Metabolismo de Fármacos - U5 - Universidad Católica del Norte - 2024

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Metabolismo de fármacos Farmacoquímica I Prof. Dr. QF Wai-Houng Chou Kam ([email protected]) Antofagasta...

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Metabolismo de fármacos Farmacoquímica I Prof. Dr. QF Wai-Houng Chou Kam ([email protected]) Antofagasta 2024 1 Contenidos Metabolismo de xenobióticos Función e importancia biológica Influencia de factores genéticos, fisiológicos, farmacodinámicos y ambientes Etapas: fase 1 y 2 (reacciones de fase 3) Reacciones de fase 1 Enzimas citocromos P450 (CYP450) y sus isoformas más importantes Inducción e inhibición enzimática de la CYP450 Reacciones de oxidación mediadas por CYP450 y otras enzimas β-oxidación Reacciones de reducción Reacciones de hidrólisis 2 Contenidos Reacciones de fase 2 Conjugación con ácido glucurónico, sulfatación, conjugación con coenzima A, aminoácidos y glutatión, acetilación, metilación y conjugación de cianuro Polimorfismo Definición e impacto en metabolismo Variantes polimórficas más importantes Metabolismo presistémico Impacto en la biodisponibilidad oral Metabolismo de primer paso Expulsión por glicoproteína P 3  Metabolismo Xenobióticos: sustancias de origen exógeno, incluido fármacos Tejidos metabolizadores: hígado, bazo, intestino delgado, riñones, pulmones, sangre, sistema nervioso Biotransformación enzimática, con cambios a nivel estructural (transformación química) Cambios en las propiedades físicas, farmacológicas y tóxicas, y facilitar la eliminación (mecanismo de protección) Evaluación de la eficacia y seguridad, diseño de posología, y predicción de interacciones 4 Factores que influyen el metabolismo Diferencias étnicas Genéticos Variantes o polimorfismos Edad, hormonas, embarazo, flora Fisiológicos intestinal, estado nutricional Estados patológicos Dosis, frecuencia y vía de Farmacodinámicos administración Compentencia con sustancias ambientales Ambientales Alteración en el metabolismo, biodisponibilidad, actividad y toxicidad 5 Metabolismo Fase 1 Biotransformación para aumentar la polaridad e hidrofilia: oxidación, reducción e hidrólisis Fase 2 Conjugación con grupos más polares e hidrofílicos: acetilo, sulfato, ácido glucurónico o aminoácidos Disminución de la actividad Fase 3 Transporte de metabolitos de la célula al espacio intercelular (limitante) y a la circulación: transporte activo primario o secundario (ABC y SLC) 6  1. Fase 1: oxidación y CYP450 Oxidación: reacción más común por remoción de uno o más electrones, introducción de un oxígeno o cambio de hibridación (remoción de hidrógeno) Monooxigenasas presentes en el REL y membrana mitocondrial interna de células hepáticas y otros tejidos extrahepáticos Sistemas de transporte de electrones multicomponente Grupo hemo: Fe+3 y protoporfirina (con CO genera un complejo con absorción a 450 nm) NADPH-P450 reductasa: contiene FMN y FAD, esencial para el transporte de electrones Enzimas estereoselectivas: enantiómeros pueden ser Fosfatidilcolina: facilita el transporte de electrones metabolizados por diferentes vías, generando distintos metabolitos 7  1. Fase 1: CYP450 Unión reversible al sustrato (R-H) Liberación de producto hidroxilado y regeneración de Complejo