Makrofág által termelt anyagok PDF

**A MAKROFÁG ÁLTAL TERMELT ANYAGOK:** interleukinok: IL‐1, 6, 8, 12 o IL‐1, számos hatása van Az IL‐1 főbb hatásai: 1\. stimulálja a Th, Tc és B limfocitákat és ezáltal a teljes limfocita rendszert 2\. stimulálja egyes citokinek termelődését és felszabadulását 3\. aktiválja az őssejteket, ez...

**A MAKROFÁG ÁLTAL TERMELT ANYAGOK:** interleukinok: IL‐1, 6, 8, 12 o IL‐1, számos hatása van Az IL‐1 főbb hatásai: 1\. stimulálja a Th, Tc és B limfocitákat és ezáltal a teljes limfocita rendszert 2\. stimulálja egyes citokinek termelődését és felszabadulását 3\. aktiválja az őssejteket, ezáltal fokozódik a fehérvérsejtek termelődése és leukocitózis alakul ki 4\. lázat okoz 6\. 5. gyulladást vált ki megváltoztatja a máj fehérjetermelési mintázatát, ezáltal a máj főként a védekezésben szükséges fehérjéket termeli (akut fázis proteinek, például a C reaktív protein), a többi fehérje termelése csökken 7\. az agyban aluszékonyságot, letargiát, étvágytalanságot vált ki (ezek gyakran jelentkeznek fertőzések esetén) o IL‐6 -- hasonló a hatása, mint az IL‐1‐nek, de erősebben hat a májsejtekre o IL‐8 -- erős kemotaktikus hatású, főként a neutrofil granulocitákat vonzza o IL‐12 -- stimulálja a NK sejteket kemotaxis -- bizonyos kémiai anyagok koncentráció‐gradiense által irányított sejtvándorlás Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. IFNα (interferon α)-- stimuláló citokin, főként a vírusfertőzések elleni védekezésben fontos: fokozza a vírusok replikációját gátló fehérjék termelését, a NK sejtek aktivitását, az MHC I expressziót és az antigén‐ bemutatást Az interferonok az immunválaszt aktiválják, három típusuk ismert: α, amit főként a makrofág termel β, amit a fibroblaszt termel γ, amit a T‐limfociták egy csoportja termel A különböző interferonokat használják egyes vírusfertőzések (hepatitis B és C esetén, IFNα) illetve autoimmun betegségek kezelésében (sclerosis multiplex, IFNβ) kezelésében. Az IFNα‐nak leírták daganatellenes hatását is.73 TNFα (Tumor Necrosis Factor α) -- szerepe van a daganatok elleni védekezésben (apoptózist indukál daganatos sejtekben), aktiválja a granulocitákat és fokozza az immunsejtek citokin‐termelését apoptózis -- programozott sejthalál, nem kíséri gyulladás nekrózis -- sejtpusztulás, gyulladás kíséri PAF (Platelet Activating Factor) -- fokozza a vérlemezkék összecsapzódását, ezáltal magakadályozza a fertőzés tovaterjedését, a vérlemezkék aktiválása révén fokozza a véralvadást PA (Plasminogen Activator) -- megakadályozza az alvadási rendszer túlzott aktiválódását komplement‐faktorok: C1‐C5, B, D, P -- sejtpusztító hatásúak proteázok (fehérjebontó enzimek) arachidonsav‐származékok ***Arachidonsav-származékok*** Az arachidonsav 20 szénatomos, négyszerese telítetlen zsírsav, melyből rövid élettartamú mediátorok képződnek. Ezek a mediátorok a termelődési helyük közelében hatnak, a parakrin szabályzásban van szerepük. Receptorokon keresztül fejtik ki a hatásukat. Minden szövetben termelődnek. Az arachidonsav a foszfolipidek alkotásában vesz részt, általában a második szénatomon található (23. ábra). Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. 23\. ábra. A. Az arachidonsav‐származékok keletkezése. B. A foszfolipideket bontó enzimek. A foszfolipid második szénatomjáról a foszfolipáz A2 (PLA2) hasítja le a zsírsavat (arachidonsavat). Ez az enzim a sejt sérülése során, illetve aktivált74 immunsejtekben aktiválódik. COX (ciklooxigenáz) hatására peroxid gyök kapcsolódik az arachidonsav molekulájára, egy instabil vegyületet képezve, majd egy kettős kötés felbomlásával egy gyűrűs vegyület alakul ki. A COX enzimnek két típusa van: COX1 -- konstitutív enzim, állandóan termelődik COX2 -- gyulladásos mediátorok hatására indukálódik, főként immunsejtekben termelődik A COX hatására kialakult vegyületből különböző sejtekben más molekulák képződnek: PGE2 a makrofágban, PGD2 a masztocitában, PGI2 (prosztaciklin) az endotél‐sejtben (ép érfal esetén), TXA2 a trombocitában. **Prosztaglandinok, tromboxánok hatásai:** Az arachidonsav‐származékok szinte minden szövetben jelen vannak, változatos hatásokkal: PGE2, PGF2α -- fokozzák a méhizomzat összehúzódását, stabil analógjaikat felhasználják szülés beindítására, vetélés előidézésére, szülés utáni vérzéscsillapításra PGE2 -- a gyomorban gátolja a gyomorsav termelődését, fokozza a védőnyák termelését PGE2, PGD2, PGI2 -- értágulatot okoznak, és serkentik a hisztamin és a bradikinin érpermeabilitás fokozó hatását és a bradikinin stimuláló hatását a fájdalomérző idegvégződéseken; ezek a gyulladásos folyamat fő mediátorai PGE2 -- a hipotalamuszban lázat okoz, IL‐1 hatására szabadul fel PGI2 -- az ép érfalat borító endotélsejtekből felszabadulva értágulatot Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. okoz és gátolja a trombociták aggregációját TXA2 -- érszűkületet okoz, a elősegíti a trombociták aggregációját A prosztaglandinok termelődésének gátlása főként gyulladáscsökkentő hatású. A gyulladáscsökkentők két fő csoportba oszthatók: