Anemie Megaloblastiche PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA ANEMIE MEGALOBLASTICHE Alessandro Broccoli SINOSSI SINOSSI I II III...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA ANEMIE MEGALOBLASTICHE Alessandro Broccoli SINOSSI SINOSSI I II III IV Emoglobina     Globuli rossi   =  Ematocrito     MCV normale > 100 fL < 80 fL normale o aumentato MCH = =  = Reticolociti 0    Eritroblasti 0  E1-E2  E4-E5  Emolisi 0   (talassemie) ++ EPO   normale normale Midollo vuoto displastico pieno, talora pieno e iperplastico iperplastico ANEMIE MEGALOBLASTICHE Viene definita megaloblastica una condizione di anemia carenziale da deficit di vitamina B12 e acido folico. Tale carenza comporta un difetto della sintesi di DNA, che si esplica con una conseguente eritropoiesi inefficace ed un aumento del volume corpuscolare medio delle emazie, in quanto la ridotta sintesi dell’acido nucleico impedisce la mitosi e la completa maturazione delle cellule di linea mieloide, che terminano pertanto il proprio ciclo vitale a livello del midollo. Tale aspetto si manifesta morfologicamente con la comparsa di una asincronia maturativa tra nucleo e citoplasma dell’eritroblasto (megaloblastosi). La biosintesi dell’emoglobina non risulta affatto compromessa, pertanto il contenuto emoglobinico corpuscolare medio non varia, nonostante la macrocitosi delle emazie. Le cause di anemia megaloblastica si rifanno ai meccanismi che determinano una carenza dell’una o dell’altra vitamina, o di entrambe. VITAMINA B12 (1) Con termine generico di vitamina B12 si fa riferimento ad un gruppo di sostanze classificate biochimicamente come cobalamine o corrinoidi, poiché composte da un anello tetrapirrolico (definito anello corrinico) che circonda un atomo centrale di cobalto, da una catena laterale costituita dal nucleoside del 5,6 dimetilbenzilimidazolo, e da un ligando organico (R), che distingue le diverse cobalamine presenti in natura: – metilcobalamina (gruppo metilico, CH3); – deossiadenosil-cobalamina o coenzima B12 (5’-deossiadenosina); – idrossicobalamina (gruppo idrossile, OH); – cianocobalamina o vitamina B12 (gruppo cianuro, CN). VITAMINA B12 (2) Tutti i prodotti animali sono ricchissimi di vitamina B12, soprattutto il fegato e la carne rossa, ma anche il pesce, il latte e i latticini, il tuorlo d’uovo. Le verdure, invece, non ne contengono quantità importanti, a meno che non siano contaminate da alghe o batteri. VITAMINA B12 (3) L’apporto di vitamina B12 quotidiano si aggira attorno ai 5-15 g/die nella dieta occidentale, più che sufficiente a coprire il fabbisogno quotidiano di 2 g/die. – Per tale motivo, il deficit di vitamina B12 è una spia di malassorbimento. – I depositi corporei variano dai 2 ai 5 mg, con quote di vitamina fino a 2,5 mg a livello del parenchima epatico. Il tempo richiesto per evidenziare un deficit vitaminico, anche in condizioni di malassorbimento cronico, è di circa 2-5 anni, poiché i depositi possono rimanere di fatto intatti per anni. Metabolismo, assorbimento ed escrezione. – La vitamina introdotta con la dieta viene rilasciata dagli alimenti a livello gastrico, ad opera dell’ambiente acido e della pepsina; qui si lega alle proteine R (dette anche aptocorrine) che ne prevengono la degradazione nello stomaco. – I complessi vitamina B12-proteine R vengono scissi nel duodeno dalle secrezioni pancreatiche; la vitamina si complessa con il fattore intrinseco, prodotto dalle cellule parietali corpo-fundiche sotto stimolo vagale. – Il legame con il fattore intrinseco consente l’assorbimento della vitamina B12 a livello dell’ileo distale, a seguito del legame del complesso a recettori per il fattore intrinseco. Il complesso viene internalizzato; il fattore intrinseco viene dismesso, mentre la vitamina B12 si lega alla transcobalamina-II (TC-II), che la trasporta nel sangue fino ai tessuti periferici (midollo