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Tema-0.-Conceptos-generales.pdf farmaayuda Farmacología General 3º Grado en Farmacia Facultad de Farmacia. Campus de Albacete Universidad de Castilla-La Mancha Reservados todos los derechos. No se permite la explo...

Tema-0.-Conceptos-generales.pdf farmaayuda Farmacología General 3º Grado en Farmacia Facultad de Farmacia. Campus de Albacete Universidad de Castilla-La Mancha Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 FARMACOLOGÍA Farmacología: ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en los organismos. La farmacología es multidisciplinar y se divide en muchas otras ciencias y recibe la información de muchas disciplinas. Algunas áreas de la farmacología son: o Farmacocinética: es la parte de la farmacología que estudia los procesos LADME, es decir, los procesos físico químicos que sufre un fármaco cuando se administra o se incorpora a un organismo. Realmente lo que le interesa es la concentración de fármaco en sangre o tejido diana. o Farmacodinámica: estudia qué modula un fármaco. Un fármaco modula la diana. Ésta área se refiere a los mecanismos de acción de los fármacos y los procesos bioquímicos y fisiológicos dentro del organismos que se ven afectados por la presencia del fármaco. o Biofarmacia: ciencia que estudia la biodisponibilidad de los fármacos. o Farmacognosia: origen, plantas medicinales y drogas de las que se derivan los fármacos. El objetivo del tratamiento farmacológico es curar, prevenir y controlar el estado patológico. FÁRMACO El fármaco es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación, la prevención o el diagnóstico de la enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado (definición en desuso porque está la palabra “química”), así como para modular un proceso fisiológico. El proceso fisiológico es lo que define al fármaco. o No todos los fármacos tienen efecto terapéutico. o Todo aquellos que mejoren la calidad de vida del paciente y sea administrado es fármaco (matar una bacteria, quitar dolor), por lo que que un fármaco no cure no quiere decir que sea un abuso por parte de la industria, ya que mejora la calidad de vida. o Debe administrarse de forma exógena y con fines definidos o El origen puede ser natural, semisintético o sintético. o El fármaco es el principio activo del medicamento. En la primera clasificación se clasifican en: o Natural: están en la naturaleza. Son de estructuras muy complejas, por lo que sí es muy complejo será muy específico evitando los efectos no deseados. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 o Semisintético: su base es de origen natural, pero le realizo pequeños cambios en la estructura del compuesto y hago un componente nuevo, ya no es el mismo, por lo que deja de estar presente en la naturaleza. o Sintético: no está presente en la naturaleza, son diseñados completamente desde el inicio en el laboratorio. Presenta un origen completamente humano. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Tanto el natural, sintético y el semisintético se elaboran/sintetizan en el laboratorio. Otra forma de clasificar los fármacos es por sistemas del organismo, de esta forma los estamos clasificando por el efecto que tienen en estos sistemas, pero es complicada esta clasificación porque un mismo fármaco tiene efectos sobre diferentes sistemas. Hay muchas clasificaciones (sistemas, según nombre, según origen, etc) pero la clasificación mejor es según la diana, es decir, dónde interacciona el fármaco. MEDICAMENTO Un medicamento (ppa + excipientes) es una combinación de uno o varios fármacos con otros excipientes que se emplea en personas/animales con el fin de curar, tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades y modificar funciones fisiológicas. Es el estado final en el que se presenta un fármaco para su uso práctico. o Es sinónimo de Especialidad Farmacéutica La especialidad farmacéutica es un medicamento de composición definida y forma farmacéutica y dosificación determinada para su uso medicinal inmediato y hecho para dispensar al público, acondicionado correctamente y adquirido en la farmacia. Un fármaco puede no ser una especialidad farmacéutica, por ejemplo, la cocacola puede ser mediacamento pero no especialidad farmacéutica. o Se identifican por denominación común internacional (DCI)/nombre genérico o nombre fantasía o comercial que escoge cada fabricante. Ejemplo: ADIRO” es una especialidad farmacéutica y es el nombre fantasía para un genérico de ácido acetilsalicílico. o Los excipientes: -Son inocuos, no tienen actividad terapéutica -Sirven de vehículo -Modifican propiedades organolépticas -Determinan las propiedades físico-químicas o La nomenclatura incluye el nombre químico (según su constitución química), nombre genérico (se asigna cuando el compuesto tiene utilidad terapéutica) y el nombre Las descargas sin publicidad se realizan con las coins Farmacología General Banco de apuntes de la a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 registrado que es generalmente patentado (nombre comercial elegido por la compañía farmacéutica). o Entre los medicamentos suele haber diferencias en la dosis, es decir, en la cantidad de fármaco que administrar. Esa dosis puede no tener actividad terapéutica porque a lo mejor no tengo efecto (no son términos iguales, pero están relacionados). Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. DROGA La palabra droga se refiere al origen natural del principio activo y consiste en una mezcla bruta de compuestos, de los cuales por lo menos uno tiene actividad farmacológica. Se desconoce la composición y concentración de la mezcla. PROSPECTO Es la información escrita dirigida al consumidor o usuarios, que acompaña al medicamento. No está diseñado para el farmacéutico, sino para el paciente. Por ley debe aparecer. Lo da la Agencia del medicamento y productos sanitarios, es un organismo oficial que lo hace Contiene: Identificación del medicamento. Denominación del medicamento Composición cualitativa completa en principios activos y excipientes Forma farmacéutica y el contenido en peso, en volumen, o en unidad de toma. Categoría farmacoterapéutica, o tipo de actividad Indicaciones terapéuticas: - Contraindicaciones - Precauciones de empleo adecuadas - Interacciones farmacológicas o de otros tipos (por ejemplo, con alcohol, tabaco o alimentos) que puedan afectar a la acción del medicamento. - Advertencias especiales, cuando sea necesario tener en cuenta FICHA TÉCNICA Es un documento oficial, aprobado por las autoridades sanitarias competentes. La ficha técnica ya no viene en el acondicionamiento y está dirigida al profesional. o Resume las características del producto. o La ficha técnica trae más información que el prospecto, aporta datos clínicos, propiedades farmacológicas y datos farmacéuticos, aporta cosas nuevas que las tengo que saber. Las descargas sin publicidad se realizan con las coins a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 o El objetivo de la farmacodinamia es conocer esta ficha técnica. CARTONAJE Protege y contiene al medicamento, además de permitir identificar aspectos importantes de él, incluyendo también símbolos. El circulo blanco indica dispensación médica obligatoria. Va dirigido al paciente y farmacéutico. EFECTO El efecto es la manifestación observable de la acción farmacológica, es decir, la respuesta del organismo tras la administración del fármaco. Ese efecto puede ser clasificado por dianas localizadas en el organismo con las que interactúa el fármaco. Los efectos podrán ser esperados o no esperados. -Esperados: aquel efecto que se produce como consecuencia de la modulación de su diana (diana conocida), ya sea deseado / terapéutico o no deseado / adverso. -No esperados: aquel efecto que se produce como consecuencia de la modulación de una diana desconocida (receptores huérfanos: receptores diana que se desconoce el ligando). Si tiene efecto antiácido por ejemplo no quiere decir que el fármaco sea antiácido. Respuesta farmacológica idiosincrásica: pacientes que presentan una respuesta anormal a un fármaco dependiendo de diferentes factores como genéticos. Respuesta de taquifilaxia: cuando la capacidad de respuesta decrece con rapidez después de suministrar un fármaco. Cada uno de los receptores se clasifican en distintos tipos, cada uno de los tipos son dianas distintas con distinto efecto porque cada una tiene un mecanismo de acción propio. Puede haber una misma diana en la cual se ejercen distintos efectos. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 Como conocemos la diana existen los efectos deseados, que es el que se quiere, y el esperado, que, aunque no se quiera, se sabe que va a suceder Por ejemplo, en el efecto placebo el efecto deseada es que se produzca un efecto, y el esperado es que no haya efecto. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. El efecto deseado o no deseado de un fármaco dependerá de para lo que se quiera usar y del médico. Eso, en el SNC dependerá de la dosis y en función de estas se podrá usar el mismo fármaco para distintas dolencias. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico ejerce tres efectos según dosis: antiagregante, analgésico, antiinflamatorio. Inhibe la enzima encargada de hacer todos esos efectos que inhibe. Aumente o disminuya la dosis siempre se une a la misma diana ejerciendo un efecto más o menos inhibitorio. La COX-1 es constitutiva (es ubicua, está en todos los tejidos y cuando administre un fármaco veré respuesta en todos los tejidos) y COX-2 es inducible (no está presente). Que un fármaco produzca un efecto depende de si se une a su diana. Tipos de efecto: Efecto primario: Es el efecto fundamental terapéutico deseado del fármaco. Efecto placebo: Son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente farmacológica. Efecto indeseado: Cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico. - Efecto colateral: Son efectos indeseados consecuencia directa de la acción principal del fármaco. - Efecto secundario: Son efectos adversos independientes de la acción principal del fármaco. - Efecto tóxico: Por lo general se distingue de los anteriores por ser una acción indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces dependiente de la dosis, es decir, de la cantidad del medicamento al que se expone el organismo y del tiempo de exposición. Efecto letal: Acción biológica medicamentosa que induce la muerte. DOSIS Dosis: es la cantidad de medicamentoque hay que administrar para producir el efecto deseado y administrada en una sola vez. Las descargas sin publicidad se realizan con las coins a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Dosis terapéutica: Es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima. Dosis tóxica: Constituye una concentración que produce efectos indeseados. Dosis mortal: Dosis que inevitablemente produce la muerte. DL50: Denominada Dosis Letal 50 o Dosis mortal 50%, es la dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga. Así también se habla con menos frecuencia de DL20, Dl90 y DL99. DE50: Denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga. DIANA Las descargas sin publicidad se realizan con las coins a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 Diana: macromolécula que está en el organismo y a la que debe unirse un fármaco para activar una cascada de señalización. No es lo mismo diana que receptor, receptor se refiere exclusivamente a una molécula que media una cascada de señalización intracelular, mientras que diana puede ser cualquier molécula de unión al fármaco que justifique su acción terapéutica. Cuando hablo de diana me refiero a un receptor concreto (por ejemplo, el receptor de serotonina 5HFT1A). Realmente el fármaco no se une a la cox-2, el fármaco se une a un sitio concreto de esa cox-2 por ejemplo a una arginina de esa cox-2, si no está esa arginina no se uniría porque realmente el lugar de unión no es la cox-2, dentro de la diana va a haber un lugar muy específico de unión. Un fármaco con una misma diana podría tener distintos efectos eso es porque esa diana participa en muchos procesos, pero algunas veces la unión del fármaco a la diana no es específica y tendré fármacos que podrán unirse a varias dianas, que no varios tejidos, si no distintos tipos de receptores. Un fármaco se unirá a una diana u otra dependiendo de la afinidad. A concentraciones bajas de fármaco se unirá a la diana por la que presente más afinidad. Si le aumento la concentración se unirá primero a la más afín y cuando se haya unido todo al más afín se unirá a la segunda más afín y se verán los efectos de ambas o solo de una (la que tenga mayor afinidad). ¿Y si pongo una molécula solo cual es la probabilidad de que se una a la poca afín? Es baja. Eso quiere decir que va a haber intervalos de concentraciones a las cuales el fármaco se unirá a una u otra. Si yo quiero que se una a la diana 2 tenderá a unirse antes a la 3. Si yo consigo que se una a la diana 5, ya se habrá unido también a todas las anteriores. La concentración de fármaco que hay en la interfase, es decir, en el lugar donde esté la diana es lo que le interesa porque es el lugar donde va a hacer el efecto. AFINIDAD Afinidad: capacidad de unión del fármaco al receptor y formar el complejo fármaco-receptor a concentraciones muy bajas del fármaco. Generalmente la unión es reversible (competitivo) formando interacciones débiles, pero en algunas ocasiones pueden ser irreversibles (no competitivo) y el efecto del fármaco está hasta que el organismo sintetiza una nueva diana. Un fármaco es una sustancia activa que se une a una diana específica. Casi como un anticuerpo monoclonal, solo se va a unir a un lugar específico o sitio de reconocimiento. Es tan especifico que como cambie un aminoácido de la diana ya no se une. Las uniones específicas acaban alcanzando una saturación. En algunas ocasiones también pueden producirse uniones inespecíficas a regiones moleculares no consideradas receptoras. En este caso el fármaco impide que el agonista endógeno se una y lo inactiva Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Puede ser que el fármaco no tenga afinidad por esa diana, pero a unas concentraciones elevadas aparece una unión inespecífica que me puede dar efectos no esperados. ¿Todas las uniones inespecíficas dan efectos no esperados? Para que la unión sea inespecífica tiene que haber mucho fármaco, pero para que haya respuesta tengo que tener actividad, si no sé si el fármaco tiene actividad no puedo saber si tiene efecto. La escala de afinidad de farmacología es de 0 a 1 (o de 0 a 100). 