szteroid gyulladáscsökkentők (kortikoszteroidok, glükokortikoidok, GC) nem‐szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID -- non‐steroid anti‐ inflamatory drugs) A szteroid gyulladáscsökkentők a mellékvesekéregben termelődő glükokortikoidokkal rokon vegyületek. Hatásuk erős, a gyulladást több75 mechanizmus révén is gátolják. Számos anyagcsere‐folyamatot is befolyásolnak, ezek a gyógyszercsoport mellékhatásait képezik. A nem‐szteroid gyulladáscsökkentőknek (Aspirin, ibuprofen, paracetamol, stb.) fájdalom‐ és lázcsillapító hatásuk is van. Mellékhatásaik főként a gyomor szintjén jelentkeznek: a savtermelés fokozódása, a nyáktermelés csökkenése, ami gyomorirritációt, fekélyt és perforációt okozhat. Léteznek szelektív COX2 gátló gyógyszerek is, ezeknek kevesebb mellékhatása van. Az Aspirin trombocita‐aggregáció gátló hatása kisebb koncentrációban jelentkezik, mint a gyulladáscsökkentő hatása. Ennek oka, hogy az Aspirin irreverzibilisen gátolja a COX‐ot, és mivel a trombocitáknak nincs magjuk, az enzimet nem tudják újratermelni. Az arachidonsavat bontó másik enzim a Lox (lipoxigenáz), ez főleg a tüdőkben, vérlemezkékben, masztocitákban található meg. Hatására nem megy végbe gyűrűzáródás, a kialakuló vegyületek (a leukotriének -- LT) 4 kettős kötést tartalmaznak, amelyből 3 konjugált (24. ábra). Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. 24\. ábra. A leukotriének kialakulása. 5‐HPETE -- 5‐hidroperoxi‐ eikoza‐tetraénsav **A leukotriének hatásai:** LTB4 -- erős kemotaktikus anyag, vonzza a többi gyulladásos sejtet, a limfociták és makrofágok erős aktivátora, fokozza az immunsejtek citokintermelését, erős gyulladásos mediátor,76 LTC4, LTD4, LTE4 -- együttesen SRS‐A‐ként (Slow Reacting Rubstance of Anaphylaxia) is ismertek, a lassú allergiás reakció kialakításában vesznek részt: simaizom‐összehúzódás, érpermeabilitás‐fokozódás, hörgőszűkület jön létre, szerepük van az asztmás roham késői elhúzódásában. Mivel a szteroid gyulladáscsökkentők gátolják az arachidonsav kialakulását, antiallergiás hatásuk is van. ***Masztocita (hízósejt)*** A masztocita citoplazmájában nagy, kékre festődő szemcsék találhatók. A masztociták a csontvelőt éretlen formában hagyják el, és a szövetekben maturálódnak. A szöveti fixált formája hasonlóképpen helyezkedik el, mint a makrofág: a határfelszíneken, a hajszálerek körül. A masztocita nem professzionális fagocita sejt, de fagocitálni képes bizonyos (pl. az opszonizált) kórokozókat. opszonizáció -- a kórokozók, idegen anyagok felszínére bizonyos fehérjék (immunglobulinok, komplement‐faktorok, stb.) rakódnak le, amelyek megkönnyítik a fagocitózisukat A masztocitát aktiválja: fagocitózis, ha így aktiválódik, nem jön létre degranuláció, csak citokin‐ termelés, hőhatás (hideg, meleg), stressz, fizikai erőkifejtés, Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. légutakban levő füst, irritáló anyagok, acetilkolin, gasztrin, IgE megkötése -- ez az egyik legjelentősebb aktivációs út, ehhez egy allergén két IgE molekulát kell kössön. Aktiváció esetén a masztocita degranulálódik, vagyis felszabadulnak a szemcsékben tárolt anyagok, illetve bizonyos anyagokat újonnan is termel (de novo szintézis). A felszabaduló anyagok allergiás és gyulladásos folyamatok mediátorai. A masztocitát aktiváló legfontosabb mechanizmus az immunkomplex kötődése az IgE‐receptorhoz (Fcε‐R). Az antigénhez két IgE molekula kötődik, ezért két receptor‐molekula egymás mellé kerül a masztocita membránjában, a77 receptor dimerizálódik. Ennek hatására aktiválódnak az intracelluláris jelátvivő mechanizmusok (25. ábra): Ca2+‐felszabadulás -- az intracelluláris ionizált kalcium‐koncentráció növekedése mindig aktiválja a sejtet, protein‐kinázok (PK) aktiválódása -- ezek célfehérjéket foszforilálnak. A masztocita aktiválódásakor a szemcsék tartalma kiürül, fokozódik a de novo (újonnan) szintetizált és a raktárokban tárolt anyagok termelődése. **A MASZTOCITA ÁLTAL RAKTÁROZOTT ANYAGOK:** hisztamin -- nagy mennyiségben szabadul fel, több típusú receptoron hat: o H1‐R -- aktiválása simaizom‐összehúzódást okoz a hörgőkben, o H2‐R -- a gyomorban aktiválódása hatására fokozódik a kezelésénél; o a központi idegrendszerben neurotranszmitter heparin -- véralvadásgátló proteázok (fehérjebontó enzimek) Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. értágulatot, érpermeabilitás‐fokozódást, a bőrben pedig viszketést (a hisztamin az allergiás reakciók fő mediátora); sósavszintézis, gátlóit felhasználják a fekélybetegség 25\. ábra. A masztocita aktiválódása.78 **A MASZTOCITA ÁLTAL DE NOVO TERMELT ANYAGOK:** reaktív oxigéngyökök (O2‐) -- pusztító hatásúak gyulladásos mediátorok -- azonnali gyulladásos reakciót hoznak létre: o PGD2 -- értágító hatású, fokozza a hisztamin és a bradikinin hatását o LTB4 -- kemotaktikus hatású o LTC4 -- az SRS‐A része citokinek -- immunsejteket aktiválnak: o interleukinok (IL‐1‐6) o TNFα o IFN o PAF kemokinek -- sejteket vonzzanak az aktiváció helyszínére: o NCF (Neutrophil Chemotactic Factor) o ECF (Eosinophil Chemotactic Factor) kemokinek -- kemotaktikus hatású citokinek növekedési faktorok -- az elhúzódó gyulladásos betegségekben kialakuló fibrózisért és angiogenézisért felelősek o PDGF (Platelet Derived Growth Factor) o VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) A masztocita aktiválása allergiás és gyulladásos folyamatokat indít el. A masztocita által a raktárakból felszabadított anyagok hatása másodpercek, percek alatt kialakul, ezek felelősek az azonnali allergiás reakcióért, a de novo szintetizált anyagok hatása néhány órán belül alakul ki, ezek egy elhúzódó immunreakciót hoznak létre. Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. A masztocita aktiválódását gátolják: szteroid gyulladáscsökkentők (glükokortikoidok) -- ezek gátolják a: o de novo szintézist, o raktározott anyagok szintézisét, o degranulációt, o és az arachidonsav‐származékok szintézisét is PGE2 -- a tüdőben állandóan termelődik nagy mennyiségben, a nem‐ szteroid gyulladáscsökkentők gátolják a szintézisükben szerepet játszó COX enzimet, így hatásukra a prosztaglandin‐termelés csökken, az asztmás roham súlyosbodik.79 Asztmás roham esetén tilos nem‐szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazni (pl. Aspirin), mivel a COX gátlása révén gátolja a PGE2 termelést, így a tüdő masztocitáinak aktiválódása fokozódik. β‐adrenerg receptorok ingerlése -- asztmás roham esetén β‐agonistákat szokás alkalmazni inhalatorikusan (porlasztva, belélegezve), csökkentik az allergiás rohamot kiváltó mediátorok mennyiségét, a β2‐ szelektív agonistáknak enyhébb szív‐érrendszeri mellékhatásai vannak Az adrenerg receptor az adrenalin és noradrenalin receptora, két fő típusa van: α‐receptorok -- két altípus: o α1‐R -- főként az érfal simaizmán található, érösszehúzódást okoz o α2‐R -- inkább az idegsejteken található meg β‐receptorok -- három altípus: o β1‐R -- a szívizomsejteken található, ingerlésekor nő a szívfrekvencia és az összehúzódások ereje o β2‐R -- a hörgők simaizomsejtjein található, ingerlésekor az izom elernyed (hörgőtágulat jön létre) o β3‐R -- főként a zsírsejteken található, ingerlése fokozza a Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. lipolízist, ezenkívül a vékonybélben és az endotélsejteken agonista -- olyan anyag, amely a receptorhoz kötődve a természetes liganddal azonos hatást hoz létre antagonista -- olyan anyag, amely a receptorhoz kötődve gátolja a természetes mediátor hatásának kialakulását ***Eozinofil granulocita*** Az eozinofil granulocita a csontvelőben termelődik, a perifériás vérben aránya 2‐4%. Száma főleg parazitás fertőzések és allergiás megbetegedések esetén nő meg. Az eozinofilek a szövetekben csak átmenetileg tartózkodnak, kemotaktikus anyagok hatására vándorolnak ki. May‐Grünwald‐Giemsa eljárással festett perifériás vérkenetben vizsgálva az eoziniofilek morfológiája homogén: a mag kétlebenyes, a citoplazma pirosasra festődik, benne számos, intenzíven pirosra festődő szemcse található. Az eozinofil szemcséi számos fehérjét tartalmaznak, ezek egy része bázikus vegyhatású (ez adja a szemcsék festődését). A szemcsék tartalmaznak80 enzimeket is (pl. EPO -- Eosinophil Peroxidase). Az eozinofil a szemcsékben tárolt anyagokon kívül termel még: citokineket -- ezek főként a B limfocitákra és a masztocitákra hatnak LTC4‐et PAF‐t platelet activator factorAz eozinofil sejtmembránjában található IgE‐ , IgG‐ és komplement‐ receptorok és MHC II molekula. Az eozinofilek aktiválódása létrejöhet: mediátoranyagok révén -- például a masztocita által termelt LTB4, interleukinok IgE, IgG (immunkomplexet képző antitestek) révén-- parazitafelszínekhez kapcsolódva, amennyiben a specifikus immunválasz kiváltódott komplement hatására -- opszonizált parazitafelszínek révén, ha a nem specifikus, veleszületett immunválasz aktiválódott Az eozinofil funkciói: fagocitózisra képes, főként egysejtű parazitákat fagocitál (végrehajtó mechanizmus) antigén‐bemutatás többsejtű parazitákkal kapcsolatba kerülve aktiválódik és degranulálódik, felszabadulnak a szemcsékben tárolt anyagok: o bázikus fehérjék-- ezek toxikusak a paraziták számára o EPO -- pusztító hatású reaktív oxigéngyököket képez (oxidatív killing) mediátoranyagokat termel: o citokinek (interleukinok) -- a B limfocitákat stimulálja, ezáltal az o LTC4 -- a masztocitákat aktiválja, a masztociták pedig LTB4 Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. IgE termelése fokozódik termelése révén újabb eozinofileket aktiválnak és GM‐CSF révén fokozzák az eozinofilek termelését, eozinofiliát okozva o PAF -- a trombocitákat aktiválja, az aktivált trombociták által termelt növekedési faktorok hatására pedig a fibroblasztok aktiválódnak, kötőszöveti rostokat termelnek és a paraziták körül egy fibrotikus tokot hoznak létre A többsejtű parazitákat sok esetben az eozinofil nem tudja elpusztítani, de a paraziták számára toxikus környezetet hoz létre, gátolja a szaporodásukat, elszigeteli a szervezettől.81 Az eozinofil által termelt anyagok nem csak a paraziták számára toxikusak, hanem