emopoietico). – La vitamina B12 è escreta a livello urinario e, in parte, dall’emuntorio biliare, venendo tuttavia riassorbita nel circolo entero-epatico. VITAMINA B12 (4) DEFICIT DI VITAMINA B12: EZIOLOGIA Apporto dietetico insufficiente (dieta vegetariana); alterata biodisponibilità (insufficiente dissociazione della vitamina dagli alimenti); alterazioni della funzionalità gastrica (gastrectomia totale, gastroresezione parziale con gastrite atrofica del moncone, gastrite atrofica, deficit congenito di fattore intrinseco); mancata secrezione di fattore intrinseco, su base immuno-mediata (anemia perniciosa): trattasi di una patologia dell’adulto-anziano, spesso associata ad altri disordini di tipo autoimmune (prevalentemente endocrinopatie, quali la tiroidite di Hashimoto, la malattia di Graves e la malattia di Addison); alterazioni dell’assorbimento intestinale in sede ileale distale (insufficiente proteolisi pancreatica del complesso vitamina B12-fattore intrinseco, ileite terminale in corso di malattie infiammatorie croniche dell’intestino, resezione dell’ileo, by-pass ileale); aumentato consumo da parte di microrganismi intestinali (ansa cieca, sovracrescita batterica, infezione da Diphyllobothrium latum). ACIDO FOLICO (1) L’acido folico è una vitamina del gruppo B, costitutita da tre componenti: pteridina, acido p-aminobenzoico e acido glutamico. L’apporto alimentare è fondamentale, in quanto l’organismo umano non è in grado di sintetizzare l’acido p-aminobenzoico o di legare l’acido glutamico alla pteridina. L’acido folico funziona come accettore e donatore di unità monocarboniose, fondamentali nella biosintesi di glicina, metionina, purine e pirimidine. ACIDO FOLICO (2) È presente in abbondanza nelle frutta, nelle verdure a foglia verde, nel lievito, nel fegato, nei reni, nei cereali e nel latte. Con la cottura, tuttavia, viene distrutto circa il 50-95% dei folati contenuti negli alimenti. L’apporto giornaliero di folati (poliglutamati) è abbondantemente in grado di coprire il fabbisogno quotidiano, di circa 50-100 g. Le scorte di folati sono tuttavia scarse rispetto alla richiesta quotidiana (5-10 mg), per cui gli stati carenziali possono insorgere rapidamente. ACIDO FOLICO (3) L’assorbimento avviene a livello del digiuno prossimale e dell’ileo, dove i poliglutamati vengono idrolizzati da idrolasi presenti a livello dell’orletto a spazzola in monoglutamati, composti facilmente assorbibili. All’interno dell’enterocito, l’acido folico viene ridotto a diidrofolato e tetraidrofolato; viene quindi messo in circolo e metilato a N5- metiltetraidrofolato. La sede dei depositi di acido folico, sotto forma di poliglutamato, è il fegato, che ha il compito di effettuarne la distribuzione ai tessuti periferici. Gli eritrociti maturi contengono folati in quantità strettamente correlata al pool di deposito epatico, varabile tra 160 e 640 ng/mL. DEFICIT DI ACIDO FOLICO: EZIOLOGIA Insufficiente apporto dietetico (in pazienti anziani, in soggetti alcolisti, in corso di malnutrizione o denutrizione cronica, in presenza di disturbi del comportamento alimentare); aumentato fabbisogno (in gravidanza e durante l’allattamento e l’accrescimento, in corso di emolisi cronica ed eritropoiesi inefficace, in concomitanza di malattie neoplastiche); difetti di assorbimento (sprue celiaca, malattie infiammatorie croniche intestinali, processi infettivi enterici quali enteriti virali e sprue tropicale); aumentata funzionalità eritroide (in corso, ad esempio, di anemia emolitica o anemia post-emorragica acuta); antagonismo esercitato sul metabolismo dell’acido folico da parte di farmaci quali il methotrexate (inibitore della metiltetraidrofolato-reduttasi) e i sulfamidici (inibitori della biosintesi dell’acido p-aminobenzoico). Anche gli estroprogestinici e i farmaci antiepilettici possono determinare una carenza di acido folico; eccessiva perdita