1 es máxima afinidad y 0 es ninguna afinidad. Los ligandos endógenos presentan una afinidad de 1. Puede haber una afinidad intermedia entre 0 y 1. Un fármaco con afinidad 0,000001 se une, un fármaco con afinidad 0,4 se une. Si hay una molécula de fármaco A con una afinidad de 0 y una del B con afinidad 0,1 y otro C con una afinidad de 1, la A no se unirá y las otras sí. Entre b y c se unirá más la de 1 porque es más afín. El fármaco C tiene 10 veces más afinidad porque se hace el cociente entre b y c (1/0,1=10). ¿Qué tengo que hacer para que el fármaco 0,1 se une igual que el 1? Poner más cantidad del que tiene poca afinidad. ¿Que pasa si tengo afinidad 10 y 1? Tienen la misma afinidad porque 1 es el máximo y ahora la probabilidad de que se una a o b es la misma. Cuando aumenta la concentración del fármaco de menor afinidad aumento la probabilidad de que se una este antes que el otro. Las descargas sin publicidad se realizan con las coins a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 El ligando endógeno es ideal por lo que siempre tiene actividad y afinidad 1. Si mi fármaco quiero que sea de actividad 1 y afinidad 1 lo que haré será copiarlo de la naturaleza, es decir, para diseñar fármacos que se unan a mis ligando endógenos se copian los ligandos Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. endógenos y se les hace una variación, formando un fármaco semisintético. Un fármaco con alta afinidad (EC50 baja y kd baja) requiere menos moléculas para unirse al 50% de los receptores. ACTIVIDAD Actividad: capacidad de un fármaco de estabilizar la forma activa de la diana, es decir, la capacidad para activar su diana o mecanismo de acción. No es lo mismo que hacer efecto porque efecto es lo que veo. Actividad es lo que provoca el fármaco unido a la diana, es decir, la señalización propia de la diana. El efecto depende de la actividad. Un fármaco para que hago algo tiene que unirse, pero eso no implica nada, porque puede unirse y no hacer ningún efecto. FÁRMACO-DIANA El sitio de unión del fármaco y del agonista endógeno puede o no coincidir. Si el fármaco se une a un punto adyacente o distinto de éste se denomina unión alostérica. La diana tiene dos estados: -Reposo -Activo Cuando un fármaco se une a su diana puede estabilizar la forma en reposo o la forma activa: o Cuando un fármaco tiene actividad de 0 porque estabiliza la forma en reposo se denomina antagonista puro. Aún así puede tener afinidad de 1 porque se une. o Cuando un fármaco tiene actividad de 1, activa la diana al máximo, a esto se le llama agonista puro. o Un valor de actividad comprendido entre 0 y 1 significa que el fármaco es agonista parcial, por ejemplo, si tiene una actividad de 0,4 significa que el 40% de las dianas Las descargas sin publicidad se realizan con las coins a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 están activadas. La afinidad en un agonista parcial tiene que ser mayor de 0, presentan afinidad. La diana puede presentar una actividad intrínseca o basal sin que se una un receptor. Cuando la unión de un fármaco puede conducir a un valor negativo de su actividad -1/0 se denomina antagonista o agonista inverso, el cual puede ser puro o parcial dependiendo de su actividad final es -1 o está entre -1/0. Un agonista parcial es un fármaco que activa un receptor, pero con menos eficacia que un agonista completo1. Un antagonista parcial es un fármaco que se une a un receptor sin activarlo, pero disminuye la capacidad del receptor de ser activado por otro agonista Cuando hablemos de actividad no existen los antagonistas parciales, solo existen cuando hablemos de efecto. ¿Cuál es el agonista puro ideal? El ligando endógeno. ¿Existen los antagonistas parciales? No, son agonistas parciales que se comportan como antagonistas parciales porque están en presencia de un agonista puro / ligando endógeno que está presente junto a la diana además del fármaco. Los receptores de reserva son dianas funcionales que quedan libres cuando el agonista puro alcanza su efecto máximo, ya que el agonista puro puede alcanzar el efecto máximo sin necesidad de modular todas las dianas presentes. Si a un agonista parcial le aumento la Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 concentración se unirá a más dianas y aumentará el efecto porque hay dianas de reservas y alcanza el efecto máximo, aunque su actividad sea inferior a 1. En el ejemplo de abajo, si el fármaco llega a su efecto máximo