az emberi szervezet számos sejtje számára is. Ez okozza a parazitás fertőzésekre gyakran jellemző nem‐specifikus tüneteket (fáradékonyság, étvágytalanság, láz, ízületi fájdalom, stb.). Az eozinofilek által termelt anyagok hatására a légutak és a gyomor‐bél traktus szintjén szövetkárosodást alakulhat ki. Az eozinofilek és masztociták kölcsönös aktivációja szövetkárosodást, krónikus gyulladást és a szövetek átépülését okozhatja a légutak szintjén. ***Neutrofil granulocita*** A neutrofil granulocita professzionális fagocita sejt, mikrofágnak is nevezik (pusztító, végrehajtó sejt). A neutrofilek általi pusztítás a helyi veleszületett immunitás legfontosabb végrehajtó mechanizmusa. A neutrofil granulociták a csontvelőben termelődnek, csak néhány órát (általában 10‐12 órát) tartózkodnak a keringésben, majd kemotaktikus faktorok hatására kilépnek a szövetekbe, ahol élettartamuk pár nap. A keringő fehérvérsejtek 60‐70%‐a neutrofil granulocita, de ez a teljes neutrofil‐készletnek csak körülbelül 10%‐a, a neutrofilek nagy része (60‐70%‐a) a csontvelőben található, 10‐20%‐uk pedig a szövetekben, nyirokcsomókban. A vérben levő neutrofileknek körülbelül a fele kering szabadon, a másik fele le van tapadva az érfalra és a vér sodrása révén gördül. A letapadt neutrofil sejtek sejthártyájában levő glükoproteinek és az endotél sejtek receptorai közt laza kötések alakulnak ki, gördülés közben elől új kötések jönnek létre, hátul pedig a kötések felbomlanak. Kemokinek hatására a neutrofilek felszínén adhéziós molekulák jelennek meg. Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. A gyulladásos mediátorok hatására az endotél‐sejtek felszínén újabb receptorok jelennek meg, értágulat jön létre, a neutrofilek gördülése az érfalon lelassul, majd megáll. A neutrofilek és az endotél‐sejtek közt szoros csatolódás jön létre. A neutrofilek sejtváza megváltozik, a sejtek átbújnak az endotél‐sejtek között (diapedézis). A szövetekbe a kemokinek kisebb koncentrációja felől a nagyobb felé haladva elérnek a fertőzés helyére (migráció). diapedézis -- vérsejteknek az ép érfalon keresztül való kivándorlása állábak kibocsájtása révén82 **A NEUTROFIL GRANULOCITÁK SZERKEZETE** A neutrofil granulocitákat polimorfonukleáris (PMN) sejteknek is nevezik, mivel magjuk az érés során változik. Az érett neutrofil egy magasan differenciált sejt, amely genetikai állományának csak kis részét használja, a többi összecsomagolódik, a mag zsugorodik és lebenyekre oszlik. A keringésben először megjelenő alak a metamielocita, melynek citoplazmája bazofil, sejtmagja nagy, kromatindús. A fokozatosan összecsomagolódó genetikai állomány először egy sétapálca alakú magot hoz létre (stab forma), majd a mag lebenyekre oszlik: a kétlebenyes forma a jugend (fiatal) alak, a 3‐4 lebenyes az érett (szegmentált) neutrofil. Az idős neutrofilek magja legalább 5 lebenyre oszlik, ez a hiperszegmentált forma. Normális körülmények között a perifériás vérben az érett neutrofilek dominálnak (80%). A neutrofilek száma és a különböző alakok aránya fontos támpontot ad a klinikai gyakorlatban: a neutrofilek számának növekedése a neutrophilia, elsősorban bakteriális fertőzések esetén alakul ki csökkent neutrofil‐szám (neutropenia) oka lehet a neutrofilek csontvelői képzésének zavara vagy a keringő neutrofilek pusztulása a fiatal formák nagyobb aránya esetén balra tolt vérképről beszélünk, oka a fokozott szükséglet miatt kialakuló fokozott termelés (például gyulladás vagy fertőzés esetén) az idős formák túlzott aránya esetén jobbra tolt vérképről beszélünk, oka leggyakrabban a csökkent csontvelői termelés A neutrofilek citoplazmájában May‐Grünwald‐Giemsa festéssel látható szemcsék vannak, ezek fehérjebontó enzimeket tartalmaznak, valamint: Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. az elsődleges szemcsék (azurofil festődésűek): o lizozimet (antimikrobiális hatású enzim), o mieloperoxidáz enzimet (MPO) -- hatására hipoklorit‐ (OCl‐) és hipojodid‐ (OI‐) ionok képződnek, a másodlagos szemcsék (semleges festődésűek): o szuperoxid‐dizmutáz enzimet (SOD) -- hatására hidrogénperoxid (H2O2) képződik, o laktoferrint (vaskötő fehérje), o B12‐vitamint kötő fehérjéket.83 A baktériumok számára szükséges szubsztrátumokért versengő fehérjék (laktoferrin, B12‐vitamint kötő fehérjék) elvonják a baktériumok elől a szaporodásukhoz szükséges anyagokat, így gátolják a kórokozók terjedését. Ha sok neutrofil aktiválódik (például krónikus fertőzés esetén), ezeket az anyagokat a vérplazmából is kivonják, vashiányos állapot alakul ki, amely anémiához vezethet. a harmadlagos szemcsék (nem‐specifikusak): o kötőszöveti rostrendszert bontó enzimek (kollagenáz, elasztáz) A kötőszöveti mátrixot bontó fehérjék segítségével bontja le a neutrofil a fagocitált baktériumokat. Ha ezek az enzimek kiszabadulnak a környezetbe, elbontják a sejtmembránt és a kötőszöveti rostrendszert, a szövet egy amorf masszává alakul, ez a genny. A neutrofil termel még citokineket, ilyen a FB‐GF (Fibroblast Growth Factor), ez stimulálja a