corticotrofo  H2= ACTH  G3= Corteza Adrenal  H3= Glucocorticoides INHIBICION ASA CORTA H3 inhibe a G2 INHIBICION ASA LARGA H3 inhibe a G1 POMC o Pro-Opio Melano-Cortina es un precursor de ACTH POMC pasa por procesos proteolíticos en donde se va sintetizando en ACTH ACTH no se libera como tal del Corticotrofo. GLANDULA SUPRARENAL Se divide en corteza y medula 1. Medula: produce las catecolaminas 2. La corteza se divide en 4: a. capsula (fibrosa) b. zona glomerular: produce la aldosterona, la cual es un mineralocorticoide (participa en la regulación del Na y K en sangre) Esta hormona no tiene regulación hipotalámica. c. zona fasciculada: produce cortisol, si esta regulado por el eje hipotalámico d. zona reticular: produce andrógenos (hormonas sexuales masculinas) El 80-90% es corteza mientras que el 10-20% es medula  ACCION DE CRH A NIVEL DE CORTICOTROFO 1. El hipotálamo libera CRH 2. CRH se une a su receptor acoplado a proteína Gs 3. Gs estimula la producción de AC o Adenilato Ciclasa 4. AC transforma el ATP en AMPc (aumenta la actividad de AMPc) 5. AMPc estimula la producción de PKA o Proteína Kinasa A 6. PKA fosforila proteínas que favorecen la transcripción de ARNm de POMC 7. Se almacena POMC en vesículas para luego ser liberadas 8. Se libera ACTH y β-LPH que llegaran a las células de la corteza suprarrenal, a la capa fasciculada 1. Hipotálamo libera CRH 2. CRH viaja por la circulación portahipotalamico hasta llegar al corticotrofo. 3. En el Corticotrofo se libera ACTH 4. ACTH en este caso produce Cortisol. Cortisol inhibe a G1 y G2 ACTH inhibe a G1 ¿Qué estimula al hipotálamo para que libere cortisol? -Ciclo sueño-vigilia -El estrés -La ansiedad El cortisol aumenta la hiperglicemia. Como se ve en la imagen todas las hormonas liberadas provienen del colesterol El colesterol para transformarse en cortisol debe pasar por muchas metabolizaciones A partir del colesterol se puede generar: aldosterona, dhea sulfato, andostenediona. CYP: complejo citocromo P450, es un complejo enzimatico.  ANALISIS GRAFICO Eje y1 nos muestra la concentración plasmática de ACTH Eje y2 nos muestra la concentración plasmática de glucocorticoides El hipotálamo se guía por la luz ambiental, entonces cuando se empieza a oscurecer (8 pm) empiezan a bajar los niveles de las hormonas El peak de estas hormonas se da entre 6am y 8 am. En la mañana tenemos alta la glicemia ya que aumenta el nivel del cortisol, de esta manera podemos tener energía durante el día. ACCIONES DEL CORTISOL  El Cortisol es una hormona catabólica (sustratos complejos e sustratos simples)  El cortisol es un antiinflamatorio natural A NIVEL MUSCULOESQUELETICO  cataboliza proteínas y las transforma en aminoácidos que serán liberadas a la sangre. Y también es antianabolica, es decir que evita la producción de sustratos complejos a partir de sustratos simples. A NIVEL DE HIGADO  Inhibe la captación de glucosa por parte del hígado y favorece que el glucógeno se transforme en glucosa (gluconeogénesis)  Es hiperinsulinemica e hiperglicemiante A NIVEL DE ADIPOSO  Favorece la captación de la glucosa en el tejido adiposo, por lo tanto aumento de la masa grasa en el eje cabeza-cuello-torax-abdomen =CORE (centrípeta) A NIVEL DE PANCREAS  Estimula que el pancreas libere mayor cantidad de insulina  Tiene efecto diabetogénico A NIVEL DE HUESO  favorece la resorción (reabsorción), la matriz cálcica se destruye, es decir, degrada hueso y hace que el Ca de ese hueso se libere a la sangre (aumenta la calcemia) es hipercalcinemica A NIVEL DE RIÑON  produce la hipercalciuria (aumento de la excreción renal de calcio)  Aumenta la actividad del riñón (haciendo que filtre más), es decir que tiene un efecto diurético (produce más agua, es decir, hay más orina)  Favorece la excreción de K (hipocalemia) y de H+ (Alcalosis metabólica, baja el pH)  Genera retención o resorción de Na (aumenta la osmolaridad), si aumenta la osmolaridad, se retiene agua y por ende, aumenta la volemia y aumenta la presión arterial. Es decir, tiene un efecto hipertensor A NIVEL INMUNOLOGICO  Un aumento agudo de cortisol aumenta la producción de anticuerpos (inmunoglobulinas)  Un aumento alto de cortisol va a generar una disminución de anticuerpos, es decir produce un efecto de inmunodepresión.  