enzima-sustrato e inicio de CYP450 reducción Sustracción de un hidrógeno y recombinación radicalaria Reducción del cofactor Ruptura heterolítica del complejo y formación de oxenoide perferrilo u oxígeno Unión de O2 ferrilo Complejo peróxido-enzima(Fe+3)- Complejo superóxido-enzima(Fe+3)- sustrato (reducción) sustrato 8  1. Fase 1: CYP450 Familia: > 40% de homología Subfamilia: > 55% de homología Membrana mitocondrial Gen: itálica; enzima: no itálica Hidroxilación de esteroides Originalmente, regulación de sustancias endógenas y luego Retículo endoplásmico liso para compuestos exógenos lipofílicos Metabolismo de distintos sustratos (especificidad amplia) 9 1. Fase 1: CYP450 Especificidad, afinidad, regioselectividad y velocidad de reacción dependiente de la conformación del sitio activo Interacciones hidrofóbicas importantes para la formación del complejo Existen distintas conformaciones del sitio de unión: más impedidos, más planos o más afín para la formación de otras interacciones Isoformas unidas fuertemente a membranas solo serán afines con moléculas lipofílicas 10  1. Fase 1: CYP450 Metabolismo de fármacos 11 CYP1A1 Hidrocarburo aromático hidrolasa: distribuida en tejidos extrahepáticos (intestino, placenta, piel y pulmón) Inductores de su expresión hepática: hidrocarburos aromáticos policílicos, α- naftoflavona e indol-3-carbinol Sustratos: procarcinógenos y promutágenos, dietilestilbestrol y estrógenos catecólicos a metabolitos inactivos Algunos intermediarios quinonas se pueden acumular (sin reducción) e iniciar carcinogénesis o muerte celular 12  Sustratos Amitriptilina Erlotinib Olanzapina CYP1A2 Cafeína Estradiol Ondansetrón Clordiazepóxido Fluoroquinolonas Paracetamol Clopidogrel Fluvoxamina Propranolol Clozapina Haloperidol Teofilina Fenacetina O-desetilasa, cafeína desmetilasa o antipirina N-desmetilasa Ciclobenzaprina Imipramina Verapamilo Diazepam Mirtazapina R-warfarina Duloxetina Naproxeno Zolmitriptán Oxidación de compuestos arilaminas, nitrosaminas, hidrocarburos aromáticos, aflatoxina B1, 2-aminoantraceno Sitio activo plano y compacto para anillos aromáticos 13 CYP2A6 Expresión hepática y epitelio pulmonar y nasal Pulmón: activación de Sustratos nitrosaminas (carcinógenos) Cafeína Efavirenz Pilocarpina Cinarizina Flunarizina Promazina Cisaprida Ifosfamida Propofol Hígado: estructuras cumarínicas Ciclobenzaprina Naproxeno Tamoxifeno (cumarina 7-hidroxilasa) Ciclofosfamida Nicotina Tretinoína Disulfiram Omeprazol Zidovudina 14 CYP2A13 Expresión en epitelio respiratorio Activación de nitrosaminas (carcinógenos) Sustratos Imipramina Propranolol 93,5% de homología con CYP2A6 Lidocaína Tolbutamida Midazolam Verapamilo Paracetamol Warfarina Sitio activo más afín por estructuras aromáticas: pequeño e hidrofóbico (Phe) 15 CYP2B6 No está del todo caracterizada y expresión corregulada con otras isoformas Sustratos Sustratos: moléculas pequeñas no planas, Ácido valproico Diazepam Metadona neutras o ligeramente básicas y lipofílicas, Amitriptilina Diclofenaco Nevirapina con grupos aceptores de hidrógeno Artemisinina Disulfiram Propofol Bupropión Efavirenz Sertralina Carbamazepina Fluoxetina Tamoxifeno Baja expresión hepática, pero responsable del Cinarizina Haloperidol Tramadol metabolismo de 8% de los fármacos Cisaprida Ketamina