Apuntes de Farmacología PDF

TEMA 1: PRINCIPIOS GENERALES DE LA FARMACOLOGÍA. FARMACOCINÉTICA. CONCEPTOS BÁSICOS  Fármaco: cualquier sustancia químicamente definida que, aplica sobre una estructura u organismo vivo, produce una respuesta cuant...

TEMA 1: PRINCIPIOS GENERALES DE LA FARMACOLOGÍA. FARMACOCINÉTICA. CONCEPTOS BÁSICOS  Fármaco: cualquier sustancia químicamente definida que, aplica sobre una estructura u organismo vivo, produce una respuesta cuantificable y reproducible. Es considerado como un principio activo.  Farmacocinética: estudia e interpreta la evolución temporal de los fármacos y sus metabolitos en el organismo. Relaciona cantidad de fármaco con la respuesta farmacológica. Para esto último hay una serie de curvas representativas de la concentración del fármaco frente al tiempo en sangre (plasma, suero). Estas curvas se realizan a través de estudios experimentales en los que, tras la administración de un determinado fármaco, se van representando una serie de puntos que corresponde a un tratamiento matemático que nos permite calcular lo anteriormente mencionado.  Farmacocinética clínica: es la ciencia encargada de estudiar lo anteriormente mencionado para que se pueda dar un tratamiento óptimo al paciente, es decir, obtener un gran beneficio para el paciente reduciendo los riesgos que implica la administración de un determinado fármaco. Así mismo, se encarga del diseño de las pautas de administración. CURSO TEMPORAL DE LA CANTIDAD DE FÁRMACO Cuando el fármaco se introduce en el cuerpo, su concentración suele ser muy alta, sobre todo en el lugar dondese absorbe. A medida que el fármaco está siendo absorbido por el torrente circulatorio, va a su tejido diana realizando su fin. Según pasa el tiempo, el fármaco se va procesando de tal manera que pude ser directamente excretado (principalmente por el riñón) o bien va siendo metabolizado por diferentes órganos de tal manera que por una causa u otra su concentración va disminuyendo en nuestro organismo y, por lo tanto, sus efectos. Habrá fármaco inalterado y otra parte que esté metabolizada. Con respecto a la actuación de los fármacos, tienen tres fases:  Fase farmacéutica: liberación del fármaco para que pueda absorberse  Fase cinética: comprende la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Es decir, en esta fase se indica como afecta el metabolismo al fármaco ya que este se encagará de modificarlo para que llegue más o menos de este principio activo a las diferentes partes del organismo, Cabe a destacar que existen factores individuales que afectan a los diferentes procesos cinéticos y a la acción ultima del fármaco. Conocer todas estas situaciones variadas nos permite establecer distintas pautas de tratamiento para los pacientes con carácterísticas similares, acercándonos a la dosis, vía de administración, intervalo o duración del fármaco.  Fase diámica: es cómo afecta el fármaco al organismo (efecto o acción que tiene), FARMACOCINÉTICA La farmacoccinética relaciona la cantidad de fármaco con la respuesta farmacológica que da en nuestro organismo en un determinado tiempo. Cuando nosotros hablamos de la vía de administración, debeos tener en cuenta cómo es la forma farmacéutica. Esto es importante, ya que los procesos de liberación y absorción van a cambiar.  Ritmo procesos cinéticos (A,D,M,E): intensidad/ duración efecto Fco.  Relación entre: dosis/concentración plasmática/efecto PARÁMETROS ÚTILES Para determinar la duración y la intensidad del efecto se han de mirar una serie de parámetros:  Concentración mínima eficaz (CME): es la concentración plasmática mínima que tenemos que alcanzar para observar el efecto del fármaco.  Concentración mínima tóxica (CMT): es la concentración mínima de fármaco a partir de la cual puede desarrollar toxicidad o efectos secundarios.  Periodo de latencia (PL): es el tiempo que transcurre desde que se comienza a administrar el fármaco hasta que este alcanza la CME. Intensidad del efecto (IE) —> intensidad del efecto farmacológico  Duración de la acción (TE): tiempo en el que todavía está haciendo efecto el fármaco.  Área bajo la curva (AUC): se refiere a la evolución de las concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo.  Rango terapéutico (RT): es el rango que comprende entre las CME y la CMT. Es decir, en este intervalo el fármaco realiza su efecto farmacológico: por encima de este rango sería tóxico y por debajo no sería útil.  Índice terapéutico (IT=CMT/CME): es un cociente en el cual se compara la concentración sanguínea a la cual el medicamento es tóxico con la concentración en la cual es eficaz. Cuanto mayor es el índice, más segura será la administración del fármaco (a mayor IT mayor seguridad).  Concentración máxima (Cmax): es la concentración máxima de un medicamento en la sangre.  Tiempo máximo: es el tiempo en el que el fármaco alcanza su concentración máxima en sangre; a partir de este punto, la concentración máxima va disminuyendo. Si la absorción es muy rápida Tmax será menor, eliminándose también rápidamente. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS. (L)ADME Las fases de absorción, distribución y eliminación de los fármacos están dentro de la fase farmacocinética como se ha mencionado anteriormente. De forma resumida, el fármaco una vez liberado debe absorberse hasta la sangre desde la vía de la que se haya administrado. Hay que tener en cuenta que todos los fármacos no pasan por el proceso de absorción, ya que ha algunos que se introducen por vía intravenosa. Una vez que ha sido absorbido, entra en la fase de distribución, en la cual el fármaco se dirigirá hacia su órgano/ tejido diana para producir su efecto farmacológico. Mientras tanto, parte del fármaco puede ser modificado a nivel del hígado a causa de su metabolismo; o bien puede ser eliminado por las vías de excreción (sobre todo el riñón). ABSORCIÓN Es el proceso mediante el cual el fármaco penetra en el organismo, es decir, el paso del fármaco hacia la sangre (excepto cuando se suministra por vía intravenosa directa). PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS Hay diferentes tipos de transporte a través de los cuales los fármacos consiguen entrar al torrente circulatorio. Dentro de estos, hay algunos especializados en partículas más pequeñas y otros en moléculas más grandes (lisosoma, endocitosis/ exocitosis). DIFUSIÓN PASIVA O SIMPLE  Es el mecanismo más habitual  A favor de gradiente de concentración (de mayor a menor), por lo que no gasta energía  Velocidad de paso (regida por la ley de Fick) será tanto mayor como: o Mayor sea el gradiente o Mayor sea la liposolubilidad o Menor tamaño tenga la partícula o Grado de ionización: PASAN LOS NO IONIZADOS *  Pasan sustancias pequeñas y liposolubles *TRAMPA IÓNICA: los fármacos tienen a ionizarse dependiendo de su naturaleza y del pH que se encuentren en el lugar de absorción. Esta trampa iónica consta de dos compartimentos separados por una membrana semipermeable y con distinto pH cada uno de los medios. El paso del fármaco a través de los compartimentos se verá alterado según el grado de ionización que adquiere la sustancia en cada uno de los compartimentos. Así, el fármaco se acumula en el lado con mayor grado de ionización. Todo este proceso viene determinado por la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Por ejemplo: el ácido acetil salicílico es un ácido, por lo cual, en un pH ácido se ioniza muy poco, de tal manera que difunde fácilmente a estructuras como son el torrente sanguíneo o la orina. De esta manera se le dificulta volver atrás, conociéndose com “trampa iónica”. Cuando hay una intoxicación por sustancia ácida, se intenta alcalinizar la orina para que el fármaco quede atrapado a este nivel. FILTRACIÓN  Consiste en el paso de fármacos en solución acuosa por los poros a favor de gradiente  Fármacos de bajo peso molecular e hidrosolubles  La velocidad de filtración depende de: o Tamaño del poro y la partícula o Gradiente de concentración o Presión hidrostática del capilar arterial o Presión coloidosmótica del capilar venenoso  Se suele dar en la pared de los capilares sanguíneos del riñón —> intersticiocapilar —> TCP DIFUSIÓN FACILITADA  Requiere transportador, puede saturarse y sufrir inhibición competitiva o glicoP: es una proteína expulsará, siendo la responsable de la salida de los fármacos fuera de la célula  Codificada por el gen mdr (múltiples drug resistence)   Si aumenta su expresión, es responsable de la resistencia a los fármacos (antineoplásicos): algunos tratamientos oncológicos son ineficaces como consecuencia de una sobreexposición de este gen.  Localización: T renal, C biliar, T digestivo, astrocitos  A favor de gradiente: SIN gasto de energía TRANSPORTE ACTIVO  Requiere transportador  Contra gradiente electroquímico: CON gasto de energía  A veces también se transportan iones (H+,Na+) en la misma o diferente dirección  Se saturan  Inhibición competitiva  Algunos ej: T renal, T digestivo, C biliar, BHE (LCR plasma),sangre, saliva EXOCITOSIS/ENDOCITOSIS Pinocitosis: captación de una determinada molécula gracias a la invaginación de la membrana plasmática de la célula. Fagocitosis: proceso de captación de sustancias solidas a través de la emisión de pseudópodos por parte de la membrana plasmática de la célula. Endocitosis mediada por receptores: una determinada molécula es reconocida a través de una determinado receptor, las moléculas de clatrina producen una invaginación de la membrana de tal manera que se forma una vesícula endocítica. Transcitosis: proceso de endocitosis y exocitosis conjunto en el que el fármaco es introducido y expulsado una vez que ha atravesado el interior celular. IONÓFOROS Son estructuras que hay en las membranas celulares que favorecen el paso de fármacos a través de la membrana: pueden ser móviles o bien pueden tener una estructura más de tipo canal que permite el paso de los fármacos. LIPOSOMA Son estructuras esféricas que tienen una o varias capas lipídicas, por lo que se funde con la membrana de tal manera que libera el fármaco en el interior de la célula FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS DEPENDIENTES DEL FÁRMACO  Peso molecular  Liposolubilidad  Grado de ionización  Preparación farmacéutica: no se absorbe de la misma manera si está en una cápsula que en jarabe o en comprimidos, por ejemplo. DEPENDIENTES DEL LUGAR DE ABSORCIÓN (VÍA DE ADMINISTRACIÓN)  Carácterísticas de la membrana en contacto con el fármaco: o Tamaño superficie: cuanto mayor sea, mayor entrada va a tener el fármaco o Espesor o Tiempo de contacto: hace falta un tiempo suficiente para que el fármaco pueda pasar. Si hay un proceso diarreico, por ejemplo, el tiempo de contacto es menor, de tal manera que no se absorbe el fármaco.  Flujo sanguíneo: insuficiencia cardíaca, shock  PH del medio  Motilidad gastrointestinal: como se ha mencionado anteriormente puede aumentar o disminuir la velocidad de absorción ELIMINACIÓN PRE-SISTÉMICA Y FENÓMENO PRIMER PASO Se define como biodisponibilidad a la fracción de fármaco administrado que llega inalterada a la circulación sistémica. El fármaco cuando es administrado por vía oral, va al estomago para posteriormente ser reabsorbido por la vena porta. Esta última, como bien sabemos, lleva sangre hacia el hígado donde el fármaco se va a empezar a metabolizar. Aunque antes de llegar al hígado, el fármaco pasa por otras estructuras que le puede provocar cambios metabólicos (pulmón y enzimas digestivas), el metabolismo hepático es el más importante de todos. Es donde se da la biotransformación. El fenómeno del primer paso hepático y de la eliminación presistémica va a estar implicada toda la parte de biotransformación del fármaco en el hígado, así como la circulación enterohepatica. Esto es una forma de disminuir la posología3 de ciertos fármacos. Si