fibroblasztokat, amelyek kötőszöveti rostokat termelnek a fertőzéses góc körül. Kialakul egy sűrű háló (lobgát), amelyen a kórokozó nem képes áthatolni. **A NEUTROFIL GRANULOCITA FUNKCIÓI** A neutrofil fő funkciója az úgynevezett gennykeltő baktériumok és gombák elpusztítása. A neutrofilek képesek megkötni és fagocitálni a kórokozókat, ha ezek opszonizáltak, a fagocitózisuk könnyebb. Az aktiválódott neutrofil degranulálódik, a szemcsékben tárolt anyagok kétféleképpen pusztíthatják el a kórokozókat: enzimatikus killing révén -- specifikus fehérjebontó enzimek segítségével bontja le a baktériumokat, hátránya, hogy szubsztrát‐ Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. enzim specifikus oxidatív killing révén -- reaktív oxigéngyökök segítségével történő pusztítás ***Oxidatív killing*** Az oxidatív killing a baktériumok elpusztításának leghatékonyabb módja. Az oxidatív killing létrejöttéhez a külön tárolt enzimek azonos térbe kell kerüljenek (degranuláció vagy fagolizoszóma kialakulása révén): fagocita‐oxidáz -- a fagoszómából, szuperoxid‐dizmutáz -- a másodlagos szemcsékből, mieloperoxidáz -- az elsődleges szemcsékből.84 Az oxidatív killing során a neutrofil oxigén‐felhasználása nagymértékben fokozódik, oxidatív fellángolás (burst) jön létre. Erősen reaktív szuperoxid‐ gyök képződik, mely átalakul hidrogénperoxiddá (H2O2)., illetve hipoklorit‐ (OCl‐) és hipojodid‐ (OI‐) ionokká. Ezek az anyagok nagy reakcióképességűek, így az élő anyagra pusztító hatásúak, károsítják a fehérjéket, zsírsavakat és a DNS‐t is. Az oxidatív fellángolás során a neutrofil elpusztul. A kialakuló reaktív oxigén‐gyökök kiszabadulnak és károsítják a környező szövetet is. Az elpusztult neutrofilek, kórokozók és szövettörmelék alkotja a gennyet. Az oxidatív burst során szinglet oxigén (1O2) is keletkezhet, ami egy magasabb energiaszintű, instabil molekula, bomlásakor foton keletkezik. Ilyen reakciók képezik a biolumineszcencia alapját. ***NK sejt*** Az NK (natural killer, természetes ölő) sejtek a limfociták közé tartoznak, de a veleszületett immunitás részei. Az NK sejtek állandó mozgásban vannak a vér, a nyirok és a szövetek közt. Felismerik és elpusztítják a módosult sejteket, ezáltal az NK sejtek a veleszületett immunválasz őrsejtjei és végrehajtó sejtjei egyidejűleg. Az NK sejtek minden olyan sejtet elpusztítanak, amelyek nem mutatnak be megfelelő (saját) endogén antigént az MHC I receptorhoz kötve. Az NK sejtek direkt citotoxikus hatásúak: a célsejt membránját kilyukasztják, és olyan anyagokat juttatnak a célsejtbe, amelyek elpusztítják azt. Az aktivált NK sejtek citokineket és kemokineket termelnek, ezáltal elősegítik a gyulladásos reakciót. Az NK sejtek citotoxikus funkcióját aktiválhatják immunkomplexek is, így az adaptív immunválaszban is végrehajtó szerepük van. Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. ***Bazofil granulocita*** A bazofilek a legritkább fehérvérsejtek. Funkciójuk részletesen még nem ismert, de valószínűleg fontos szerepük van az eozinofilekkel és masztocitákkal együtt az allergiás reakciók kialakulásában és a paraziták fertőzésekre adott immunválaszban. A bazofilek fagocitózisra és antigén‐ bemutatásra képesek, szerepük van a limfociták érésében is.85 **A veleszületett immunitás végrehajtó** **mechanizmusai** ***Komplement*** A komplement‐rendszer egy ősi végrehajtó mechanizmus, amely részben a vérplazmában, részben a sejtmembránban található fehérjékből épül fel. A komplement‐rendszer aktiválódásának eredménye a célsejt pusztulása. A komplement‐rendszer tulajdonképpen egy proteolitikus kaszkád. Ha az egyik komplement‐faktor hasad, felszabadul a molekula aktív része, amely hasítani tudja a következő komplement‐faktort. A kaszkád minden lépésében egyre több molekula aktiválódik (26. ábra). 26\. ábra. A komplement‐faktorok aktiválódása: a -- kis fragmentum, b -- proteolitikus aktivitással rendelkező nagy fragmentum. A komplement‐rendszer több úton is aktiválható: klasszikus út -- a kórokozókhoz kötött antitestek indítják, ezt az utat írták le leghamarabb, de filogenetikailag később alakult ki, mint a többi Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. út, alternatív út -- a kórokozók közvetlenül indítják, ez a legősibb aktivációs út, lektin út -- a veleszületett immunválasz során termelődő antimikrobiális peptidek indítják. **KLASSZIKUS ÚT** A klasszikus utat az antigénekhez kötött specifikus antitestek indítják. A kialakult immunkomplexek hatására több lépésben komplement‐faktorok aktiválódnak, összekapcsolódnak, és egy C3‐konvertáz komplexet képeznek, ami a C3 komplement‐faktort bontja. Az így kialakuló C3b a sejt vagy86 kórokozó felszínéhez kötődik, ezzel megjelöli a felszínt (opszonizáció). A C3b maga mellé vonzza a C5 faktort és elhasítja, kialakul a C5b. Ez köti a C6, C7, C8 faktort és több C9 molekulát, ezáltal kialakul a membránkárosító komplexum (MAC -- Membrane Attack Complex), melynek közepén pórus található (27. ábra). A póruson szabadon áramlik a víz és kisebb molekulák, a sejt ozmotikus stabilitása felbomlik és az antigént hodozó sejt vagy kórokozó elpusztul. 