di folati (in corso di emodialisi). RUOLO BIOLOGICO DI VITAMINA B12 E FOLATI (1) La vitamina B12, come metilcobalamina, interviene nella reazione di metilazione dell’omocisteina a metionina: tale reazione (catalizzata dall’enzima metionina-sintetasi) rappresenta il punto di contatto tra la via metabolica del folato e quella della vitamina B12: la cobalamina accetta infatti il gruppo metilico dal N5-metiltetraidrofolato (FH4CH3), che si trasforma in tetraidrofolato (FH4), cedendolo successivamente all’omocisteina, trasformandola in metionina. Il blocco metabolico di questa reazione, in presenza di un deficit di vitamina B12, comporta un deficit di tetraidrofolato. L’N5-metiltetraidrofolato si accumula e rimane intrappolato sotto forma di composto inattivo (intrappolamento dei folati). Il deficit di FH4 determina consensualmente un deficit di 5,10- metilentetraidrofolato (FH4=CH2), composto essenziale per la cessione di gruppi CH3 al deossi-uridil-monofosfato (d-UMP) per la formazione di deossi-timidil-monofosfato (d-TMP), reazione catalizzata dall’enzima timidilato-sintetasi. Allo stesso modo, viene bloccata anche la sintesi ex novo dei nucleotidi purinici, normalmente catalizzata dal formil-tetraidrofolato (prodotto dalla cessione di gruppi formilici all’FH4 da parte di derivati metilati della metionina). RUOLO BIOLOGICO DI VITAMINA B12 E FOLATI (2) RUOLO BIOLOGICO DI VITAMINA B12 E FOLATI (3) La conseguenza diretta di questo blocco biochimico è il ritardo maturativo del nucleo cellulare, con conseguente interruzione dei meccanismi mitotici ed insorgenza di anemia megaloblastica. In presenza di una carenza di vitamina B12, la concentrazione di folato nel siero può essere abnormemente elevata per l’accumulo di N5-metiltetraidrofolato, a fronte di una concentrazione eritrocitaria diminuita per l’insufficiente sintesi di poliglutamati metabolicamente attivi. La ridotta sintesi dei derivati della metionina provoca una compromissione della disponibilità di gruppi metilici per la metilazione della proteina basica della mielina, riducendo parallelamente la biosintesi di colina e fosfolipidi: tali alterazioni biochimiche sono la causa delle alterazioni neurologiche che si osservano in corso di deficit di vitamina B12. CLINICA (1) È caratterizzata dai sintomi dell’anemia cronica, spaziando pertanto da forme asintomatiche a quadri caratterizzati da astenia, pallore, tachicardia e dispnea compensatorie, cefalea, di grado variabile. Può essere documentata una glossite (di Hunter), caratterizzata da bruciori e parestesie in associazione a ipoatrofia e scomparsa delle papille. Può concomitare una aftosi recidivante del cavo orale. Diarrea e fenomeni di malassorbimento possono essere riscontrati in parte dei pazienti, come conseguenza della megaloblastosi delle cellule enteriche. Segni e sintomi neurologici possono o meno accompagnare l’anemia, traducendosi in parestesie alle mani e ai piedi, ipopallestesia, alterazioni della sensibilità profonda, degenerazione mielinica, andatura pareto- spastica, iperreflessia e cloni muscolari. – La sintomatologia neurologica è secondaria ad un interessamento delle fibre nervose dei nervi periferici, dei cordoni posteriori e laterali del midollo spinale e della sostanza bianca cerebrale, a seguito di alterazioni della biosintesi della guaina mielinica, con successiva degenerazione assonale e morte neuronale. – È importante ricordare che la sintomatologia neurologica non compare nelle forme da deficit di solo acido folico, in quanto appannaggio della sola carenza di vitamina B12. Possono concomitare quadri di scompenso cardiaco congestizio (succulenza pretibiale o edemi agli arti inferiori, epatomegalia da stasi), di infertilità e sterilità; può essere presente un’iperpigmentazione cutanea. CLINICA (2) CLINICA (3) Nell’anemia perniciosa: quadro di gastrite cronica atrofica (tipo A, corpo- fundica), con