el fármaco sufre circulación enterohepatica ocurre que una parte del fármaco queda inalterada, ya que se expulsa a bilis y se vuelve a reabsorber para que pueda actuar de nuevo. Los fármacos que sufren circulación enterohepática sufren el siguiente proceso: van a través de la circulación sistémica hacia el hígado, para ser excretados por la bilis, y estos fármacos una vez excretados por la bilis pueden ser de nuevo reabsorbidos a nivel del intestino volviendo a circulación y pudiendo actuar de nuevo en el organismo. Esto ocurre porque si el fármaco eliminado o sus metabolitos sufren nuevos procesos de transformación (tema metabolismo) por las glucuronidasas de las bacterias intestinales, se reconstituye la actividad de la molécula original, con lo que se facilita esa nueva reabsorción y su actuación. Esto es útil porque disminuye las tomas de un fármaco, ya que se usa la parte no utilizada del mismo. La biodisponibilidad tiene sentido calcularla en el caso de un fármaco no administrado por vía parenteral. VARIABILIDAD INDIVIDUAL  Factores fisiológicos (edad, embarazo, obesidad)  Factores patológicos (vómitos, diarreas, insuficiencias)  Factores iatrógenos (interacciones por la administración de fármacos de forma conjunta) Hay también ciertos alimentos que tienen repercusión sobre la absorción oral de los fármacos: hay algunos cuya influencia es clínicamente importante, por lo que no deben administrarse con los alimentos. Hay otros en cambio, en los que el aumento de la absorción se debe a que los alimentos disminuyen su metabolismo en la pared intestinal. VIAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS  Vías entérales: o Oral o Rectal o Sublingual o Intragástrica intestinal  Vías parenterales : o Intravenosa o Subcutánea i o Intraarterial o Intradérmica o Intramuscular  Otras vías: o Inhalatoria o Vaginal o Transdémica o Intraperitoneal o Intranasal o Epidural i trate al o Conjunto al o Intraventricular o Uretral o Intraósea o Vesical DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS La distribución de los fármacos consiste en el reparto de estos a través del torrente sanguíneo hacia los tejidos. Los factores que influyen en la distribución de los fármacos son los siguientes:  Características físico-químicas (F-Qa) del fármaco. Por ejemplo, fármacos más voluminosos les resultará más difícil atravesar la membrana de los capilares  Flujo sanguíneo  Permeabilidad de los capilares  Fijación a proteínas plasmáticas y tisulares. Los fármacos unidos a proteínas tisulares quedan retenidos: el fármaco libre es la forma activa y la que puede atravesar las diferentes membranas. FACTORES: FLUJO SANGUÍNEO  Fármacos liposolubles: o Tienen fácil acceso a tejidos muy irrigados: cerebro, corazón, hígado, riñones, pulmón o Más lento a tejidos peor irrigados: músculo, piel, grasa….  Fármacos poco liposolubles: o Buen acceso a tejidos con capilares ricos en hendiduras intercelulares: sinusoides hepáticos o Dificultad para acceder a SNC FACTORES: FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Y TISULARES El fármaco en plasma, en su distribución, puede ir de distintas formas:   Forma libre: En este caso, el fármaco difunde fácilmente y es la forma que mejor representa la concentración máxima de fármaco que se alcanza.  Unido a células sanguíneas  Unido a proteínas plasmáticas: (Albúmina, α-Glucoproteína, Lipoproteínas)→Este tipo de unión  tiene una serie de restricciones: el fármaco ligado a la proteína están en una unión reversible de tipo ionico (aunque a veces también las hay de tipo covalente) de tal manera que actúa como una especie de “reservorio”. Estas proteínas plasmáticas poseen uno o varios sitios de unión a los fármacos, sin embargo, estos no son exclusivos para un único medicamento, sino que hay varios principios activos que se pueden unir a la misma proteína. De esta manera, si se dan dos fármacos de manera conjunta, aquellos fármacos que sean capaces de unirse con rapidez a la proteína y saturar los sitios de unión va a desplazar a otros fármacos afines a esos sitios produciéndose un “desplazamiento”. Como consecuencia de esto, al primer fármaco se le denomina desplazante y al segundo desplazado. al no encontrar prot a las que unirse. Este fenómeno de desplazamiento puede causar una cierta toxicidad, debido a que el fármaco desplazante aumenta la forma libre del desplazado por lo que siempre hay que tenerlo en cuenta. Por ejemplo: si el desplazado es un anticoagulante, aumenta su porción libre de tal manera que aumenta la libre se absorbe y elimina rápido probabilidad de que ocurran hemorragias. famace el efecto eliminación sust. Activa libre se alarga y Otra de las causas por las que la unión a proteínas puede estar disminuida es como consecuencia de una Hipoalbuminemia o Insuficiencia Renal (se pierden proteínas o se sintetizan pocas). También hay ciertos factores fisiológicos y patológicos que aumentan o disminuyen las proteínas plasmáticas, interesándonos realmente por aquellos condicionantes que disminuye la proporción (sobre todo la albúmina) por el tema de la toxicidad previamente mencionado. Esta unión a proteínas hace que se retrase el comienzo de la acción, degradación y eliminación. FIJACIÓN DE FÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Como se ha mencionado previamente, la unión de fármacos a las proteínas plasmáticas es de tipo reversible y se da en un grado variable, siguiendo la ley de acción de masas: Esta quiere decir que, el fármaco unido a proteínas (FP) depende de la cantidad de fármaco libre que haya y de los sitios libres que tengan las proteinas del plasma. La velocidad con la que se realiza la unión depende de la cte de asociación. Cuando hay alteraciones a la hora de unirse el farmaco a las proteínas del plasma, puede ser una situación muy perjudicial debido a que aumenta la proporcion libre (99%ligado/1%libre)→(98%ligado/2%libre)→en este caso hay el doble de fármaco libre. En dependencia de la naturaleza del fármaco podemos ver que los alcalinos, por ejemplo, se unen mas a la alfa-glucoproteína ácida. Los fármacos ácidos se suelen unir, en cambio, a la albúmina habiendo algunos que tienen el sitio 1, otros que tienen la posición 2 y otros que se pueden unir en ambas posiciones (como el ácido acetil salicílico). También se puede dar que en una situacion en la que una determinada proteína no tenga su sitio disponible, se pueda unir al otro. RESERVORIOS TISULARES Hay veces que los fármacos tienen apetencias por ciertos tejidos, adheriendose ahí de tal manera que su liberación se hace más lenta y aumentando el tiempo de acción del fármaco.   