Antrinė hemostazė PDF

Antrinė hemostazė: fiziologijos pagrindai, dalyvaujantys veiksniai. Antrinės hemostazės sistemos sutrikimų klasifikacija. Laboratorinės medicinos klinika 1 Hemostazė  Hemostazė – tai procesas, apsaugantis organizmą nuo...

Antrinė hemostazė: fiziologijos pagrindai, dalyvaujantys veiksniai. Antrinės hemostazės sistemos sutrikimų klasifikacija. Laboratorinės medicinos klinika 1 Hemostazė  Hemostazė – tai procesas, apsaugantis organizmą nuo nukraujavimo arba trombozės, kurie vystosi esant mechaniniam kraujagyslės sienelės pažeidimui ir/arba sutrikus krešėjimo sistemai. 2 Hemostazė Hemostazės (krešėjimo) procesas skirstomas į tris pakopas:  Pirminė hemostazė;  Antrinė hemostazė;  Fibrinolizė. 3 Antrinė hemostazė  Jei trombocitų kamštis kraujavimo nesustabdo, tuomet jis sutvirtinamas fibrino tinklu, t.y. formuojamas fibrininis trombas.  Antrinė hemostazė – tai kraujo krešėjimas. Jos metu vyksta keliolika tarpusavyje susijusių reakcijų, kuriose dalyvauja fermentiniai ir nefermentiniai baltymai (krešėjimo faktoriai) bei krešėjimo inhibitoriai.  Krešėjimo sistemos galutinis tikslas – trombino susidarymas ir fibrininio krešulio susiformavimas. 4 Krešėjimo sistemos faktoriai ir jų žymėjimas  Plazmos baltymai, dalyvaujantys kraujo krešėjimo kaskadoje – vadinami “faktoriais”.  Beveik visi krešėjimo sistemos faktoriai kraujotakoje cirkuliuoja kaip neaktyvūs profermentai ir neaktyvūs kofaktoriai.  Krešėjimo faktoriai žymimi romėniškais skaitmenimis (faktorius I, II, III, IV, V ir t.t.).  Kraujo plazmos neaktyvūs faktoriai kaskadiniu būdu virsta aktyviais.  Aktyvios krešėjimo faktorių formos yra žymimos pridedant raidę “a” (faktorius Ia, IIa, IIIa ir t.t.). 5 Krešėjimo sistemos faktoriai  I faktorius (fibrinogenas)  Kraujo plazmos glikoproteinas.  Sintetinamas kepenyse.  Jis yra substratas proteoliziniam trombino veikimui. 6 Krešėjimo sistemos faktoriai  II faktorius (protrombinas)  Tai α2 – globulinas.  Sintetinamas kepenyse, sintezė priklauso nuo vitamino K.  Kraujo krešėjimo greitis pradeda mažėti, jeigu plazmoje protrombino lieka mažiau nei 40%.  Pagrindinė funkcija – virsti trombinu.  Protrombino aktyvinimas į trombiną vyksta kalcio jonų aplinkoje, veikiant protrombinazės kompleksui (sudaro FXa, FVa, Ca ir fosfolipidai). 7 Krešėjimo sistemos faktoriai  III faktorius (audinių tromboplastinas, audinių protrombinazė, audinių faktorius).  Transmembraninis lipoproteinas.  Iš kraujo forminių elementų tromboplastiną sintetina tik monocitai.  Normaliai tromboplastino plazmoje nėra.  Tromboplastinas sąveikaudamas su VII faktoriumi ir kalcio jonais, aktyvina X faktorių. 8 Krešėjimo sistemos faktoriai  IV faktorius (kalcis)  Kalcis reikalingas viso krešėjimo proceso veiklai – t.y. krešėjimo faktorių sąveikai su fosfolipidiniu paviršiumi. Kalcis nedalyvauja XII faktoriaus aktyvacijoje ir fibrinogeno virtimo fibrinu procesuose.  Kalcio sujungimas naudojant antikoaguliantus natrio citratą, oksalatą ar EDTA (etilendiamintetraacto rūgštį) neleidžia kraujui sukrešėti in vitro. 9 Krešėjimo sistemos faktoriai  V faktorius (proakcelerinas)  Plazmos globulinas.  Sintetinamas kepenyse, bet nuo vitamino K nepriklauso.  Neaktyvus V faktorius cirkuliuoja kraujotakoje.  Po trombino proteolizinio aktyvinimo virsta aktyvia molekule (Va).  