Genera una disminución de la proliferación de fibroblastos (célula que genera reparación/cicatrización) por ende, inhibe la cicatrización.  Hace que los linfocitos disminuyan la producción de interleuquinas, la capacidad de reclutar neutrófilos y la fagocitosis. Es decir, tiene un efecto antiinflamatorio  Tiene una reacción antialérgica (la alergia es una inflamación especial) A NIVEL DE SISTEMA NERVIOSO  Estimula la producción de noradrenalina, la cual es vasocontrictora. Por ende, genera más presión arterial  A nivel de SNC aumenta la excitabilidad (aumenta el estado de vigilia), mas reactivos frente a los estímulos.  EJE HIPOTALAMO-PITUITARIO-GONADAL FEMENINO El hipotálamo en este eje es mediado por la edad, factores ambientales (desnutrición, obesidad, etc) y por fármacos (anticonceptivos) 1. El hipotálamo produce GnRH y Dopamina 2. GnRH y Dopamina estimulan la hipófisis anterior (gonadotrofo) 3. El gonadotrofo libera FSH, LH y PRL donde: a. FSH y LH estimulan al ovario b. PRL/Prolactina lo inhibe 4. Ovario produce: a. Inhibina, folistatina (inhiben al gonadotrofo) y Activina (estimula al gonadrotrofo) b. Estradiol,progesterona y andrógenos. Los cuales permitirán cambios en el sistema reproductor (ciclo menstrual) y también permitirán el desarrollo de las características sexuales secundarias. ASA ULTRA CORTA a. Estradiol, progesterona y andrógenos estimulan al ovario ASA CORTA: a. Estradiol, progesterona, andrógenos, inhibina y folistatina inhiben al gonadotrofo b. Activina estimula al gonadotrofo ASA LARGA: a. Estradiol, progesterona y andrógenos inhiben al hipotálamo ASA ULTRA LARGA a. Estradiol, progesterona y andrógenos pueden estimular o inhibir algunos centros cerebrales superiores  CICLO FEMENINO CICLO OVARICO 1. ETAPA FOLICULAR o El fólico es un grupo de célula que van a rodear al ovocito primario o El folículo se empieza a desarrollar, por ende, empieza a crecer y aumenta la cantidad de celular que están alrededor del ovocito, hasta llegar a un folículo maduro o Empieza desde el día 1 y termina en el 12 app 2. ETAPA OVULATORIA o Empieza desde el día 12 al 15 o Se rompe el folículo y se va a liberar el ovocito. El se liberara desde el ovario hacia la trompa de Falopio 3. ETAPA LUTEA o Desde el día 15 en adelante o A medida que viaja por la trompa, el folículo sigue madurando. En donde se va transformando en un cuerpo lúteo (cuerpo amarillo) en donde crece y luego empieza a disminuir su tamaño hasta transformarse en un cuerpo blanco  CICLO UTERINO Este ciclo se observa en el endometrio 1. ETAPA MENSTRUAL Comienza desde el primer día hasta el día 5 app Se desprende el endometrio 2. ETAPA PROLIFERATIVA Desde el día 5 hasta el 14 Se empieza a formar(engrosarse) nuevamente el endometrio por mitosis Se desarrollan vasos sanguíneos, venas, arterias nuevas (arterias espirales) 3. ETAPA SECRETORA Desde el día 14 en adelante Periodo de estabilización En endometrio secreta sustancias, hormonas que favorecen la anidación. Si no se genera fecundación el endometrio empieza a desprenderse nuevamente y empieza el ciclo. HORMONAS GONADOTROFICAS 1. LH Hormona luteinizante Durante la fase folicular se mantiene estable, cuando se llega a la etapa ovulatoria se dispara. (desde 18 UI/L a 60 UI/L) posterior a esta etapa se mantiene estable nuevamente Llega a su peak el día 14. 