27\. ábra. A komplement‐rendszer aktiválódása **ALTERNATÍV ÚT** A C3 komplement faktor spontán módon is bomlik, a kialakuló C3b akceptor felszínekhez (idegen felszín, amelyet valamilyen molekuláris mintázat nem tesz sajáttá) kötődik. Állati sejtek felszínén sok sziálsav található, ennek Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. jelenlétében a C3b hamar lebomlik és leválik. A sziálsav nem található meg például: daganatosan átalakult vagy vírusfertőzött sejteken, baktériumok és gombák felszínén, idegen eredetű felszíneken (például katétereken). Az akceptor felszínhez kötött C3b megköti a B faktort, mely ezáltal érzékennyé válik a D faktor általi hasításra, az így létrejött komplexet a P faktor stabilizálja. A kialakuló C3bBbP komplex C3 faktort képes hasítani, vagyis alternatív C3‐konvertáz alakul ki. Ez egy önmagát erősítő kör (pozitív visszacsatolás). A C3b kialakulásától az út közös a klasszikus úttal (ez a terminális vagy lítikus út).87 **LEKTIN ÚT** A lektin utat a folyadékterekbe kiválasztott antimikrobiális peptid, az MBL indítja (Mannose Binding Lectin). A MBL az egyes baktériumok és gombák sejtfelszínén található szénhidrátláncokhoz kötődik. Több lépéses reakció során ez az út bekapcsolódik a klasszikus útba (a klasszikus C3‐konvertáz alakul ki). Mivel a komplement‐rendszer kaszkádként működik, a fontos olyan gátló mechanizmusok létezése, amelyek megvédik a szervezetet a túlzott komplement‐pusztítástól. Ezek közé tartoznak: C3‐konvertázok kialakulását gátló vagy ezeket gyorsan lebontó plazmafehérjék, protectin, amely a saját sejtek felszínén meggátolja a C8 és C9 faktorok kapcsolódását, illetve a C9 faktorok polimerizálódását. A protectin csak fajazonos komplement esetén véd, ezért csak fajon belül lehetséges szervátültetés (fajok közt szervátültetés esetén hiperakut kilökődési reakció következik be). Egyes daganatos sejtek nagy mennyiségben termelnek protectint, így elkerülik a komplement‐rendszer általi pusztítást. **A KOMPLEMENT-RENDSZER BIOLÓGIAI JELENTŐSÉGE** A komplement‐rendszert aktiválják: fertőzések (antigének), antitestek, idegen felszínek, módosult vagy károsodott sejtek. A komplement‐rendszer funkciói: Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. direkt citolízis MAC révén, az idegen felszínek megjelölése (opszonizáció): a fagocita‐sejteken komplement‐receptorok találhatóak (ezekhez kötődik például a C3b), így könnyebben fagocitálják a megjelölt sejteket, a kis fragmentumok egy része gyulladásos mediátor, a kis fragmentumok kemotaktikus hatásúak (odavonzzák az immunsejteket).88 ***Gyulladás*** A gyulladás a szervezet károsító hatásokra adott komplex biológiai válaszreakciójának része, amelyet kiválthatnak kórokozók, károsodott sejtek, irritáló anyagok. A gyulladásos folyamatban részt vesznek immunsejtek, erek, mediátoranyagok és idegvégződések. A gyulladás a veleszületett immunitás része, nem‐specifikus válasz. A gyulladásos reakció szigorúan szabályzott (túl gyenge gyulladás progresszív szövetkárosodáshoz vezethet, túl erős gyulladás pedig számos betegség pathogenézisében szerepel, mint az atherosclerosis és epehólyagcarcinoma). A gyulladás lefolyása szerint lehet: akut, krónikus. Az akut gyulladás rövid távú, pár perc vagy óra alatt kialakul és leáll, ha megszűnik a károsító inger. Helyi immun, endokrin és idegrendszeri mediátor‐felszabadulással jár. Az akut gyulladás klasszikus tünetei: dolor -- fájdalom, a szabad idegvégződésekre ható gyulladásos mediátorok (hisztamin, bradikinin) hozzák létre calor -- melegség, az értágulat miatt jön létre a pirossághoz hasonlóan rubor -- pirosság tumor -- duzzanat, a vérplazma extravazációja (érpályából való kiáramlása) miatt alakul ki functio laesa -- funkciókiesés, főként a fájdalom és a duzzanat miatt jön létre Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. Az akut gyulladás folyamatát a szövetekben található immunsejtek (makrofágok, dendritikus sejtek, masztociták, stb.) indítják, de endotél sejtekből és idegvégződésekből is szabadulnak fel mediátorok. Ezek hatására értágulat és érpermeabilitás‐fokozódás jön létre, így folyadék és plazmafehérjék áramlanak a szövetközbe. Más mediátorok fájdalomkeltő (bradikinin) vagy kemotaktikus hatásúak, kiváltva a neutrofilek migrációját. Ha a plazmafehérjék kapcsolatba kerülnek a szövetekkel, biológiai kaszkádok aktiválódnak, amelyek fenntartják és kiterjesztik a gyulladásos választ. Az akut gyulladásos reakció állandó, fenntartott stimulálást igényel, így a kiváltó ok megszűntével a gyulladás is megszűnik.89 Az érpályából kiáramlott folyadék antimikrobiális anyagokat tartalmaz, amelyek azonnal elpusztítják a kórokozókat, vagy opszonizálják azokat. A folyadék egy része a nyirokereken keresztül vezetődik el, az antigének, mikroorganizmusok és immunsejtek egy részét elsodorva a nyirokcsomókig, ahol az antigének bemutatása történik, ami kiváltja az adaptatív immunválaszt. A vérplazma kaszkádrendszerei: komplement‐kaszkád -- elősegíti az