Tretinoína Ciclofosfamida Meperidina Verapamilo 16 CYP2C Sustratos CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 Subfamilia más compleja de todas: metabolismo Amiodarona Amitriptilina Amitriptilina del 25 a 30% de fármacos Carbamazepina Celecoxib Citalopram Cerivastatina Clopidogrel Clopidogrel Docetaxel Diclofenaco Diazepam CYP2C8: tejidos extrahepáticos Fenitoína Fenitoína Esomeprazol Isotretinoína Fluoxetina Fenitoína Paclitaxel Glibenclamida Fenobarbital CYP2C9: 15 % de todos los fármacos; sustratos ácidos débiles o neutros y lipofílicos Pioglitazona Ibuprofeno Indometacina Repaglinida Losartán Loratadina Tolbutamida Omeprazol Omeprazol CYP2C19: intestino e hígado Verapamilo S-warfarina Propranolol Zopiclona Voriconazol Voriconazol 17 CYP2C 18 CYP2D6 Principalmente expresión hepática y mínimamente en intestino Oxidación de 20-25% de los fármacos: aminas lipofílicas e interacción por pares iónicos Sustratos Amitriptilina Donepezil Metadona Atomoxetina Duloxetina Morfina Estereoselectividad (hidroxilación de un Captopril Fentanilo Oxicodona enantiómero) Carvedilol Flecainida Propafenona Clorpromazina Formoterol Quetiapina Clozapina Haloperidol Sertralina Polimorfismo (más estudiada) Codeína Imipramina Tramadol Dextrometorfano Meperidina Venlafaxina 19 CYP2E1 Sistema microsomal oxidante de etanol, benceno hidroxilasa, anilina hidroxilasa Presente en hígado, riñón, intestino y pulmón, de características inducibles por patologías y sustancias Sustratos Solventes Disulfiram Acetona Halotano Cloroformo Mitocondrias: formación de especies Paracetamol Diclorometano reactivas (estrés oxidativo) Sevoflurano Dietiléter Teofilina Etanol 20 CYP3A Sustratos CYP3A4 Alfentanilo Eszopiclona Prednisona Alprazolam Etinilestradiol Quetiapina Expresión hepática (30-60%) e intestinal Amlodipino Fluticasona Rifabutina (67%) Atorvastatina Indinavir Ritonavir Canabinoides Ketoconazol Sertralina Carbamazepina Lidocaína Sildenafil Isoformas: CYP3A4 y CYP3A5 Claritromicina Midazolam Sirolimus (homología de 85%), y se diferencian en actividad y regioselectividad Clopidogrel Modafinilo Tamoxifeno Colchicina Mometasona Trazodona Dihidro- Montelukast Triazolam ergotamina Fármacos metabolizados por CYP3A4 Eplerenona Nifedipino Verapamilo suelen también sufrir metabolismo intestinal y expulsión presistémica Erlotinib Omeprazol Vincristina Eritromicina Paclitaxel Zaleplón 21 CYP3A 22 Inducción de CYP450 Potenciación del metabolismo (propio o de otros fármacos) causado por una molécula, en forma dependiente de la dosis y como respuesta adaptativa Efectos Toxicidad crónica, mutagenicidad o carcinogénesis (activación) Disminución del efecto (inactivación) Duración: 1 a 3 semanas Características Fármacos no metabolizados por CYP450 son menos afectados 23  Inducción de CYP450 Sustancia Enzima Sustancia Enzima Hipérico (yerba de Amprenavir 3A4 1A2, 2C9, 3A4 San Juan) Aprepitant 2C9 Isoniazida 2E1 Carbamazepina 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 Modafinilo 1A2, 2B6, 3A4 Clotrimazol 1A1/2 Nevirapina 2B6, 3A4 Etanol 2D6, 2E1 Noretindrona 2C19 Efavirenz 3A4 Rifampicina 2C8 Etosuximida 3A4 Ritonavir 2D6, 3A4 Fenitoína 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6, 3A4 Tabaco (humo) 1A1/2 Fenobarbital 1A2, 2B6, 2C, 2D6, 3A4 Topiramato 3A4 