Tejido graso  Hueso, diente (tetraciclinas)  Piel y fáneras (griseofluvina)  Otros órganos y tejidos DISTRIBUCIÓN EN ÁREAS ESPECIALES  SNC  Placenta o A través de LCR  Ojo o Circulación capilar: BHE  Secreciones exocrinas BARRERA HEMATOENCEFÁLICA La BHE limita/ el paso de fármacos desde la sangre hasta el SNC. A pesar de que el cerebro es un órgano muy irrigado, el paso de sustancias está muy regulado de tal manera que los fármacos tienen muchas dificultades tanto para la entrada como para la salida de este órgano como consecuencia de la BHE:  Si hacemos un repaso anatómico de la BHE, tenemos que los capilares cerebrales están formados por: Cel endoteliales + m.basal + pericitos + cel.gliales (astrocitos) Esta barrera es solo atravesada por fármacos muy liposolubles a través de difusión pasiva sobre todo, aunque también se ve como tipo de transporte el activo. En ciertas situaciones puede darse una alteración de la permeabilidad. Por ejemplo en situaciones de vasodilatación en los que se abre un poco la barrera, o en casos de hipoxia donde se cierra. También en el cerebro hay unas zonas desprovistas de BHE en las cuales es más fácil el paso de sustancias. Estas zonas se encuentran a nivel del área postrema, eminencia media, glándula pineal… BARRERA PLACENTARIA La barrera placentaria como bien sabemos es una estructura a través de la cual se lleva a cabo el intercambio materno-fetal de nutrientes, oxígenos y otras sustancias a través de los senos sanguíneos- vellosidades placentarias. En el caso de la placenta, los capilares están formados por: Cel endoteliales + tej.mesenquimatoso + cel.trofoblásticas. A través de difusión pasiva los fármacos liposolubles pueden atravesar esta barrera, de tal manera que todo fármaco o incluso contaminante que ingiera la embarazada podrá atravesar la barrera placentaria y llegar al feto. La velocidad de paso depende de:  Gradiente de concentración  La proporción de Fco libre  Liposolibilidad, tamaño, grado de ionización Por otro lado, cabe destacar que la placenta tiene capacidad metabólica, es decir, tiene enzimas en sus tejidos que hace que ciertas sustancias puedan transformarse dando lugar a metabolitos que pueden ser tóxicos para el feto. Además, durante el embarazo, la placenta se va haciendo cada vez más grande de tal manera que el espesor de esta se hace más pequeño y por lo tanto hace más fácil el paso del fármaco. Con respecto a la madre el feto presenta:  Una menor unión del fármaco a proteínas plasmáticas   El pH es menor, por lo que las sustancias ácidas van a pasar más fácilmente  Inmadurez en los procesos metabólicos y de excreción Todas estas condiciones del medio interno del feto tienen verdadera importancia ya que la placenta no es infranqueable!! por lo que siempre hay que tener cuidado en las embarazadas con los efectos adversos de los medicamentos, ya que según el estadío del embarazo podemos distinguir:  Primer trimestre → alteraciones en la organogénesis  Segundo trimestre → alteraciones en el crecimiento  Tercer trimestre → efecto exacerbado, toxicidad Todo esto puede derivar a muerte fetal, aborto y desarrollo anormal, malformación, alt. conducta y desarrollo intelectual, dependencia/abstinencia. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN (VD) Se define como Volumen APARENTE de distribución al volumen teórico de líquido en el que habría que disolver la cantidad total de fármaco administrado para que su concentración fuese igual a la del plasma. El fármaco se distribuye en un volumen que es considerado líquido, aunque también pueda acceder a otros tejidos que no son de tipo acuoso. Para que el fármaco se distribuya de forma uniforme por el organismo hay que seguir una serie de pasos. El volumen de distribución depende de:  Fijación a proteínas: si el fármaco está muy unido a estas no vamos a tener acceso a él  Fijación a otros componentes extra celulares Cuando se hace referencia a concentración plasmática, solo hace alusión a la cantidad de fármaco libre. El volumen de distribución no guarda correspondencia alguna con el volumen real del cuerpo o sus compartimentos líquidos, sino que está relacionado con la distribución del fármaco en el organismo:  Cuando VD es alto: quiere decir que la concentración plasmática del fármaco que está circulando es pequeña, lo que indica que está fuertemente unido a los tejidos.  