opszonizációt, kemotaxist, direkt sejtkárosító hatása van kinin‐kaszkád -- értágító hatású és gyulladásos mediátorok képződnek alvadási kaszkád -- hatására a sérülés helye körül fibrinháló alakul ki fibrinolitikus kaszkád -- ellensúlyozza a véralvadást és gyulladásos mediátorok keletkezését serkenti Az értágulat, érpermeabilitás‐fokozódás és a fokozott vérátáramlás elősegíti a fehérvérsejtek extravazációját. A fehérvérsejtek egy része fagocita, amelyek bekebelezik a kórokozókat és a sejttörmeléket, szemcséikből a kórokozókat károsító anyagok szabadulnak fel. A fehérvérsejtek gyulladásos mediátorokat is termelnek, amelyek fenntartják a gyulladásos választ. Az akut gyulladást granulociták mediálják, míg krónikus gyulladás esetén mononukleáris sejtek jellemzőek. Erős gyulladásos reakció esetén szisztémás reakció következik be, melynek része az akut fázis fehérjék termelése, a fehérvérsejt‐szám növekedése, szervi elégtelenség kifejlődése.Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos.90 **A szerzett immunválasz sejtjei és végrehajtó** **mechanizmusai** A szerzett immunválasz kialakulásának első lépése a kórokozó (idegen antigén) felismerése és megkötése az őrsejt által. Az idegen anyagot az őrsejtek (makrofágok vagy dendritikus sejtek) fagocitálják, lebontják, majd egy antigén‐ darabkát kiültetnek a sejt felszínére MHC II‐receptorhoz kötve és bemutatják a többi immunsejteknek. Antigén megkötése esetén az antigén‐ bemutató sejtek aktiválódnak és számos jelzőmolekulát (citokint) termelnek (28. ábra). Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. 28\. ábra. A szerzett immunválszban résztvevő sejtek és kölcsönhatásaik. A makrofág két fő citokint termel, amelyekkel a szerzett immunválaszt aktiválja: IL‐1 (interleukin‐1): gyulladáskeltő, lázat okoz, IFNα (interferon α): antivirális és daganatellenes hatású. Ezen citokinek révén a makrofág T helper sejtet aktivál, ennek két típusa van: Th1, amely IL‐2, 12, TNFα és IFNγ révén a T limfocitákat aktiválja, Th2, amely IL‐4, 5, 6, 13 révén a B limfocitákat aktiválja.91 A T helper sejtek termelnek olyan citokineket (IL‐2 és GM‐CSF -- Granulocyte‐Macrophage Colony Stimulating Factor), melyek révén visszahatnak a makrofágokra, stimulálva termelésüket és működésüket. A B sejtsort a Th2 sejt stimulálja, hatására a B‐limfociták plazmasejtté alakulnak át. A plazmasejtek ellenanyagokat termelnek, amelyek a kórokozó pusztulását okozzák. Ha az ellenanyagok koncentrációja elér egy kritikus szintet, gátolja a B sejtsor működését. Ezt nevezzük ellenanyag‐feedbacknek. Ennek következtében a gyógyulás után az ellenanyag‐termelés fokozatosan csökken, de még bizonyos ideig fennmarad. A továbbra is termelődő ellenanyagok védelmet biztosítanak. Egyes B sejtek memóriasejtekké alakulnak. A memóriasejtek évekig fennmaradnak, újabb fertőzés esetén azonnal ellenanyagot termelnek. Ezáltal kialakul az immunitás, vagyis egy második fertőzés esetén nem alakul ki betegség, vagy csak annak enyhe változata alakul ki. A B sejtsort stimulálják az antigének, az antigén‐koncentráció csökkenése gátolja a B sejtsor működését. A T sejtsor esetén a Th1 sejt a citotoxikus T limfocitát stimulálja. A citotoxikus limfociták sejtpusztító hatásúak, elpusztítják a fertőzött vagy daganatos sejteket. Az citotoxikus limfociták inaktív állapotban várakoznak, T helper hatására aktiválódnak. Hasonló sejtpusztító hatású az NK sejt is, de ezt a sejtet nem kell aktiválni, képes felismerni az idegent. Az immunválasz szabályzását a regulatory T sejt végzi IL‐10 és TGFβ (Transforming Growth Factor β) révén. A regulatory sejt aktiválódása, csakúgy, mint a makrofágé és a B sejtsoré, antigén jelenlétében történik, így az immunválasz antigén‐specifikus. Az immunválaszban résztvevő különböző típusú sejteknek más‐más szerepe van, az együttműködésükhöz (kooperáció) elengedhetetlen a sejtek közti kommunikáció. Az immunválasz két ága szorosan együttműködik: Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. a sejtek általi pusztítást nevezzük celluláris immunválasznak, a szervezet folyadéktereibe kiválasztott anyagok (pl. ellenanyagok) általi pusztítás pedig a humorális immunválasz. ***Humorális szerzett immunitás*** A humorális immunitás a B sejtsor funkciójához kötött, ismertetésekor az ellenanyagok (antitestek, immunglobulinok) termelését, szerkezetét és működését tárgyaljuk. Az ellenanyagokat a plazmasejtek termelik, amelyek nyugvó B‐ limfocitákból képződnek, ha a B‐limfocita:92 citokinek általi stimulációt kap, és felszíni receptorához antigén kötődik. Az ellenanyag specifikusan képes antigénhez kötődni. Antigénnek nevezünk bármilyen anyagot, amely képes ellenanyag‐termelést kiváltani. Az antigének általában fehérjetermészetűek, de lehetnek glikoproteinek is. Az ellenanyag nem a teljes antigént ismeri fel, hanem ennek néhány aminosavas szekvenciáját, amit epitopnak (vagy antigén‐determinánsnak) nevezünk. Egy antigénen több epitop létezhet. Ha az antigén és az antitest összekapcsolódik, immunkomplex jön létre. \+ *ICAtAg* → Ezáltal az antitest térszerkezete megváltozik, ami számos pusztító folyamatot indít el, ezeket végrehajtó mechanizmusoknak nevezzük. **Az immunglobulinok szerkezete** Az immunglobulinok a plazmafehérjék γ‐globulin frakciójába tartoznak. Minden immunglobulin‐molekula két nehéz és két könnyű láncból áll. Az immunglobulinokat 5 nagy családra osztjuk a nehéz lánc típusa szerint (7. táblázat). 