en un 10% el resto serán dianas de reserva. Con el uso de agonistas parcial puedo alcanzar efectos máximos porque hay dianas de reserva. Un agonista parcial se comporta como agonista puro gracias a los receptores de Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. reserva. ¿Y si tengo un agonista puro con actividad de 1 y un agonista parcial actividad de 0,1, con la misma cantidad de cada uno, 10 de puro y 10 de parcial, con la misma afinidad y sin receptores de reserva, que veo? Mi agonista puro necesita 10 de cantidad, mientras que el agonista parcial necesita 10 veces más. (1/0,1=10) Uno que tiene 0,1 de afinidad y 0,5 de afinidad, el agonista puro será cualquiera de los dos, pero necesitará más concentración el de 0,1 para alcanzar la misma actividad final. Voy aumentado el número de receptores hasta que llego a 100. Si el fármaco tuviese una afinidad de 0,5 vamos a necesitar más concentración para que se una a la diana (1/0,5=2) vamos a necesitar el doble de fármaco, pero llegaré al 100% con receptores de reserva? Si porque se unirá a todas porque hay el doble de fármaco y habrá receptores de reserva. Para un mismo número de dianas yo necesito en el fármaco A un valor y en el fármaco B en este caso el doble Hay respuestas de si o no, y hay respuestas graduales, en el efecto va aumentando conforme el número de dianas va siendo ocupado. Las descargas sin publicidad se realizan con las coins a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 POTENCIA Es la concentración necesaria para alcanzar el 50% de su respuesta máxima. A menos concentración necesaria para alcanzar DE50 más potencia. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Se usa el más eficaz para comparar, no el más potente EFICACIA (Actividad intrínseca) Capacidad de un fármaco para, a partir de la interacción con su diana, modificar procesos celulares y generar una respuesta. EFECTIVIDAD Se refiere al grado de beneficio que aporta un fármaco en las condiciones reales de la práctica clínica habitual. Sin embargo, la eficacia es el grado con que un fármaco, evaluado bajo circunstancias ideales como son los ensayos clínicos, aporta más beneficio que riesgo. TOLERANCIA Las descargas sin publicidad se realizan con las coins a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 La tolerancia es la disminución de la respuesta de una persona a un fármaco y se produce cuando este se utiliza repetidamente y el organismo se adapta a su continua presencia, es decir, Pérdida del efecto, tras la administración de dosis repetidas. Innata Adquirida - Farmacocinética (de eliminación o metabólica) - Farmacodinámica - Tolerancia aprendida (del comportamiento o condicionada) - Tolerancia aguda - Tolerancia invertida (sensibilización) - Tolerancia cruzada Tipos de tolerancia: o Tolerancia innata: Cuando existe sensibilidad o falta sensibilidad a un fármaco cuando se administra por primera vez. o Tolerancia adquirida: Puede clasificarse en tres tipos: Farmacocinética, farmacodinámica y aprendida. Tolerancia farmacocinética o de eliminación: Aquí se dan cambios en la distribución o metabolismo de los fármacos después de la administración repetida de modo que hay concentraciones reducidas en sangre y por subsiguiente en su sitio de acción. Tolerancia farmacodinámica: Tiene lugar por cambios adaptativos que se producen en los sistemas biológicos afectados por la sustancia. Tolerancia aprendida: Es la reducción de los efectos de un fármaco o sustancia a causa de mecanismos compensadores que son aprendidos. Dentro de este tipo de tolerancia se observan las tolerancias del comportamiento y dentro de esta un caso especial la tolerancia condicionada. o Tolerancia aguda: Se refiere a aquella que se genera rápidamente con la utilización repetida en una sola ocasión. Ejemplo: consumo de droga en una fiesta. o Tolerancia invertida (sensibilización): Se trata de un incremento en la reacción originado por la repetición de la misma dosis del estimulante. o Tolerancia cruzada: Ocurre cuando el uso de sustancia de una categoría determinada confiere tolerancia no solo a la que se está usando, si no también a otra de la misma Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 categoría estructural. Ejemplo: desintoxicación. ESPECIFICIDAD La especificidad de la diana refiere a la capacidad de la diana para discriminar entre una Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. molécula de ligando de otra pese a que éstas puedan ser muy similares, lo mismo ocurre con la especificidad del fármaco. ENSAYOS Las descargas sin publicidad se realizan con las coins  a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-10815046 Las descargas sin publicidad se realizan con las coins Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.