Cuando VD es bajo: quiere decir que la concentración plasmática del fármaco es alta (alta fijación a proteínas plasmáticas), teniendo una escasa relación entre la concentración plasmática y tisular. Para realizar el cálculo del VD, se realiza en el momento 0, es decir, nada más administrar el fármaco. En este instante la dosis corresponderá a la dosis que se administra con el fármaco. En dependencia del valor del VD podremos suponer hasta donde alcanza ese fármaco. Por ejemplo, si tiene un valor de 0,5L/kg llegaría al agua intersticial; si tiene un valor de 0,1 llegaria al plasma... Con este parámetro, podemos calcular la concentración plasmática que queremos alcanzar dentro del rango terapéutico. Para ello, es necesario saber el valor del VD y de la cantidad de fármaco. FACTORES QUE ALTERAN LA DISTRIBUCIÓN FISIOLÓGICOS  Obesidad: diminuye el Vd de Fs hidrooslubles y aumenta el Vd de Fs liposolubles  Edas (anciano,RN), embarazo: tienen una menor unión a proteínas por lo que aumenta el Vd PATOLÓGICOS  Edemas, ascitis: aumentan el Vd de Fs hidrossolubles  Insuficiencia cardiaca: al disminuir el flujo disminuye el Vd de todos  Acidosis: aumenta Vd para ácidos y disminuye para bases  Inflamación: aumenta el paso de Fs a LCR  Uremia: disminuye la unión del FS a la albúmina por lo que aumenta Vd IATRÓGENOS  Competición por los sitios de las proteínas dando lugar a la saturación  Desplazantes: ácido valproico  Desplazados: fenitoína, warfarina ANÁLISIS COMPARTIMENTAL Consiste en agrupar por afinidad diferentes zonas anatomo-fisiológicas dividiendo al organismo en un número determinado y finito de compartimentos abiertos. Esto se realiza ya que en nuestro organismo hay múltiples compartimentos por lo que sería imposible estudiar el comportamiento del fármaco en cada uno de ellos. Un compartimento es un conjunto de estructuras o territorios a los que el fármaco accede de modo similar, por lo que se halla uniformemente repartido y goza de análogas propiedades farmacocinéticas. La distribución de los compartimentos no es homogénea como se ha mencionado previamente, dividiéndose según la naturaleza en:  Acuosos: agua plasmática o Agua intersticial o Agua intracelular  Fácilmente accesible: tejidos bien irrigados  Poco accesible: tejidos poco irrigados o Agua transcelular  No acuosos (depósitos: o Proteínas plasmáticas o Ácidos nucleicos o Lípidos intracelulares CLASIFICACIÓN CENTRAL  Agua plasmática  Agua intersticial  Agua intracelular accesible (tejidos bien irrigados: corazón, pulmón, hígado, riñón…) PERIFÉRICO SUPERFICIAL  Agua intracelular poco accesible (tejidos poco irrigados: piel, grasa, músculo, médula ósea…)  Depósitos de unión laxa: o Proteínas plasmáticas y tisulares  o Lípidos intracelulares PERIFÉRICO PROFUNDO  Depósitos tisulares de unión fuerte y liberación lenta  Agua transcelular MODELOS COMPARTIMENTALES. ANÁLISIS COMPARTIMENTAL MONOCOMPARTIMENTAL El fármaco va únicamente al compartimento central gracias a un gradiente de concentración que le permite entrar y salir.  Corresponde a fármacos muy polares (ácido-base débil)  Rápida excreción real  Sin tiempo para distribuirse ampliamente  No quedan en depósito (hidrofílicos)  Vd real pequeño: o Agua plasmática o Agua intersticial o Agua intracelular accesible  Equivalente al compartimento central  Paralelismo: Cp/efectos BICOMPARTIMENTAL El fármaco va tanto al compartimento central de forma rápida, como al campo periférico superficial de forma más lenta.  Fármacos poco o nada polares  Excreción renal más lenta  Acceso a un Vd, más amplio: o Comp. Central o Tejidos poco irrigados o Depósitos no acuosos (proteínas y lípidos)  Equivalente a compartimento central + periférico superficial  Disociación:Cp/efectos TRICOMPARTIMENTAL  Fármaco con afinidad por tejidos específicos: o Acumulación en depósitos o Liberación lenta  Equivalente al compartimento central + periférico superficial + periférico profundo  Gran disociación: Cp/efectos UTILIDAD ANÁLISIS COMPARTIMÉNTALA Permite conocer a través de los datos experimentales:  Sistematizar los datos experimentales (plasmáticos, urinarios)   Relacionar los niveles plasmáticos obtenidos con los efectos farmacológicos esperados  Conocer cuantitativamente los procesos LADME  Predecir el comportamiento de un fármaco en el organismo y establecer pautas posológicas individualizadas  Comparar el comportamiento cinético de fármacos similares  Calcular la biodisponibilidad o “aprovechamiento” de los fármacos (qué proporción de fármaco se ha absorbido)  Determinar la influencia de los factores individuales (fisiológicos y patológicos), ambientales, iatrogénicos (interacciones) así como de la manipulación farmaceútica sobre los procesos de LADME (modulan la absorción y la disposición). ORDEN O GRADO E LOS PROCESOS DE “LADME” Todos los datos se procesan y nos da lugar a unas fórmulas que nos sirven. Los fármacos se ajustan a unos modelos cinéticos determinados. CINÉTICA DE ORDEN 1 La velocidad del proceso es directamente proporcional a la concentración del fármaco. Esta cinética es propia de los fármacos que utilizan procesos pasivos como:  Liberación no sostenida  Absorción pasiva  Distribución en sectores acuosos del organismo  Filtración glomerular CINÉTICA DE ORDEN 2 La velocidad del proceso es constante e independiente de la concentración del fármaco.  Formas orales e inyectables de liberación sostenida (como un caramelo liberando su sabor)  Percusión intravenosa continua (a velocidad constante)  Por rebasar la capacidad de transporte de un proceso activo CINETICA DE ORDEN MIXTO (MICHAELLS-MENTEN) Es propia de los procesos activos.  Absorción activa  Metabolismo  Excreción tubular renal  Excreción biliar  Si la concentración de fármaco que tenemos es muy grande con respecto a la cantidad de proteína C, esta será tan pequeña que la eliminación será igual que lo que ocurre en la cinética 1; el sistema está esos de saturarse cuando la concentración de fármaco esmuy pequeña con respecto a la concentración de proteína. LINEALIDAD CINÉTICA Si todos los procesos LADME de un fármaco para dosis dentro del rango terapéutico son de orden 1 quiere decir que posee linealidad cinética. Hay posibilidad de extrapolar “principio de la superposición” (si damos una dosis mayor o menor, la respuesta va a ser proporcional.) TEMA 2: ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS: METABOLISMO + EXCRECIÓN En este tema vamos a ver dos apartados:  Metabolismo de los fármacos: aquí se verán las reacciones de biotransformación de los mismos, así como los factores que afectan a la biotransformación.  