Negrita: reportado que causan interacciones relevantes, siendo algunos muy comunes Subrayado: principal isoforma inducida 24 Inhibición de CYP450 Disminución de la velocidad de reacción metabólica, gracias a la poca selectividad de las CYP450 Reversible Acomplejamiento Basada en mecanismo Uniones al sitio activo, sitios Metabolitos de alta afinidad Metabolitos de unión lipofílicos de apoproteína o al grupo hemo (Fe+2) irreversible (“suicidas”) ambos Requiere de síntesis de Requieren de un ciclo Antes de la oxidación del novo (CYP2B, CYP2C, catalítico para su activación fármaco CYP3A) Alquenos y alquinos: Fluoroquinolonas (CYP1A1), Macrólidos (CYP3A4): alquilación radicalaria del azoles (CYP3A4), cimetidina inducción de su grupo hemo (CYP1A2, CYP2C, CYP3A4), metabolismo e inhibición 17α-etinilestradiol y quinidina (CYP2D6), de otros, dependiente de noretisterona (CYP3A4), diltiazem (CYP3A4) azúcar aminada y lipofilia cloranfenicol (CYP2C, CYP3A4), ciclofosfamida (CYP2B6) 25 1. Fase 1: reacciones catalizadas por CYP450 26  1.1 Oxidación: hidroxilación alifática/alicíclica α-oxidación: carbono alifático adyacente a ω y ω-1-oxidaciones: último y penúltimo carbono grupo funcional a un alcohol de una cadena a un alcohol Requerimiento: carbono con un átomo de hidrógeno por transferencia de oxígeno a un enlace C-H Derivados R-OH primarios y secundarios: oxidación a derivados carbonílicos (enzimas no CYP450) Derivados R-OH terciarios: no se oxidan 27  1.1 Oxidación: hidroxilación aromática Hidrólisis por nucleófilos Carbono de anillo aromático o celulares: carcinogénesis heteroaromático a un alcohol Arenos: altamente inestables por tensión y pérdida de aromaticidad arene Mayoritaria (no enzimática) DNA 28  1.1 Oxidación: hidroxilación aromática Grupos electrodadores: hidroxilación en p- y menor en o- Grupos electroatractores: reducción o prevención de hidroxilación Acetanilida Paracetamol 29 17α-etinilestradiol 1.1 Oxidación: deshidratación Oxidación de alcano a alqueno, gracias a la formación de un carbocatión intermediario con transferencia de electrón y posterior desprotonación Ácido valproico Testosterona 30  1.1 Oxidación: epoxidación Formación de epóxido a partir de un alqueno (no areno), reteniendo la configuración, pudiendo ser hidrolizado o alquilar moléculas Ciproheptadina Carbamazepina Susceptibles a hidrólisis Alquenos terminales: epoxidación + por nucleófilos celulares: N-desalquilación (inhibición irreversible 31 riesgo de carcinogénesis de la porfirina 1.1 Oxidación: alquenos y alquinos Formación de derivados con grupos carbonilos; reacción en alquinos es más rápida Tricloroetileno 17α-etinilestradiol Cloral 32 1.1 Oxidación: N-desalquilación Remoción de grupos alquílicos de aminas secundarias y terciarias, para la obtención de aminas primarias y secundarias, respectivamente; también aplicable a amidas o aminas aromáticas Imipramina Alquilos más pequeños, más favorables para la desalquilación Mayor velocidad de desalquilación en aminas terciarias por mayor lipofilia Desipramina 33 1.1 Oxidación: O-desalquilación Análogo a la N-desalquilación en éteres y ésteres, en donde la velocidad de reacción dependerá de la longitud de la cadena alquílica o ramificaciones 34 1.1 Oxidación: S-desalquilación Análogo a la N- y O-desalquilación