2. FSH Hormona foliculoestimulante Tiene concentraciones mas bajas que la LH Durante la etapa ovulatoria al comienzo baja sus niveles de concentración, luego el día 14 llega a su peak para luego bajar nuevamente En la fase lutea llega a su peak mas bajo y luego por el día 24 comienza a subir nuevamente (sube debido a que tiene que favorecer la maduración del folículo)  HORMONAS OVARICAS 1. PROGESTERONA Favorece la gestación. Sus niveles aumentan al final de la fase ovulatoria, cuando empieza la etapa lútea. Se debe ya que es la principal hormona que favorece el desarrollo del endometrio, es la hormona que prepara el endometrio para la nidación 2. ESTROGENO Sus niveles se elevan en la etapa de ovulación pero ocurre antes del día 14 (día 12 o 13), luego cae y durante la fase lutea aumenta sus niveles 3. INHIBINA Tiene un patron parecido al de estrógeno, pero su peak es en la etapa lútea Lo complejo de el eje gonadal femenino es que no siempre es igual En la imagen se observa que en la fase lutea ocurre todo como uno pensaría (descrito anteriormente) Pero cuando estamos en la fase folicular tardía y en la ovulatoria no hay inhibición (no se produce inhibina). La célula granulosa no produce inhibina ni progestágenos Eso genera que se potencie a la pituitaria, es decir que potencia el efecto. Ocurre un feedback positivo pero transitorio, ocurre principalmente en la fase ovulatoria, para potenciar al estrógeno (por eso tiene su peak antes del día 14)  EJE HIPOTALAMO-PITUITARIO-GONADAL MASCULINO El hipotálamo en este eje es mediado por la edad, factores ambientales (desnutrición, obesidad, etc) y por fármacos (anticonceptivos) 1. El hipotálamo produce GnRH 2. GnRH y Dopamina estimulan la hipófisis anterior (gonadotrofo) 3. El gonadotrofo libera FSH y LH 4. FSH y LH estimulan el testiculo 5. Testículo produce: a. Inhibina, folistatina (inhiben al gonadotrofo) y Activina (estimula al gonadrotrofo) b. Testosterona el cuales permitirán el desarrollo de las características sexuales secundarias, producirá cambios en el comportamiento y la maduración testicular ASA ULTRA CORTA a. Testosterona estimula al testiculo ASA CORTA: a. testosterona, inhibina y folistatina inhiben al gonadotrofo b. Activina estimula al gonadotrofo ASA LARGA: a. Testosterona inhibe al hipotálamo ASA ULTRA LARGA b. Testosterona puede estimular o inhibir algunos centros cerebrales superiores Se observa la regulación de hipotálamo sobre hipófisis Se ve la concentración periférica de LH (en nanogramos ng) Se ve la concentración de GnRH en el tracto entre el hipotálamo y la pituitaria, se llama sistema porta hipotalámico (esta en picogramos pg) Hay peaks de secreción de LH que están dando por peak de secreción de GnRH Se observan los túbulos seminíferos y las células de Leydig El epitelio germinativo se encuentra dentro de los túbulos y las células de Leydig fuera En el epitelio germinativo la espermatogonia madura hasta transformarse en espermátida para luego liberarse como espermatozoide Las células de Sertoli permiten la maduración y crecimiento del espermatocito LH estimula a la célula de Leydig, la cual produce testosterona. La testosterona estimula a la célula de Sertoli (para que genere maduración del espermatocito) FSH estimula a la célula de Sertoli favoreciendo la maduración del espermatocito La célula de Sertoli produce una proteína de unión a andrógenos la cual es estimulada también por la testosterona y favorecen la espermatogénesis La unión entre la testosterona y esta proteína de unión a andrógenos se ubica en el lumen (dentro de los túbulos seminíferos) y va a favorecer la maduración y la actividad de la espermátida. La célula de Leydig posee receptores para LH acoplado a proteínas Gs ya que produce AMPc. A partir de colesterol, se forma pregnenolona y esta se transformará en testosterona. La testosterona se libera hacia el torrente sanguíneo para distribuirse por el cuerpo y desarrollar las características secundarias de los hombres. Otra parte de la testosterona va a pasar hacia la célula de Sertoli en donde sumada a AMPc se va a transformar en estradiol (hormona sexual femenina) la cual va hacia el torrente sanguíneo.  