Va faktorius kartu su Xa ir fosfolipidais dalyvauja protrombino aktyvinime, todėl faktoriaus stoka sutrikdo abiejų krešėjimo kelių eigą, nes mažėja protrombinazės susidarymas. 10 Krešėjimo sistemos faktoriai  VII faktorius (prokonvertinas, autoprotrombinas I)  Sintetinamas kepenyse, sintezė priklauso nuo vitamino K.  Kraujo krešėjimo išorinės aktyvacijos kelio komponentas.  VIIa faktorius kartu su audinių tromboplastinu ir kalcio jonais paverčia X faktorių į Xa. 11 Krešėjimo sistemos faktoriai  VIII faktorius (antihemofilinis faktorius)  Glikoproteinas.  Kraujyje VIII faktorius yra kompleksinėje formoje.  Kompleksą sudaro trys subvientetai: VIII:C(koaguliacinos komponentas), VIII:Ag (antigeninis komponentas) VIII:vWF (von Willebrand’o faktorius).  Sintetinamas endotelyje ir megakariocituose.  Vidinės aktyvacijos krešėjimo kelio komponentas.  Dalyvauja X faktoriaus aktyvacijoje. 12 Krešėjimo sistemos faktoriai  IX faktorius (Christmas faktorius )  Glikoproteinas.  Sintetinamas kepenyse ir priklauso nuo vitamino K.  Vidinės aktyvacijos krešėjimo kelio komponentas.  Dalyvauja X faktoriaus aktyvacijoje. 13 Krešėjimo sistemos faktoriai  X faktorius (Prower faktorius, Stuart faktorius, Prower- Stuart faktorius).  Glikoproteinas, sintetinamas kepenyse, jo sintezė priklauso nuo vit. K.  Išorinės aktyvacijos krešėjimo kelias ir vidinės aktyvacijos krešėjimo kelias susijungia ties šiuo faktoriumi. 14 Krešėjimo sistemos faktoriai  XI faktorius (plazmos tromboplastino pagalbininkas).  Sintetinamas kepenyse.  Vidinės aktyvacijos krešėjimo kelio komponentas.  Veikia IX faktorių. 15 Krešėjimo sistemos faktoriai  XII faktorius (Hageman’o faktorius)  Tai γ-globulinas.  Faktoriaus biosintezės vieta tiksliai nenustatyta, nors pastebėta jo stoka žmonėms, sergantiems kepenų ligomis.  Yra pirmas vidinės aktyvacijos krešėjimo kelio komponentas. 16 Krešėjimo sistemos faktoriai  XIII faktorius (Laki-Lorand faktorius, fibrino stabilizatorius)  Tai fermentas, priskiriamas transgliutaminazių grupei.  Fibriną stabilizuojantis faktorius – esant kalciui katalizuoja peptidinių jungčių tarp fibrino monomerų atsiradimą.  Užbaigia krešulio susidarymo procesą. 17 Krešėjimo sistemos faktoriai  Beveik visi prokoaguliantai, išskyrus von Willebrand‘o faktorių, yra sintezuojami kepenyse.  vWF yra sintezuojamas megakariocituose ir endotelio ląstelėse.  Kepenyse vykdoma ne tik prokoaguliantų, bet ir endogeninių antikoaguliantų – baltymo C ir baltymo S sintezė. 18 Krešėjimo sistemos aktyvacija  Kraujo krešėjimo procesas vyksta dviem aktyvacijos keliais:  Endogeninės (vidinės) aktyvacijos krešėjimo kelias (vidinė krešėjimo kaskada);  Egzogeninės (išorinės) aktyvacijos krešėjimo kelias (išorinė krešėjimo kaskada).  Abi krešėjimo kaskados turi bendrą dalį (bendroji krešėjimo kaskadų dalis). 19  Krešėjimo kaskados Endogeninė/ Egzogeninė/ vidinė išorinė Bendroji 20 Lefkowitz J B. Coagulation Pathway and Physiology, 2006. Endogeninės (vidinės) aktyvacijos krešėjimo kelias  Prasideda, kai atsiranda neigiamą krūvį turintis paviršius (pvz.: kolagenas).  Kraujagyslių spindyje realizuoja antrinės hemostazės procesą iki VIII faktoriaus aktyvacijos.  Dalyvauja ir plazmos, ir kontakto faktoriai. 