en tioéteres; formación de tioles 35 1.1 Oxidación: desaminación oxidativa Formación de ion iminio y, a partir de él, un metabolito carbonílico y amoníaco Fentermina 36  1.1 Oxidación: N-oxidación Oxidación de aminas o amidas terciarias a derivados N- óxidos (zwitteriones neutros) Oxidación de nitrógenos con hibridación sp 2 a N- óxidos -O + 37  1.1 Oxidación: N-oxidación Oxidación de arilaminas primarias y secundarias a Oxidación de aminas primarias a secundarias a derivados hidroxilaminas (riesgo de mutagénesis y derivados hidroxilaminas toxicidad) 38 1.1 Oxidación: deshidrohalogenación Formación de metabolitos con grupo carbonilo y la forma ácida de un halogenuro a partir de hidrocarburos halogenados Requerimiento de un hidrógeno unido al carbono α al halógeno saliente 39 1.1 Oxidación: desulfuración oxidativa Transformación de tiocarbonilo en carbonilo 40 1.1 Oxidación por FMO FMO: flavina monooxigenasa Oxidación de nucleófilos débiles con N o S, sin desalquilación Requiere de NADPH y O2 41 1.1 Oxidación por FMO Oxidación de sulfuros a sulfóxidos y sulfonas Enzima-FAD-OOH Enzima-FAD-OH 42 1.1 Oxidación por peroxidasas Relacionadas con CYP450: Cys por His y adición de aminoácidos polares Reducción de hidroperóxidos a alcoholes Oxidación mediada por complejo oxo-ferrilo en sustratos ricos en electrones 43  1.1 Oxidación por ADH ADH: alcohol deshidrogenasa, dependiente de NAD+ Oxidación de alcoholes primarios y secundarios a aldehídos y cetonas Actúa también como reductasa (reacciones inversas) Dos átomos de Zn+2, presente en hígado y estómago Mecanismo: sustracción y transferencia de H- a cofactor 44 1.1 Oxidación por ADH Etanol Etilénglicol Metanol 45 1.1 Oxidación por ALDH ALDH: aldehído deshidrogenasa, dependiente de NAD+ Deshidrogenación de aldehídos a ácidos carboxílicos por incorporación de oxígeno Tres isoformas: ALDH1, ALDH2, ALDH3 (constitutivas e inducibles) Déficit: acumulación de aldehído (tóxico); acetaldehído (resaca, efecto disulfiram o antabús) Disulfiram 46 1.1 Oxidación por aldehído oxigenasa Tipo molibdeno hidroxilasa: requiere de FAD y Mo Oxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos y peróxido de hidrógeno Oxidación de azaheterociclos (2-OH o 2-NH2-purinas), porción pirimidina es importante para la afinidad 47  1.1 Oxidación por XO y XDH XO: xantina oxidasa XDH: xantina deshidrogenasa Metabolismo de purinas a ácido úrico Enzimas interconvertibles (xantina oxidorreductasa) XO: etapa limitante (requiere de FAD/O2 y Mo) XDH: requiere de NAD+ 48  1.1 Oxidación por MAO MAO: monoamino oxidasa; contiene flavina y presente en membrana mitocondrial Desaminación oxidativa de monoaminas formando aldehídos y amoníaco Sustratos: aminas 2ª o 3ª con N-CH3 unido a un metileno no sustituido Diaminas alifáticas (H2N-(CH2)n-NH2): n > 6 (sustratos de MAO) MAO-A: 5-HT, Adr, NA, DA y tiramina MAO-B: β-fenilaminas, DA y tiramina 49 1.1 Oxidación por diamina oxidasa Contiene flavina y requiere de piridoxal fosfato Oxidación aeróbica de diaminas e histamina para la formación de aldehídos Enzima citosólica en riñón, intestino, hígado, pulmón y tejido nervioso; soluble en plasma 50 1.1 β-oxidación Oxidación del carbono β de la cadena hidrocarbonada de un ácido carboxílico conjugado con coenzima A (CoA) hacia unidades de