Excreción de los fármacos: veremos las vías de excreción y los factores que afectan a la misma. En general, el metabolismo es el proceso que más variabilidad va a tener en la respuesta al fármaco de nuestro organismo. METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS Se trata de la transformación del fármaco o sustancias endógenas en metabolitos, que pueden ser activos o inactivos, ya que estos son más fáciles de eliminar. En términos del metabolismo, estas modificaciones pueden producir metabolitos activos o inactivos o productos con menor, mayor o distinta actividad farmacológica. Para la eliminación de un fármaco necesitamos que dicho fármaco se convierta en una sustancia más polar y más hidrosoluble para una eliminación más fácil. Esto se consigue gracias a las enzimas de nuestro organismo, son moléculas proteicas codificadas genéticamente, y estas son utilizados por los fármacos y toxinas para eliminarse del cuerpo. Las enzimas se producen fundamentalmente en el hígado pero también en el pulmón, riñón, circulación general y tracto gastrointestinal. Nuestro metabolismo viene determinado por: 1. Dotación enzimática: proviene de la codificación genética del individuo. 2. Polimorfismo genético: son diferentes fenotipos que darán lugar a respuestas viables dependiendo del propio individuo. Es decir, hay individuos dentro de al normalidad que metabolizan más rápido y otros más lento. 3. Nivel de expresión variable: algunas de las enzimas pueden sufrir procesos de: a. Inducción: aumenta la transformación enzimática más rápidamente b. Inhibición: no hay transformación enzimática REACCIONES METABÓLICAS Existen dos tipos de reacciones metabólicas:  Reacciones de fase I o de funcionalización  Reacciones de fase II o de conjugación FASE I O DE FUNCIONALIZACIÓN En estas reacciones las enzimas se alteran o crean nuevos grupos funcionales (diferentes productos). La función de estas es aumentar la polaridad del fármaco. Son las reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. La oxidación se da a nivel del sistema microsomal hepático aunque se puede dar a otros niveles como el de las mitocondrias o del núcleo del citosoma. FASE II O DE CONJUGACIÓN El fármaco o productos de la fase I se conjugan con un compuesto endógeno y facilitan su excreción; alteran la actividad biológica del sustrato. En estas reacciones se van a conjugar los fármacos con distintas sustancias endógenas (glucoronidación con ácido glucorónnico, acetilación, conjugación con glutation, con sulfato…) Lo normal es que al unirse al compuesto endógeno se inhiba la actividad del producto o del fármaco. Imagen: hay fármacos que solo tienen fase I y otros que solo tienen fase II, otros que tienen ambas fases y algunos que no tienen ninguna. Este proceso lo que intenta es pasar el fármaco lipofílico a hidrofílico mediante polarización para que así sea más fácilmente eliminarlo. BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS Proceso complejo y específico que va a ser unidireccional (queremos que el fármaco salga del organismo), y es el sistema de detoxificación por excelencia del organismo. Se trata de un mecanismo de defensa para evitar la toxicidad del fármaco. Este proceso requiere energía. La biotransformación genera metabolitos polares altamente ionizados:  Generalmente inactiva los fármacos  Pueden generar metabolitos activos  Pueden generar metabolitos tóxicos Ejemplo: un profármaco es inactivo, pero se vuelve activo en el organismo. Después hay metabolitos que son activos y el metabolismo los vuelve más activos. El grado de conversión, es decir, la cantidad de metabolitos que se pueden producir, influye en la actividad farmacológica (en la cantidad de enzimas del individuo), variando la acción. Algunos de los fármacos se eliminan sin metabolizar. Baja especificidad de sustrato: una enzima puede metabolizar muchos sustratos. Aunque también puede ser más específica de un tipo de sustrato, además los sustratos se pueden metabolizar por diferentes vías. LUGARES EN LOS QUE SE PRODUCEN LAS REACCIONES DEL METABOLISMO  Oxidación: hígado (microsoma hepático) y otros tejido, en menor grado, mitocondria  Reducción: hígado  Hidrólisis: plasma y diversos tejidos  Conjugación: hígado y otros tejidos Los radicales libres pueden producir toxicidad sobre el individuo. Además, pueden dar lugar a otros metabolitos , los intermedios, que a su vez pueden ser tóxicos o no. En algunos casos son fármacos que pueden unirse a proteínas o a ARN y producir procesos lesivos. REACCIONES DE FASE I La mayoría de las reacciones se dan en la parte microsomal de las células hepáticas (aunque también se pueden dar en la parte extramicrosomal, como en las mitocondrias). Encontramos tres tipos de reacciones de fase I: 1. Oxidación: es la más importante a. Microsomal: i. Sistema oxidativo microsomal hepático (REL) ii. Oxidasas de función mixta (monooxigenasas) iii. Complejo fármaco-citocromo P450 (CYP): media las reacciones de oxidación del sistema microsomal, generando metabolitos intermedios. Va a trabajar en cascada con otras enzimas. iv. Rádiales libres de oxígeno b. Extramicrosomal 2. Reducción 3. Hidrólisis SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPÁTICO Se trata de un sistema. Formado pro una súper familia de hemoproteínas, fundamentalmente las monooxigenasas:  Se encargan de más del 90% de las reacciones metabólicas de la fase I  Se expresan fundamentalmente en el hígado e intestino delgado (membrana plasmática y REL, además de mitocondrias). Los fármacos que utiliza la vía oxidativa de los microsomal hepáticos van a entrar en un ciclo en el que los citocromos P450 van a intervenir. Para ello necesitan una molécula de oxígeno, un NADPH para que done electrónes y una enzima que es la P450 oxidorreductasa. Partimos del fármaco reducido, se une a la P450, y por acción de la enzima y del flujo de electrones se va oxidando el fármaco y obtenemos una molécula oxidada quedando el citocromo libre para actuar de nuevo con otramolécula reducida. All final del proceso se genera agua y el CYP se