perdita delle fisiologiche pliche gastriche e assottigliamento della mucosa, sostenuta da autoanticorpi diretti verso le cellule parietali e il fattore intrinseco: – infiltrato di cellule mononucleate (plasmacellule, linfociti B e T) a carico della sottomucosa, che si estende fino alla lamina propria, tra le ghiandole gastriche; – alterazioni degenerative a carico delle cellule parietali e delle cellule zimogeniche, che tendono a scomparire e ad essere rimpiazzate da cellule contenenti muco (metaplasia intestinale). LABORATORIO (1) L’anemia è di grado variabile, in relazione alla durata dell’insulto eziologico. Può concomitare piastrinopenia, leucopenia, o essere evidente un quadro di franca pancitopenia. Il laboratorio mette in luce una macrocitosi delle emazie, con MCV superiore a 100 fL nella maggior parte dei casi, talvolta superiore anche a 110 fL. Il volume corpuscolare medio può essere normale se concomitano una siderocarenza, un tratto talassemico, un’anemia da flogosi cronica. Allo striscio di sangue periferico, gli eritrociti appaiono di dimensioni aumentate (megaloblastosi), con ampio citoplasma, spesso di forma ovalare (macroovalocitosi); possono essere presenti segni di diseritropoiesi (punteggiatura basofila, corpi di Howell-Jolly). Caratteristicamente, può essere individuata una ipersegmentazione dei granulociti neutrofili. Il midollo mostra un’eritropoiesi iperplastica e displastica, con arresto della maturazione delle emazie ai livelli di eritroblasto basofilo e policromatofilo. I megaloblasti presentano dimensioni maggiori della norma, una cromatina dispersa, un rapporto nucleo/citoplasma più basso con asincronia maturativa tra nucleo, più immaturo, e citoplasma, che mostra segni di maturazione e differenziazione più avanzati. L’eritropoiesi inefficace si esprime con un aumento della bilirubina (diretta ed indiretta), del ferro, della ferritina e della lattico-deidrogenasi. LABORATORIO (2) DIAGNOSI Anemia macrocitica/megaloblastica; pancitopenia. Sintomi e segni clinici di anemia; glossite, cheilite angolare. Sintomatologia neurologica. Ridotta concentrazione di vitamine emoattive: – vitamina B12 inferiore a 100 mg/mL (v.n. 200-900 mg/mL); – acido folico inferiore a 4 ng/mL (v.n. 6-20 ng/mL). Ricerca di autoanticorpi anti-cellule parietali gastriche (positiva nel 90% dei pazienti con anemia perniciosa) o di anticorpi anti-fattore intrinseco. Esofagogastroduodenoscopia con biopsie gastriche multiple, volte a confermare la diagnosi di gastrite cronica atrofica. Segni e sintomi di endocrinopatia multipla (insuffcienza surrenalica, ipotiroidismo). TERAPIA La terapia è sostitutiva, in associazione ai provvedimenti specifici da prendere in relazione alla causa che ha generato il quadro di anemia. – Il deficit di vitamina B12 è corretto somministrando per via intramuscolare cianocobalamina o idroxocobalamina. La terapia con idroxocobalamina prevede un trattamento di attacco alle dosi di 1 mg, 3 volte alla settimana, per 2 settimane, passando poi ad 1 mg ogni 3 mesi. Con la cianocobalamina, la dose di attacco è di 1 mg da ripetere 10 volte ad intervalli di 2-3 giorni, passando poi al mantenimento con 1 mg al mese. – Già dopo 4-7 giorni di trattamento si osserva un marcato incremento dei reticolociti (crisi reticolocitaria), e già dopo un mese di trattamento l’emoglobina inizia a salire, raggiungendo valori normali entro 1-2 mesi. – La terapia sostitutiva con l’acido folico alle dosi di 5 mg/die per 4 mesi è generalmente sufficiente a ripristinare i depositi e i valori di emoglobina basali, con crisi reticolocitaria che si verifica nell’arco di pochi giorni. – L’acido folico non deve essere mai somministrato da solo in casi di anemia megaloblastica non diagnosticata, ma sempre in associazione ad idroxocobalamina o cianocobalamina: questo al fine di evitare di precipitare l’insorgenza della neuropatia.