El estradiol también va a tener un efecto genómico en la célula de Leydig (posee un receptor en el núcleo), en donde va a generar que esta célula produzca ciertas proteínas (principalmente testosterona y otras…) La mayor parte de la testosterona que esta en la célula de sertolli va a unirse a ABP (proteína de unión a andrógenos) en donde se formara el complejo T-ABP el cual llegara al lumen de los ductos seminíferos y así favorecer la espermatogénesis 1. LH se une a su receptor acoplado a proteína Gs 2. Gs activa a AC la cual aumenta la producción de AMPc 3. AMPc activa a PKA 4. PKA fosforila a la proteína 5. Esta proteína fosforilada constituye un factor transcripcional, la cual transloca al núcleo y genera una expresión génica 6. En donde favorece la producción de enzimas CYP y la captación de colesterol HDL (proteína de transporte de lípidos de alta densidad) LDL (proteína de transporte de lípidos de baja densidad). 1. Ambas transportan colesterol, en donde mediado por una enzima el colesterol entrara a la mitocondria 2. Dentro de la mitocondria donde se unirán a un complejo enzimático llamado CYP (complejo enzimático citocromo P450) 3. CYP metaboliza sustancias, por lo tanto, transformara el colesterol en pregnenolona la cual es un precursor de testosterona  EJE HIPOTALAMO-PITUITARIO-MAMARIO No secretamos leche permanentemente gracias a la dopamina La dopamina inhibe la secreción de prolactina generando que no se desarrolle la mama ni se produzca leche No significa que no haya producción de prolactina, siempre se produce. Solo que en niveles bajos TRH y Estrógenos estimulan al lactotrofo a producir prolactina DESARROLLO MAMARIO EMBARAZO LACTANCIA La prolactina es una de Durante el embarazo el Aumenta más los niveles de las principales hormonas efecto inhibitorio de prolactina que permite el desarrollo dopamina se pierde de esta glándula Estrógeno y progesterona mamaria. Prolactina, estrógenos y lentamente empiezan a Prolactina también progesterona estimulan disminuir favorece el crecimiento más la glándula mamaria y de GH aumentan los ductos Aumenta la hormona galactóforos oxitocina que cumple un Los estrógenos, Prolactina, estrógenos y rol en la eyección de la progesterona y progesterona están altos leche adrenocorticoides también estimulan el crecimiento de Estrógenos potencian el la mama efecto de prolactina  FUNCION PANCREATICA El sistema endocrino no es solo regulado por el eje hipotálamo-hipofisis La actividad pancreática esta regulada principalmente por la glicemia (concentración de la glucosa en sangre) El páncreas es un órgano particular ya que es una glándula mixta, es decir, tiene actividad exocrina y tiene actividad endocrina Exocrino es cuando una glándula vierte una secreción hacia el exterior o hacia un ducto EJ: glándulas sudoríparas, hígado El páncreas tiene una cabeza cuerpo y cola También posee un conducto pancreático central en el cual se va vertiendo la secreción exocrina (agua, bicarbonato y enzimas) del páncreas que va hacia el duodeno. Posee unos islotes de Langerhans que se encargan de la función endocrina y los cuales poseen diferentes tipos de células como: a. Células α: Las cuales producen glucagón b. Células β: Producen Insulina (principal) c. Células γ o delta: Producen somatostatina d. Células F: producen polipéptidos pancreáticos  REGULACION PARACRINA Esta regulación es llevaba por los islotes de Langerhans Células γ inhibe a Células α y a las células β Somatostatina inhibe a insulina y glucagón Células α estimula a Células β y a las células γ Glucagón excita a insulina y somatostatina Células β inhiben a células α y células γ Insulina inhibe a glucagon y somatostatina INSULINA FUNCIONES  Es una hormona anabólica (favorece la formación de moléculas complejas) y es anticatabolica (evita que se sinteticen en moléculas simples).  Induce a procesos sintéticos como: glicogénesis, lipogénesis, síntesis de colesterol, síntesis de proteínas.  