acetil-CoA 51  1.2 Reducción Reducción de grupos disulfuros, sulfóxidos, N-óxidos y dobles Reducción de grupos nitrogenados a enlaces aminas primarias (posterior oxidación) 52  1.3 Hidrólisis Grupos susceptibles: ésteres y amidas, incluidos cíclicos Hidrólisis rápidas medadias por carboxilesterasas (ejemplo: AchE) Amidasas: ruptura de enlaces peptídicos Mayor lipofilia del sustrato, mayor afinidad por las enzimas (mayor hidrólisis) Moléculas con gran impedimento estérico: hidrólisis lenta (diseño racional) 53 2. Fase 2 Conjugación hacia metabolitos más hidrofílicos y excretables Mecanismo de término de la actividad farmacológica (detoxificación) Puede generar metabolitos más activos e incluso tóxicos Morfina 6-O-glucurónido 54 2. Fase 2 Una molécula puede ser sustrato para varias enzimas y generar múltiples tipos de metabolitos Disponibilidad de cosustratos, cinética enzimática, afinidad del sustrato y tejido donde ocurre la reacción Algunas enzimas pueden mostrar estereoespecificidad y diferencias asociadas a las vías de administración 55 2.1 Glucuronidación Reacción de fase 2 más común Sustratos con hidroxilos fenólicos, alcoholes, aminas y ácidos carboxílicos Reacción de baja afinidad, pero de alta capacidad Ácido β-D-glucurónico Formación de metabolitos glucuronizados con configuración β y ionizables 56 2.1 Glucuronidación Ácido uridindifosfoglucurónico (UDPGA) UGT1 1A1, 1A2, 1A3, 1A4, 1A5, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9 y 1A10 UGT2 2B4, 2B7, 2B10, 2B11, 2B15, 2B17 y 2B28 57 2.1 Glucuronidación UGT1 1A1 (15%): bilirrubina y derivados estrogénicos 1A3 y 1A4 (20%): aminas terciarias 1A6: fenoles planos 1A9: fenoles no planos, productos naturales y esteroides Ácido micofenólico 1A10: ácido micofenólico UGT2 2B4: ácidos biliares 2B7 (40%): ácidos biliares, analgésicos opioides 2B11: fenoles planos, alcoholes voluminosos y metabolitos de estradiol polihidroxilados 2B15: 17-OH de dihidrotestosterona y otros esteroides, fenolftaleína Dihidrotestosterona 58 2.1 Glucuronidación O-glucuronidación UDPGA UGT Paracetamol Paracetamol β-D-O-glucurónido N-glucuronidación UDPGA Ácido p-aminosalicílico UGT Ácido p-aminosalicílico β-D-glucurónido Tripelenamina Tripelenamina β-D-N-glucurónido 2.1 Glucuronidación S-glucuronidación UDPGA UGT Metimazol Metimazol β-D-S-glucurónido C-glucuronidación Fenilbutazona Fenilbutazona β-D-C-glucurónido 60  2.1 Glucuronidación Acil-glucuronidación Transesterificación y toxicidad Zomepirac 61 2.1 Glucuronidación 62 2.2 Sulfatación Conjugación con grupo sulfato para la formación de ésteres de sulfato ionizables Sustratos: fenoles (esteroides, catecolaminas, tiroxina, ácidos biliares y compuestos fenólicos), alcoholes y aminas aromáticas Reacción de alta afinidad y baja capacidad, siendo importante a concentraciones bajas de sustrato 63 2.2 Sulfatación Aparato de Golgi (endógenos) Citoplasma (exógenos) 3’-fosfoadenosina-5’- fosfosulfato Fuentes orgánicas de sulfatos: 64 L-Met y L-Cys  2.2 Sulfatación SULT1 1A1 y 1A2: grupos fenólicos pequeños y planos (µM), Sulfato de minoxidilo aminas heterocíclicas y N-hidroxiaromáticas 1A3: catecolaminas, N-óxido de minoxidilo y hormonas tiroídeas 1B1: hormonas tiroídeas 1C1: procarcinógenos (hidrocarburos aromáticos policíclicos) Sulfato de tiroxina 1E1: estradiol (nM) SULT2 2A1: deshidroepiandrosterona, estradiol (µM) y estrógenos sintéticos 2B1: deshidroepiandrosterona y pregnenolona Sulfato de deshidroepiandrosterona 65 2.3 Conjugación con coenzima A Formación de tioésteres en derivados ácidos carboxílicos, mediante acil-coA sintetasa Metabolitos electrofílicos y pueden acilar proteínas Intermediarios en la conjugación con aminoácidos y otros ésteres 66  2.4 Conjugación con aminoácidos Conjugación de grupos ácidos carboxílicos (aromáticos, arilalifáticos o heterocíclicos) con glicina formando conjugados iónicos Ácidos alifáticos no ramificados β-oxidación Reacción predominante a Ácidos alifáticos ramificados o arilalifáticos baja concentración de sustrato Conjugación con glicina o ácido glucurónico (sobre todo si existe una sustitución en el carbono α) Ácidos aromáticos Conjugación con glicina 67 2.4 Conjugación con aminoácidos 68  2.5 Conjugación con glutatión Glutatión (GSH): nucleófilo Producción suficiente fuerte para la generación de para neutralización de derivados ácido mercaptúrico electrófilos y sus riesgos Enzimática No enzimática 69 2.5 Conjugación con glutatión 70 2.6 Acetilación Transferencia de una unidad de acetil coA a aminas primarias alifáticas o aromáticas, aminoácidos, hidrazinas o sulfonamidas (término de actividad), mediada por N- acetiltransferasas Ion arilnitrenio 71 2.7 Metilación Metabolismo importante para el término de la actividad de sustancias endógenas 72  2.7 Metilación O-metilación: reacción minoritaria y específica de compuestos fenólicos y catecólicos 73  2.7 Metilación N-metilación: aminas primarias S-metilación: tioles 74  2.8 Metabolismo de cianuro Formación de cianuro a partir de HCN Detención de la respiración celular y formación de cianometahemoglobina Rodanasa: formación de tiocianato a partir de cianuro Tiosulfato: transaminación de Cys por sulfuro transferasa Otras vías: oxidación a cianato, reacción con vitamina B12 y formación de ácido 2-iminotiazolidin-4-carboxílico 75 Farmacogenómica Correlación entre genotipo y fenotipo, para identificar mutaciones en enzimas y su impacto en la eficacia Identificación de polimorfismos podría permitir una dosificación y comercialización segura de fármacos Polimorfimo: diferencia en secuencia de DNA para una enzima con cambio en la secuencia de aminoácidos; se traduce en cambio en la velocidad de reacción o afinidad; ocurre en al menos 1% de la población 76  Polimorfismos CYP2A6 Activación de procarcinógenos, metabolismo de fármacos cumarínicos, nicotina y paracetamol CYP2A6*4del (15% asiáticos) y CYP2AD6*2 (2% caucásicos) expresan la formación de enzimas inactivas Beneficios: disminución de activación de nitrosaminas y aumento en los niveles plasmáticos de nicotina 77  Polimorfismos CYP2B6 Alta variabilidad interindividual en expresión y actividad, por defectos en corte y empalme o deleción de nucleótidos 28 variantes alélicas Afroamericanos VIH +: disminución del metabolismo de efavirenz y mayores efectos a menores dosis; mismo efecto en nevirapina Fumadores: susceptibles a síndrome de abstinencia y recaída con bupropión 78  Polimorfismos CYP2C CYP2C9: 33 variantes alélicas CYP2C9*2 (1% homocigoto o 22% heterocigoto en caucásicos): disminución en metabolismo y depuración de warfarina, fenitoína, tolbutamida, AINEs