TEMA 3 - Metabolismo de Fármacos PDF

TEMA-3-Metabolizacion.pdf enfermetrio Farmacología 2º Grado en Enfermería Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Granada Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transfo...

TEMA-3-Metabolizacion.pdf enfermetrio Farmacología 2º Grado en Enfermería Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Granada Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  Tema 3: Metabolismo de los Fármacos La metabolización que se da principalmente en el hígado consiste en una biotransformación del fármaco en metabolito (catabolismo y anabolismo) Metabolismo (M): papel en la eliminación de los fármacos liposolubles Es el conjunto de biotransformaciones bioquímicas: Los excesivamente liposolubles para ser excretados son transformados por el s. enzimático del organismo en metabolitos (más hidrosolubles, es decir, más polares) y más fácilmente eliminables del organismo. Ya que no pueden ser excretados por vía renal y/o biliar a causa de su liposolubilidad. La mayoría de los fármacos son metabolizados. Si llega al riñón sin ser metabolizado se reabsorbe para ir al riñón, metabolizarse y finalmente excretarse. Los hidrosolubles se eliminan directa y mayoritariamente por vía renal sin pasar por metabolización. Localización de las enzimas metabolizadoras 1. Hígado (principalmente) 2. Tracto Gastrointestinal 3. Otros órganos y tejidos Metabolismo: Implicaciones Tiempo de vida media (t1/2): Tiempo que debe transcurrir para que se reduzca a la mitad el nivel plasmático de un fármaco. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8859625 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  Fases del metabolismo Suele tener el siguiente orden aunque no tiene por qué: Fase 1: Funcionalización Oxidación (en mayor medida) Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Reducción Hidrólisis Se obtiene un metabolito Fase 2: conjugación del metabolito unido a una de las siguientes sustancias. Ácido glucurónico (glucurono-conjugación) GSH Acetato (acetilación) Se obtiene un metabolito conjugado El fármaco activo y no polar se convierte en un metabolito más o menos activo que el original pero más polar, hidrosoluble y eliminable tras la fase 1 con reacciones catabólicas. Tras la fase 2 con reacciones anabólicas, de síntesis, el metabolito es más inactivo, polar y MUCHO MÁS hidrosoluble y eliminable. Posibles consecuencias de las fases de metabolización Reacciones de Fase I Más activo ○ Con igual acción cualitativa (derivados del Diazepam) ○ Con diferente acción cualitativa (profármaco es el precursor inactivo que necesita metabolizarse para convertirse en fármaco) ○ Aumenta su toxicidad A veces, se produce la inactivación Reacciones de Fase II Mayoritariamente se produce la inactivación Excepto: puede producir metabolitos activos como morfina-6-glucurónido Ejemplos: Metabolitos activos: Diazepam → Oxazepam (es un poco más activo) (ansiolítico) Profármacos: Levodopa (puede atravesar la BHE) → Dopamina (Párkinson) Metabolitos tóxicos: Meperidina → Normeperidina a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8859625 Empieza el curso tomando buenas decisiones, como elegir O2 - Fibra simétrica 300Mb por 27€ Farmacología Banco de apuntes de la  Importancia de la multiplicidad de vías en el metabolismo de los fármacos: Diazepam Todos son metabolitos activos (*) excepto cuando se conjugan. De un fármaco activo se pueden obtener metabolitos activos como ansiolíticos. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Reacciones de Fase I (funcionalización) citocromos P450 (>>CYPs 450) Las enzimas citocromo P450 son los componentes terminales del sistema enzimático oxigenasa de función mixta (localizadas en REL) Principales citocromos P450 (CYPs) CYP1A2 (teofilina) CYP2C9 CYP2C10... CYP2D6 (codeína) es analgésico y puede ser anti-tos (pero tiene que metabolizarse) CYP2E1 CYP3A4 (puede metabolizar muchísimos fármacos) (no hace falta aprenderse las isoenzimas) Hay algunos fármacos que pueden ser inhibidores o inductores de diferentes isoenzimas. Muchos fármacos utilizan estas isoenzimas No tiene mucha Especificidad Están reguladas por inhibidores y inductores≠Vel Son altamente polimórficas a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8859625 Empieza el curso tomando buenas decisiones, como elegir O2 - Fibra simétrica 300Mb por 27€  Reacciones de Fase I: Implicaciones EXAMEN Inducción: Un fármaco (A) comúnmente aumenta la actividad de una CYP, aumentando el metabolismo de otros fármacos que son metabolizados por una CYP (reducido sus