21 Endogeninės (vidinės) aktyvacijos krešėjimo kelias  Vidinė krešėjimo kaskada į koaguliacinį procesą įsijungia visais tais atvejais, kada organizme įvyksta kontaktinis XII faktoriaus (Hageman’o f.) aktyvinimas.  Krešėjimo kaskada vieną po kito aktyvina XII, XI, IX ir VIII faktorius.  VIII faktorių aktyvina trombocitų agregacijos metu išsiskyręs trombocitų 3 faktorius – PF3, dalyvaujant Ca2+ jonams. 22 Egzogeninės (išorinės) aktyvacijos krešėjimo kelias  Kraujagyslių išorėje, išorinę sistemą aktyvina iš suirusių ląstelių membranų išsiskyrę fosfolipidai, kurie vadinami audinių faktoriumi.  Audinių faktorius (TF), kartu su išorine krešėjimo kaskada, lokalaus pažeidimo vietoje inicijuoja krešulio formavimą. 23 Egzogeninės (išorinės) aktyvacijos krešėjimo kelias  TF kartu su labai mažomis Xa faktoriaus koncentracijomis jungiasi su VII faktoriumi, kuris virsta labai aktyviu audinių faktoriaus ir VIIa faktoriaus kompleksu. Šis kompleksas aktyvuoja IX ir X faktorius. 24 Bendroji krešėjimo kaskadų (krešėjimo kelių) dalis  Vidinės ir išorinės krešėjimo kaskadų galinis kelias yra bendras – X,V, II ir I faktorių aktyvacija.  Aktyvintas X faktorius (Xa) kartu su Ca2+ jonais ir Va faktoriumi paverčia protrombiną (II faktorius) aktyviu trombinu (IIa faktorius).  FXa, FVa, Ca ir fosfolipidai sudaro kompleksą, vadinamą protrombinazės kompleksu, kuris aktyvina protrombiną ir šis virsta trombinu. 25 Bendroji krešėjimo kaskadų (krešėjimo kelių) dalis  Labai svarbų vaidmenį krešėjimo procese vaidina susidaręs trombinas.  Jis ne tik skatina tolimesnę plazmos koaguliacinių faktorių sąveiką, bet yra ir labai svarbus trombocitų funkcijos aktyvatorius.  Trombinas aktyvina trombocitų adhezijos ir agregacijos procesus, ekspresuoja receptorius, kurie kartu su endotelio ląstelių receptoriais, fokusuoja koaguliacinį procesą ir lokalizuoja fibrino susidarymą pažeidimo vietoje.  Endotelio pažeidimo vietoje susidaręs pirminis krešulys apsaugo nuo nukraujavimo galimybės. 26 Bendroji krešėjimo kaskadų (krešėjimo kelių) dalis  Trombinas yra ne tik galingas krešėjimo sistemos skatintojas (aktyvuoja koaguliacinius faktorius VIII, V, XI, trombocitus), bet tuo pačiu metu inicijuoja ir fibrinogeno proteolizę, t.y. fibrinolizės procesą.  Trombinas skaido tirpųjį kraujo plazmos baltymą fibrinogeną (I faktorius) į tirpius fibrino monomerus.  Šie polimerizuojasi į vandenyje tirpius fibrino siūlus.  Veikiant fibriną stabilizuojančiam XIIIa faktoriui ir pažeistos srities subendoteliniam fibronektinui, fibrino siūlai su į juos patekusiomis kraujo ląstelėmis sudaro mišrųjį trombą (raudonasis krešulys). 27 Krešulio formavimasis  Trombas prisitvirtina prie žaizdos kraštų ir susitraukia, veikiant viskozinės trombocitų metamorfozės metu išsiskyrusiam trombosteninui.  Šis baltymas panašus į raumenų aktomioziną ir susitraukia, naudodamas ATF energiją (vyksta krešulio retrakcija).  Jos metu krešulys sutankėja ir pažeidimo sukeltas kraujagyslių ir audinių pažeidimas galutinai uždengiamas.  Fibrinas pasidaro netirpus vandenyje. 28 Fibrinolizė  Susiformavus krešuliui, t.y. sustabdžius lokalų kraujavimą, prasideda pažeistos vietos gijimas ir regeneracija.  Šis procesas tampriai siejamas su fibrinolizine sistema.  Fibrinolizės metu trombuose esantį fibriną tirpdo aktyvinta proteazė – plazminas. 29 Fibrinolizė  Fibrinolizę aktyvuoja audinių plazminogeno aktyvatorius (t-PA), kuris yra išskiriamas iš kraujagyslės pažeidimo vietų.  