y losartán CYP2C19: 8-13% caucásicos, 20-30% asiáticos, 20% afroamericanos, 14-15% árabes y etíopes, 70% polinésicos CYP2C19*2: expresión de enzima inactiva (sedación con diazepam y mayor actividad de omeprazol) 79  Polimorfismos CYP2D6 Heredables como autosomas recesivos, 5/30 variantes expresan enzima no funcional o no expresan enzima CYP2D6*4 (12-20% caucásicos), CYP2D6*17 (34% afroamericanos) y CYP2D6*10 (50% asiáticos) Disminución del metabolismo de antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y haloperidol: efectos tóxicos Disminución en conversión de morfina a su metabolito O-desmetilado: menor efecto analgésico CYP2D6*2XN (20-30% árabes y etíopes): aumento del metabolismo por generación de mayores copias genéticas de la enzima 80  Polimorfismos N- NAT-1: aminas aromáticas acídicas acetiltransferasas NAT-2: isoniazida, procainamida, hidralazina, dapsona, cafeína, benzodiazepinas y N- alquilarilaminas secundarias NAT-2 (30-45% caucásicos, 90% asiáticos, 100% esquimales): acetiladores rápidos NAT-2 (19% indios): acetiladores lentos Metabolismo de isoniazida y rifampicina: metabolizadores rápidos requieren de mayor dosis y frecuencia que acetiladores lentos (hepatotoxicidad) 81  Polimorfismos Otros FMO3: metabolizadores lentos (trietilamina a N-óxido) Colinesterasa plasmática: menor metabolismo de acetilcolina, succinilcolina y procaína (parálisis muscular) ALDH: metabolismo lento de acetaldehído 82 Metabolismo de primer paso Biotransformación de sustancias a nivel intestinal y hepático antes de alcanzar la circulación sistémica, disminuyendo la biodisponibilidad oral Vías principales: sulfatación, glucuronidación y conjugación con GSH Salbutamol CYP3A4: mucosa de enterocitos, susceptible a ser inducido (dexametasona) o inhibido (eritromicina) IV VO L-aromático aminoácido descarboxilasa (LAAD) y MAO 80% de la dosis es 5% de la dosis eliminada en forma alcanza la inalterada circulación 83 Glicoproteína P MDR1: multidrug resistance protein 1 ABCB1: miembro 1 de la subfamilia B del ATP-binding cassette Transportador de eflujo en la membrana de enterocitos, hepatocitos, túbulo contorneado proximal, BHE y BHT Comparte sustratos con CYP3A4, como mecanismo de protección 84 Glicoproteína P Sustratos Inductores Inhibidores Amiodarona Lidocaína Carbamazepina Amiodarona Flufenazina Nelfinavir Atorvastatina Loperamida Dexametasona Amitriptilina Glibenclamida Nifedipino Cimetidina Metotrexato Doxorrubicina Atorvastatina Haloperidol Progesterona Ciprofloxacino Ondansetrón Fenobarbital Carvedilol Hidrocortisona Propranelol Colchicina Paclitaxel Fenitoína Clorpromazina Imipramina Quinina Jugo de Ciclosporina Quinidina Claritromicina Itraconazol Rifampicina pomelo Daunorrubicina Rifampicina Prazocina Ciclosporina Ivermectina Ritonavir Dexametasona Ritonavir Progesterona Desipramina Ketoconazol Saquinavir Digoxina Tacrolimus Quercetina Diltiazem Lidocaína Tacrolimus Diltiazem Terfenadina Rifampicina Disulfiram Lovastatina Testosterona Estradiol Verapamilo Yerba de San Doxepina Midazolam Tamoxifeno Indinavir Vincristina Juan Eritromicina Mifepristona Verapamilo 85  Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Metabolismo de fármacos Farmacoquímica I Prof. Dr. QF Wai-Houng Chou Kam ([email protected]) Antofagasta 2024 86