efectos) Inhibición: Un fármaco (B), disminuye la actividad de CYP, reduciendo el metabolismo de otros (aumentando sus efectos por acumulación del fármaco) (observada inmediatamente). Implicaciones: proporciona una “oportunidad” de 2 tipos de interacciones farmacológicas (inducción e inhibición) Reacciones en Fase II Un compuesto electrofílico endógeno se adiciona al fármaco: Fármaco + AUDPG (UDP-GlucuronilTransferasa) = Fármaco-Glucurónico: menos hidrosoluble y generalmente inactivo (farmacológica y toxicológicamente) Papel del metabolismo en la biodisponibilidad sistemática Inactivación Hígado y intestino delgado (CYPA4 y UGT (monoxidasas) Biodisponibilidad (F) Proporción del total del fármaco administrado que accede a la circulación sistémica sin ser metabolizado (o en forma activa). Efecto del primer paso Reducción en la biodisponibilidad sistémica oral de un fármaco debida a la degradación metabólica que experimenta en su paso a través de la pared intestinal y del hígado (metabolismo presistémico) antes de alcanzar la circulación general. Mensaje: Algunos fármacos no deben de darse por vía oral, pues sufren el efecto de “primer paso” y llega poco activo a sangre oral. No experimentan efecto de primer paso hepático los fármacos que se administran por vía iv, im, sublingual y parcialmente la rectal. Se expresa en relación a los niveles obtenidos después de la administración intravenosa (iv) de la misma dosis. F = ABC/ABCiv a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8859625 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  Ejemplos Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. El verapamil sufre más el efecto primer paso requiriendo aumentar la dosis o inyectándolo en vía intravenosa. Factores que modifican el metabolismo del fármaco Fisiológicas Patológicos (IH, IC,..) ○ Especie Ambientales o Exógenos ○ Genética ○ Tabaco y alimentos ○ Edad Farmacológicos: ○ Género ○ Inducción ○ Gestación ○ Inhibición Especie y metabolismo Factores Genéticos y el metabolismo La mayoría de los procesos metabólicos está condicionada por una herencia de carácter poligénico (multifactorial) El ratio del metabolismo en personas sanas es variable [polimorfismo (si se presenta > 1%)]: - P. ej.: acetilación de la isoniazida (fase II) a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8859625 Empieza el curso tomando buenas decisiones, como elegir O2 - Fibra simétrica 300Mb por 27€  Polimorfismo en Acetiltransferasa Acetilación de Isoniazida Acetiladores hay rápidos (esquimales…) y lentos Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. (mediterráneos) No podemos dar la misma dosis a los acetiladores rápidos (más dosis) y lentos (administrar vitamina B6 por neuropatía periférica) Variaciones en el metabolismo hepático (en relación al adulto) Edad: Neonato (< mes): M. muy reducido por inmadurez enzimática. Los recién nacidos no tienen muchas enzimas metabolizadoras por lo que su capacidad metabolizadora es mínima. Lactante (1- 24 meses): M. muy aumentado Niño (2-10 años): Aumentado máximo 8 años, pero reduciéndose progresivamente hasta normalizarse en la adolescencia la dosis (mg/Kg) es > que en los adultos Anciano (>70 años): - M. reducido por desgaste PRECAUCIÓN: en Prematuros y Ancianos, hay que reducir la dosis. Género: Mayor actividad CYP3A en mujeres Menos CYP1A2 y UGTs en hombres Gestación: Más aumentado porque aumenta la progesterona que se comporta como inductor enzimático. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8859625 Empieza el curso tomando buenas decisiones, como elegir O2 - Fibra simétrica 300Mb por 27€  Insuficiencia hepática: Insuficiencia cardíaca: Déficit enzimático Alteración del flujo hepático Alteración del flujo hepático Hígado de estasis Aumento de la fracción libre Insuficiencia renal: El fármaco se elimina fácilmente pero metabolismo no está aumentado Anomalías tiroideas: Dieta: Metabolismo disminuye: M. aumentado en el hipertiroidismo Deficiencia en proteínas M. reducido en el hipotiroidismo Deficiencia vit. A, vit. C y vit. E Rica en carbohidratos Insecticidas y otros productos industriales: por lo general estimulan el metabolismo Tabaco: estimula fuertemente el M. Los fumadores suelen necesitar dosis de fármacos más elevadas que los no fumadores Alcohol: En dosis únicas inhibe el M. su consumo crónico estimula el M. D EXAMEN La principal función del metabolismo de los fármacos es: Hacerlo más hidrosoluble para hacerlo más eliminable. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-8859625 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.