regenerará. CITOCROMOS P450 (CYP) Median más del 90% de las reacciones de fase I, y van a participar tanto en el metabolismo de sustancias endógenas y exógenas/xenobióticos. Las enzimas de fase I son la primera línea de defensa (detoxificación), aunque a veces se activan sustancias procarcinógenas que dan lugar a reactivos electroffílicos que interaccionan con el ADN generando mutaciones, las cuales dan lugar a toxicidad y carcinogénesis. El polimorfismo genético da lugar a variabilidad interindividual, esto genera:  Repercusiones cínicas de los fármacos  Distinta susceptibilidad a igual exposición Las reacciones oxidativas son muy variadas y afectan a distintos radicales. NOMENCLATURA DE LOS CITOCROMOS P450 Si la analogía es mayor al 40% podrán considerarse de una misma familia. Si es mayor al 55% forman una analogía dentro de una subfamilia. Esta subfamilia se nombra con una letra. La isoforma se nombra con un número. Estos citocromos contribuyen en el 90% del metabolismo. La isoforma que más participa en el metabolismo es la CYP3A, el siguiente con mayor importancia es el CYP2D6. Hay 74 familias descritas en mamíferos, 18 en los humanos y dentro de estos 42 su familias, lo que significa que hay más de 50 genes individuales. Podemos ver en la gráfica como e ordenan de mayor a menor según la cantidad de sustrato que codifican. Además vemos como hay 3 familias que son las CYP 1,2,3 que son las que se encargan de los xenobióticos. SUSTANCIAS METABOLIZADAS POR CITOCROMO P450 Los CYP son capaces de tener más de 250.000 sustratos potenciales para metabolizar.  Sustancias endógenas: esteroides, AG, eicosanoides, Regino ideas, hidróperóxidos lipídicos…  Xenobióticos: fármacos, pesticidas, solventes orgánicos, tintes, hidrocarburos, carcinógenos… Sabemos que un sustrato puede metabolizar se por diferentes enzimas:  Enzima inespecífica: 1 enzima es capaz de metabolizar varios sustratos  Enzima específica de sustrato: es la enzima que solo cataliza un sustrato. Un solo citocromo puede tener varios sustrato, es inespecíico. Un citocromo puede metabolizar distintos fármacos, aunque sea más o menos específico. Un fármaco, también puede metabolizarse por distintos citocromos. REACCIONES OXIDATIVAS MICROSOMALES  Desaminación oxidativa: pérdida del radical amino  Formación de sulfóxidos: se incorpora oxígeno a un radical y se forma el sulfóxido  Desulfuración:pérdida del azufre y sustitución por oxígeno  Epoxidación: reducción de un O2 de doble enlace OTRAS REACCIONES METABÓLICAS DE FASE I  Oxidaciones extra-microsomales o MAO (monoaminooxiadasa): se van a encargar de la oxidación de aminas biógenas (serotonina) o XO (xantinooxidasa) o Alcohol y aldehido deshidrogenasa  Reducción microsomal/no microsomal: nitrorreducción, azorreducción, deshalogenación…  Hidrólisis: depende del enlace que escienda; amidasas, esterasas, peptidasas, glucosidasas… OXIDACIONES EXTRA-MICROSOMALES  Oxidación purinas: xantinooxidasas y otras oxidasas que oxidan purinas metiladas.   Monoaminoxidasas (MAO): flalvoproteínas mitocondriales, oxidan aminas biógenas  Deshalogenización  Alcohol y aldehído deshidrogenasas: enzimas poco específicas en el caso del alcohol: ETANOL: o 90% se metabolizar en el hígado o 10% se elimina inalterado por la respiración en aire espirado, sudor y orina En la imagen podemos ver el proceso de la reducción , destacamos el acetaldehído que es un compuesto que se utiliza para los pacientes que quieren dejar de beber, es un compuesto que da náuseas y vómitos, además de sensación desagradable. REDUCCIONES: hígado y otros tejidos, bacterias intestinales. HIDRÓLISIS: hidrolasas ampliamente distribuidas en plasma y tejidos:  Esterasas (enlace éster)  Amidasas (enlace amido)  Glucosidasas (enlace glucosídico)  Peptidasas (enlace peptídico) Rápida inactivación de loscompuestos que posean estos enlaces. REACCIONES DE FASE II Todas son transferasas, enzimas que transfieren un radical a este fármaco que van a esta forma conjugada. La primera de ellas va a catalizar un proceso de conjugación con ácido glucorónico que se fabrica a nivel hepático por la glucosa. Mediante estas enzimas elimina estos fármacos del organismo. Una vez que tenemos el metabolito intermedio, se sucede la fase 2. En esta se producen conversiones de esas sustancias polares a hidrófilas, por lo que se conjugan con otras moléculas. Con este proceso se facilita la salida de la sustancia del organismo. Se conjugan otros grupos:  Glucoronidación: conjugación con el ácido glucorónico. Las enzimas que participan son las UDP glucoroniltransferasas: UGT o UDPGT, que favorecen la unión del fármaco al glucorónico para ser eliminado. Es la forma más frecuente de eliminación tanto a nivel de orina como a nivel biliar.  Acetilacion (N-acetiltransferasas: NAT)  Glutatión (glutation S-transferasas:GST)  Metilación (metiltransferasas)  Sulfatación (sulfotransferasas)  Aminácidotransferasas (glicina, glutamina) GLUCORONIDACIÓN Las UGC son las súper familias del ácido glucorónico, de las que destacamos las UGT1 y la UGT2. En este proceso las enzimas son muy susceptibles a la inducción , por lo que hay mucha variabilidad en los fármacos. Estas van a favorecer la conjugación del fármaco con ácido glucorónico. Son aminas con poca especificidad de sustratos, sobre todo si tienen estos radicales libres: hidroxilo(- OH), amino (-NH2), carboxilo/ácido (-COOH) y sulfhidrilo (-SH), sin embargo, tienen mucha capacidad oxidativa. Normalmente se generan metabolitos inactivos, pero en el caso del ácido glucorónico, da un metabolito más activo que la propia morfina; y en el caso del parapetémosla sabemos que da un metabolito tóxico. En esta imagen vemos las reacciones que sufre el ácido acetilsalicílico (aspirina) para poder ser excretado. En la fase I: sufre un proceso de funcionnalización, donde se convierte en un derivado más polar y más reactivo, que es el ácido salicílico. Después, en la fase II, el ácido salicílico se conjuga con ácido glucorónico para que pueda salir fácilmente mediante excreción renal. Este es el proceso que se realiza para la conjugación de un fármaco con ácido glucorónico. ACETILACIÓN Proceso por el que se incorpora un radical acilo (a menudo acetilo) a radicales amino o carboxilo. Este proceso está catabolizado por las aciltransferasas + acetilcoenzima A (CoA-SH). La acción de la acetilación es muy amplia y está en diferentes localizaciones: hígado, células de mucosas, uréter, vejiga y pulmón.  