7\. táblázat. Immunglobulin típusok Izotípus IgG γ Nehéz lánc IgD δ IgA α Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. IgM μ IgE ε Az IgG molekula két γ típusú nehéz láncot tartalmaz. Fehérjebontó enzimek hatására a molekula két részre hasad: Fab és Fc (29. ábra). Az Fab fragmentum (antigen binding fragment) az antigén‐kötő rész, ennek utolsó doménje nagymértékben variábilis, ez a rész pontosan illeszkedik az antigén‐ deteminánshoz. Az Fc a konstans fragmentum, szerkezete állandó, ez a molekula végrehajtó része. Az immunglobulin‐receptor (Fc‐R) az Fc‐rész végét képes megkötni. Az Fc‐részen található a komplement‐aktiváló rész (C) is. Ha az imunglobulin‐molekula antigént köt, konformáció‐változást szenved (30. ábra), ezáltal végrehajtó mechanizmusokat aktivál. Az immunkompex képes aktiválni a kompement‐rendszert és a immunglobulin‐receptorral rendelkező számos immunsejtet.93 29\. ábra. Az immunglobulin domén és az IgG molekula szerkezete. Fab --antigén‐kötő rész, Fc -- konstans rész, C -- komplement‐kötő rész, Fc‐R -- immunglobulin‐receptor Az immunválasz során a legnagyobb koncentrációt az IgG molekulák érik el, és a memóriasejtek is ezt az immunoglobulin‐izotípust termelik. Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. 30\. ábra. Az antitest konformáció‐változása az immunkomplex kialakulása során. Az IgD kis mennyiségben található a vérplazmában, főként a B‐ limfociták felszínén van jelen, a sejtmembránban kihorgonyozva. Ez a molekula a BCR (B‐cell receptor) része, amelynek segítségével felismeri a B‐ limfocita az antigént. Az IgE molekula nehéz lánca (ε) egy doménnel hosszabb, mint az eddig ismertetettek. Főként a nyálkahártya és a bőr alatti plazmasejtek termelnek94 IgE‐t. Mivel ez egy nagyobb molekula, nehezebben vándorol el a termelődési helyéről, így hatását inkább helyben fejti ki. Az IgE molekulát az Fcε‐R köti, amelyből sok található masztocitákon. Ha az IgE a masztocitán levő Fcε‐R‐hoz kötődik, a masztocita degranulálódik, vagyis a citoplazmájában levő hólyagokból kiürülnek a mediátoranyagok. A masztocita által termelt legfontosabb mediátoranyag a hisztamin, amely simaizom‐összehúzódást okoz a hörgőkben, értágulatot, érpermeabilitás‐fokozódást és a bőrben viszketést. Ezek a hatások az allergiás reakciók tüneteit képezik, ezért az IgE által kötött antigéneket allergéneknek nevezik. Az IgM pentamér molekula, öt egységből áll, ezeket egy junkcionális fehérje köti össze, így 10 antigént képes megkötni minden IgM molekula (31. ábra). 31\. ábra. Az IgM molekula szerkezete Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. Minden plazmasejt egy adott antigénre specifikus immunglobulint termel, így az IgM 10 ugyanolyan epitopot képes kötni. Ezáltal az IgM molekula jól tud kötődni olyan antigénekhez, ahol ugyanaz az epitop egymás mellett gyakran előfordul (ilyenek például a víruskapszidok). Az immunválasz során az IgM termelődése hamarabb elindul, mint az IgG termelődése, és az IgM hamarabb lebomlik, illetve eltűnik a keringésből, ezért IgM jelenléte friss fertőzésre utal. Az IgM antigén iránti specificitása és affinitása kisebb, mint az IgG‐é. Az IgA‐t a nyálkahártya alatt elhelyezkedő plazmasejtek termelik, kiválasztódik a nyákba. Dimér molekula, a két alegységet junkcionális fehérje \(J) és szekretoros komponens (SC) köti össze.95 affinitás -- kötési képesség, az antitest‐antigén közt kialakuló kötés erőssége. Ha az antitest antigén iránti affinitása nagyobb, akkor kisebb koncentrációjú antigént is képes megkötni. specificitás -- fajlagosság, az antitestek azon tulajdonsága, hogy csak egy bizonyos antigén‐determinánst tartalmazó molekulákat kötnek meg. Az antigén és az antitest közti kapcsolat specifikus („mint kulcs a zárba"), nem‐kovalens, gyenge kémiai kötések révén jön létre. A plazmasejtek által termelt IgA molekulákban a két alegységet csak a junkcionális fehérje kapcsolja össze. A hámsejtek belső (bazolaterális) felszínén levő receptorok megkötik az IgA‐t, majd a receptorhoz kötött IgA‐t hólyagocskákba csomagolva átszállítják luminális pólusba (transzcitózis). Itt leválik az IgA molekula és a lehasad a receptor egy darabja (ez a szekretoros komponens), majd kiválasztódik a nyákba. A szekretoros komponens csak a nyákrétegbe kiválasztódott IgA része (32. ábra). Az IgA már a nyákrétegben megköti a kórokozókat, immobilizálja, így a kórokozó a nyákréteggel együtt kiürül. Ezáltal a kórokozó semlegesítődik, mielőtt bejut a szervezetbe, ezt várfal előtti védelemnek is nevezzük. Csak belső használatra. Engedély nélküli másolás és terjesztés szigorúan tilos. 32\. ábra. Az IgA molekula szerkezete. A szekretoros IgA kialakulása.