Tiene un efecto HIPOGLICEMIANTE por ende es capaz de translocar la glucosa desde el torrente sanguíneo hacia la célula. HORMONAS CONTRARREGULADORAS DE LA INSULINA (son hiperglicemiantes) ▪ glucagón: favorece la gluconeogénesis hepática, glicolisis, cetogénesis (oxidación de lípidos) ▪ Catecolaminas: gluconeogénesis renal, lipolisis y cetogénesis ▪ Cortisol: gluconeogénesis, lipolisis, proteólisis ▪ GH: gluconeogénesis, hepática, lipolisis ▪ Hormonas tiroideas Enfermedades que pueden aparecer (por baja de gasto de energía y mucha ingesta energía) diabetes melitus, hipertensión arterial, obesidad, dislipidemia (alteración de lípidos en sangre), hígado graso o esteatosis hepática.  SINTESIS Y ALMACENAMIENTO La insulina al ser un péptido puede ser almacenada, se almacena en GRANULOS. Cuando esta almacenada se almacena como un precursor llamado PROINSULINA (insulina + péptido c) Cuando la proinsulina se va a liberar, se rompe por acción enzimática y deja dos moléculas la insulina y el péptido c La insulina tiene una vida media de 3 a 8 minutos y después es degradada principalmente por acción renal y por acción hepática El péptido C tiene una vida media de 35 minutos. En la imagen se observa como se sintetiza la insulina, lo que le da forma la molécula son los puentes disulfuro (dos azufres) liberados del ribosoma SECRECION ANALISIS GRAFICO Eje x es el tiempo en horas Eje Y1 glicemia (concentración de glucosa en sangre) Eje Y2 insulinemia La insulinemia basal es entre 2 a 20 μU/Ml La glicemia basal es entre 70 a 100 mg/dL ▪ En el tiempo 0 el paciente ingiere comida, la glicemia aumenta y en respuesta a este aumento, también aumenta la insulina En términos brutos aumento mas la glicemia, pero en aumento proporcional es la insulinemia ▪ Que pasa si al paciente se le ingiere glucosa por intravenosa. Aumenta la insulina pero no tanto (línea roja discontinua) Entonces, la secreción de insulina es mayor cuando se ingesta glucosa oralmente en comparación a la ingesta mediante intravenosa Cuando comemos e ingerimos glucosa de esa forma se desatan una serie de procesos…. ▪ Se secretan hormonas locales en diferentes órganos a. A nivel gástrico se secretan péptidos como Gastrina, CCK o colecistoquinina y secretina b. A nivel intestinal, principalmente duodenal se secretan GLP-1y GIP Son incretinas. Las cuales cuando aumenta la cantidad de glucosa en el intestino se liberan y estimulan la actividad de células β en el páncreas Y inhiben a las células α del páncreas evitando que se secrete glucagon También poseen un efecto protector en las células β evitando su destrucción. ▪ Regulación neural: regula el sistema nervioso parasimpatico El nervio vago estimula la función digestiva, estimula la función intestinal y estimula la actividad de las células β ANALISIS GRAFICO Existe una secreción permanente de insulina, esta se denomina secreción tónica Cuando uno ingiere comida va a existir una secreción llamada secreción fásica, es netamente después de comer 2 tipos de secreción fásica: a. Secreción de primera fase Es rápida (primer aumento de insulina) y la insulina proviene de los gránulos b. Secreción de segunda fase Es lenta (2do aumento, mas progresivo) y la insulina proviene de novo, quiere decir que la insulina se sintetiza y se libera de inmediato (no se almacena)  MECANISMO DE LIBERACION DE LA INSULINA 1. La glucosa entra a la célula β por difusión facilitada gracias a un transportador de glucosa llamado GLUT-2 2. Una vez dentro de la célula la glucosa se empieza a metabolizar (glicolisis) en 2 piruvato 3. El piruvato pasa por una descarboxilación oxidativa y entra a la mitocondria para iniciar el ciclo de Krebs (se produce ATP, H20 y CO2) Si hay más glucosa se produce mayor cantidad de ATP 4. El ATP liberado se unirá a un canal en la membrana llamado Kir6.2 (canal de Potasio 6.2). Este canal es regulado por ATP, cuando aumenta se cierra el canal. 