Plazminogeno aktyvatorius konvertuoja kraujotakoje cirkuliuojantį plazminogeną į aktyvų plazminą.  Aktyvus plazminas lizuoja krešulio viduje esantį fibriną, bei slopina kraujo krešėjimą, veikdamas fibrinogeną ir kitus prokoaguliantus.  Fibrinolizės procesą kontroliuoja cirkuliuojantys antiplazminai, t.y. α2–plazmino inhibitorius ir įvairių klasių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriai (PAI). 30 Hemostazės procesas  Visas hemostazės procesas yra labai dinaminis ir sudėtingas.  Jo reguliaciją kontroliuoja sudėtingi autoreguliaciniai mechanizmai bei grįžtamojo ryšio sąveikos.  Tai neleidžia organizme vykti išplėstiniam trombozės procesui bei užkerta kelią pastoviam kraujagyslės spindžio užsikimšimui. 31 Hemostazės kontrolė  Išskiriamos keturios hemostazę kontroliuojančios sistemos, kurios įtakoja visas hemostazės fazes.  Pirmoji reguliacinė sistema yra siejama su kraujagyslės tonusą didinančiomis ir trombocitų agregaciją skatinančiomis medžiagomis – tromboksanu A2 ir endotelinu. Padidėjus azoto oksido ir prostaciklino (PGI2) koncentracijai įvyksta kraujagyslių išsiplėtimas ir slopinama trombocitų agregacija. 32  Hemostazės kontrolė  Antroji reguliacinė sistema yra siejama su serino proteazių prokoaguliantais Xa ir IIa faktoriais, o taip pat XIa ir IXa faktoriais, kurie labai skatina krešėjimo sistemą.  Jiems alternatyva yra heparino (ar su paviršiumi sujungto heparino) ir antitrombino III (ATIII) kompleksas, veikiantis kaip labai stiprus aktyvuotų prokoaguliantų slopintojas. 33 https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Coagulation_full.svg  Hemostazės kontrolė  Trečioji reguliacinė sistema siejama su C ir S baltymais ir trombomodulinu, kurie vykdo VIIIa ir Va faktorių proteolizę.  Ketvirtoji reguliacinė sistema yra siejama su audinių faktoriaus patogenezės inhibitoriumi (TFPI), kuris išorinėje kraujo krešėjimo kaskadoje slopina audinių faktoriaus ir VIIa faktoriaus komplekso veiklą. 34 https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Coagulation_full.svg  Antrinės hemostazės sistemos sutrikimų klasifikacija  Koagulopatijos – dėl krešėjimo veiksnių (faktorių) kiekio ir/ar aktyvumo pokyčio (sumažėjimo). Įgimtos: vieno krešėjimo faktoriaus, pvz. Hemofilija A, B, C, kitų krešėjimo faktorių stoka; kelių krešėjimo faktorių, pvz. II ir V krešėjimo faktorių stoka; Įgytos: Dėl ligų. G.b. kelių (retai vieno) krešėjimo faktorių (kiekio ir/ar aktyvumo) stoka, pvz. kepenų uždegimo, kepenų nepakankamumo, malabsorbcijos, DIC, kt.; Stoka, sukelta gydant krešėjimo sistemą veikiančiais medikamentais. G.b kelių (itin retai vieno) krešėjimo faktorių (kiekio ir/ar aktyvumo), pvz, vitaminio K antagonistais, heparinu ir kt.). Pagal mechanizmus:  Defektyvinės (stokos) koagulopatijos;  Imuninės koagulopatijos;  Sunaudojimo koagulopatijos;  Hiperfibrinolizinė. 35 Antrinės hemostazės sistemos sutrikimų klasifikacija  Hiperkoaguliaciniai sutrikimai:  Įgimti (trombofilijos):  dėl prokoaguliacinių (krešėjimo kaskados) veiksnių kiekio ir/ar aktyvumo padidėjimo;  dėl antikoaguliacinių veiksnių stokos ir/ar aktyvumo sumažėjimo.  Įgyti:  dėl prokoaguliacinių (krešėjimo kaskados) veiksnių kiekio ir/ar aktyvumo padidėjimo;  dėl antikoaguliacinių veiksnių stokos ir/ar aktyvumo sumažėjimo. 36