5. Al cerrarse el canal aumenta la cantidad de K+ dentro de la célula, por lo tanto, se dispara un potencial de acción. 6. Cuando se dispara el potencial de acción se abren canales de Ca sensibles a voltaje (-40 mV app) y permitirá la entrada de Ca a la célula. La entrada de Ca activa los canales de RYR y aumenta el calcio citosólico 7. Este aumento de Ca hace que las vesículas que contienen proinsulina se movilicen hasta ser liberadas al LEC OTROS MECANISMOS 1. Existe un receptor para CCK y acetilcolina que está acoplado a proteína Gq, que mediante IP3 y DAG estimulan la liberación de insulina 2. También existen receptores para el glucagon y para β-adrenérgicos están acoplados a proteínas Gs las cuales mediante AC estimulan la liberación de insulina 3. Los receptores de somatostatina y α- adrenérgicos inhiben la liberación de insulina Entonces la adrenalina puede estimular o inhibir a la insulina dependiendo de a que receptor llegue.  RECEPTOR DE LA INSULINA Accion de la insulina sobre las celulas perifericas Posee enlaces disulfuro (union entre dos azufres) El receptor de insulina tiene dos dominios alfa y beta Alfa es extracelular Beta es intracelular: posee sitios de fosforilacion y tambien posee dominios de Tirosina Kinasa RTK RTK fosforila a IRS y genera una cascada transduccional Dividiremos en 2 los efectos de la insulina: 1. los efectos metabólicos (anabolismo y anticatabolismo) 2. Los efectos mitogenicos (estimulan la mitosis) En un paciente adulto la insulina genera más actividad metabólica que mitogenica En cambio, en periodo fetal produce más efectos mitogenicos que metabólicos Si un adulto tiene más actividad mitogenica que metabólica posee riesgo de cáncer. El cáncer es proliferación celular descontrolada  EFECTOS METABOLICOS 1. FORMACION DE GLUCOGENO a. IRS al fosforilarse activa una proteína llamada PI3K o fosfoinositol-3kinasa, transforma PIP2 en PIP3 b. PIP3 aumenta la actividad de PDK-1 (proteína kinasa) c. PDK-1 fosforila a PKB/AKT d. AKT/PBK genera una cadena de fosforilaciones: Genera que esta vesícula contenedora de GLUT4 que se encuentra en el citoplasma, trasloque hacia la membrana y se fusionen, generando un canal de glucosa para que esta entre a la célula. Una vez que la glucosa entra se transforma en glucógeno (efecto anabólico) 2. REABSORCION DE SODIO a. PDK-1 activa una proteína kinasa SGK b. SGK fosforila a ENaC, el cual es un canal epitelial de Sodio (muy concentrado en los túbulos renales) c. ENaC permite la reabsorción renal e intestinal de Sodio d. La reabsorción de Sodio genera un aumento en la osmolaridad, entonces para mantener el principio de isosmolaridad el cuerpo retiene agua, por ende, aumenta la volemia y aumenta la presión arterial. Lo que genera un efecto hipertensor PDK-1 activa a la proteína kinasa AKT la cual fosforila diferentes proteínas: 1. Cuando fosforila a GSK3 lo inhibe y pueden ocurrir 2 procesos a. GSK3 se encontraba inhibiendo a GS Glucógeno Sintasa Por ende estimula a GS Glucógeno Sintasa GS forma glucógeno a partir de glucosa (efecto anabólico) b. GSK3 se encontraba inhibiendo a ATP citratoliasa Por lo tanto, estimula a esta proteina generando la estimulación de la síntesis de ácidos grasos (efecto anabólico) PRINCIPALES CELULAS QUE ALMACENAN GLUCOGENO: MUSCULOESQUELETICO E HIGADO GSK3 ESTIMULA LA PRODUCCION DE GLUCOGENO Y DE ACIDOS GRASOS 2. Mediante una cadena de transducción termina fosforilando a MTORC1 a. MTORC1 activa otras proteínas que generan síntesis de proteínas (efecto anabólico) MTORC1 AUMENTA LA PRODUCCION DE PROTEINAS 3. AKT activa a la proteína PDE3B la cual se encuentra inhibiendo a AMPc a. Al inhibirse AMPc baja la estimulación de PKA b. PKA no puede fosforilar a HSL c. HSL genera lipolisis, la cual se ve inhibida por los procesos anteriores PDE3B INHIBE LA LIPOLISIS (efecto anticatabolico) AKT AUMENTA LA PRODUCCION DE GLUCOGENO, ACIDOS GRASOS Y PROTEINAS AKT INHIBE LA LIPOLISIS  EFECTOS MITOGENICOS 1. CRECIMIENTO/PROLIFERACION CELULAR a. IRS-1 activa la proteina SOS b. SOS estimula a Ras c. Ras estimula c-Raf d. C-Raf estimula a MEK ½ e. MEK1/2 estimula a Erk1/2 f. Erk1/2 pasa la membrana y genera un efecto de crecimiento/proliferación celular 2. INIHIBICION DE LA APOPTOSIS a. AKT inhibe la actividad de Bad b. Bad generaba apoptosis, por lo tanto, se inhibe la apoptosis Por ende las células no se mueren y proliferan mas. 3. INHIBICION DE LA AUTOFAGIA a. PIP3 activa a AKT2 b. AKT2 inhibe a FoxO (factor transduccional) c. FoxO genera procesos como Apoptosis, Autofagia, Glucosa y metabolismo de lipidos Si IRS esta fosforilado en Tirosina (Y) aumenta la actividad metabólica por sobre la mitogenica Si IRS esta fosforilado en Serina (S) y Treonina (T) hay más actividad mitogenica Que un adulto tenga mas actividad mitogenica que metabólica es patológico. Los factores que cambian la fosforilación de IRS son: inflamación, estrés oxidativo, adipokinas (obesidad), DAG ceramidas(obesidad), disfunción mitocondrial TODOS ESTOS FACTORES TIENE EN COMUN UNA INFLAMACION CRONICA. (diabetes, obesidad, etc) Con el envejecimiento esa inflamación de “bajo grado” va aumentando  EFECTOS DE LA INSULINA 3 tejidos mas consumidores de glucosa: Hígado, Musculo, tejido graso 1. HIGADO: mantenedor de glicemia a. Aumenta la síntesis de glicógeno (efecto anabólico) b. Disminuye la gluconeogénesis (efecto anticatabolico) c. Aumenta la lipogénesis, es la formación de ácidos grasos a partir de glucosa (efecto anabólico) d. Aumenta la síntesis de colesterol e. No tiene un efecto cetogenico (favorecer la formación de lípidos e inhibir la lipolisis) 2. MUSCULO: a. Aumenta la captación de glucosa (si tengo un musculo activo capta mayor cantidad de glucosa con menos insulina) Si estamos muy activos físicamente vamos a tener incorporación de glucosa independiente de insulina. b. Aumento de la síntesis proteica 3. TEJIDO ADIPOSO a. Aumenta la captación de glucosa b. Disminuye la lipolisis  EFECTOS HEPATICOS DE LA INSULINA 1. La glucosa ingresa a la célula hepática por un transportador GLUT2 (no es sensible a insulina) en donde puede pasar por procesos de Glicolisis y gluconeogénesis 2. estimula la formación de glucosa a glucógeno 3. A partir de glucosa también estimula formación de piruvato que se transforma en Acetil CoA, para metaboliarse en MalonilCoA para así poder transformarse en ácidos grasos 4. También estimula la síntesis de proteínas ANABOLICO PARA PROTEINAS, ACIDOS GRASOS, SINTESIS DE GLUCOSA ANTICABALICO PARA LA LIPOLISIS EFECTOS MUSCULARES DE LA INSULINA 1. La glucosa entra a la célula muscular mediante el transportador GLUT4 que si es mediado por la insulina ya que debe translocarlo del núcleo a la membrana. 2. También favorece la captacion de cetonas (las cuales se metabolizan y puedes formar ácidos grasos o pueden ser eliminadas) 3. También favorece la síntesis de glucosa a glucógeno 4. Estimula la síntesis de glucosa a piruvato 5. Estimula la formación de ácidos grasos a triglicéridos (menos abundante que en el hígado) ANABOLICO PARA PROTEINAS, ACIDOS GRASOS, SINTESIS DE GLUCOSA ANTICABALICO PARA LA LIPOLISIS  EFECTOS EN EL TEJIDO ADIPOSO DE LA INSULINA 1. La insulina influye en la entrada de glucosa a la célula, ya que tiene el efecto de estimular la translocación de GLUT4 que es el transportador de glucosa hacia la célula 2. Estimula la glicolisis en donde a. El piruvato se transforma en Acetil CoA para luego pasar a MalonilCoA y luego generar ácidos grasos o triglicéridos. b. El fosfoenolpiruvato se metaboliza en alfa glicerolfosfato que también favorece la formación de triglicéridos/ácidos grasos (lipogénesis) 3. Inhibe la liberacion de glicerol 4. Estimula la liberación de algunos lípidos como VLDL que es una lipoproteína de baja densidad que es un trasportador de lípidos en sangre.