NAT 1 (monomórfica): actúa en todos los individuos de la mima manera  NAT2 (polimórfica): con una especificidad diferente. Es decir, esta enzima, actúa de manera distinta según el individuo.en el caso de los metabolizadores rápidos actuará mejor, y hay más cantidad en razas orientales; en cambio, en las razas caucásicas hay más metabolizadores lentos. Estas enzimas utilizan en sus procesos aminas, arilaminas, sulfamidas, hidracidas… CONJUGACIÓN CON GLUTATION Esta catálisis/ conjugación se realiza de compuestos hidrofóbicos y elctrófilos con glutation reducido (GSH), mediante las glutation transferasas (GST). Su localización es muy amplia son múltiples familias y son polimórficas. Además, facilitan la detoxificación de productos, síntesis de esteroides, leucotrienos, isomerización de dobles enlaces, fijación y transporte de ligándoos. METABOLISMODEL PARACETAMOL El paracetamol se puede eliminar por diferentes vías:  60% por la vía del glucorónico  35% por la vía del sulfato  4-5% por la vía del CYP Cuando el paracetamol se metaboliza a través de la pequeña vía de los CYP, crea un metabolito tóxico que es el (N- acetilbenzoquinoneimida). Este metabolito será minoritario o estará en cantidades pequeñas y será detoxificado por el ácido glucorónico en su forma reducida, dando lugar a un ácido mercaptúrico, que será después eliminado. Pero en el caso de que el paracetamol se de en dosis muy altas, el ácido glucorónico reducido se encontrará saturado por lo que el metabolito tóxico se unirá a las proteínas creando así un daño hepático. Si esta intoxicación se detecta a un nivel tempran, se dará un fármaco: N-acetilcisteina, este fármaco permite que haya más glutation reducido y así podemos salvar el hígado. Si hay mucho daño hepático no habrá solución. METILACIÓN Es el proceso en el cual las metiltrasnferasas (MT) adicionan radicales libres metilo (CH3), mediante una activación previa de S-adenosilmetionina (S-AM). La metilación tiene una amplia localización: hígado, glándulas suprarrenales, cerebro…  Moléculas pequeñas: fármacos, neurotransmisores  Macromoléculas: proteínas, hormonas, ADN, ARN Clasificación: O-metilación, S-metilación o N-metilación. SULFATACIÓN Se trata de la conugación con grupos sulfato con una previa activación previa del SO4 2-. Se realiza a traés de las sulfotransferasas (SULT). Estas son enzimas de carácter polimórfico (catalizadores rápidos o lentos). Se trata de 5 familias con cierta especificida. Como en la mayoría de estas reacciones, las sulfataciones se dan en el hígado y en otros tejidos,siendo sus funciones las siguientes:  Metabolizar xenobióticos con carácter fenolítico   Cátelo láminas, estrógenos y esteroides PARTICIPACIÓN DE ENZIMAS DE FASE I Y II EN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS FACTORES QUE AFECTAN AL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS  Edad (niño, anciano)  Sexo: existen variaciones hormonales  Factores genéticos: polimorfismos  Alteraciones patológicas: insuficiencia renal, hepática…  Dieta  Inducción enzimática (CYP, GST, UDPGT)  Inhibición enzimática (competitiva, no competitiva) EDAD La edad es un de los mayores condicionantes del metabolismo de los fármacos.  La dotación enzimática de un recién nacido prematuro es menor que la de un recién nacido a término siendo esta menor que la de un adulto, y la del adulto menor que la del anciano.  Sabemos que la inmadurez de un recién nacido a nivel metabólico y renal dificulta la eliminación, por lo que aumenta el riesgo de toxicidad en el niño.  Por otro lado, los embriones de 8 semanas empiezan a desarrollar la capacidad oxidativa del P450.  Un recién nacido que tenga deficiencia en la glucoronidación se le conoce que tendrá el síndrome del niño veréis (cloranfenicol) o Kernicterus producida por el aumento de la bilirrubina.  En el caso del adulto y del anciano, el anciano tiene peor metabolismo (reducción de la actividad enzimática), dotación enzimática, flujo hepático o declive del funcionamiento orgánico. En el  anciano como la síntesis enzimática es peor y más lenta y el flujo también, habrá una metabolización del fármaco más lenta y a este le costará llegar más a los sitios.  El anciano tendrá una eliminación reducida (flujo renal disminuido), por lo que tendrá un aumento de riesgo de acumulación de metabolitos: un aumento de la concentración plasmática y un aumento del tiempo del fármaco en el organismo. SEXO  La mujer tendrá un 1% mas de tejido graso que el hombre por lo que los fármacos de naturaleza liposoluble se quedarán retenidos más tiempo y se libera el fármaco más lentamente. Esto sobre todo pasa en los casos de obesidad.  En el caso del embarazo : hay un aumento de Vd causado por que el fármaco tiene un territorio extra al que expandirse y una disminución del aclaramiento renal siendo así el fármaco más lento en eliminarse.  Progesterona al final del embarazo (3o trimestre de embarazo), esto estimula la actividad del hígado aumentando su capacidad metabólica , por lo que los fármacos se metabolizan de una manera más rápida.  Por otro lado las variaciones hormonales hacen que haya un aumento de la actividad de las enzimas pudiendo inducir o inhibir las enzimas microsomales.  El aumento de los estrógenos en el embarazo : inhiben los metabolismo de la cafeína y el diazepam. GENÉTICOS Las variaciones interindividuales son debidas a polimorfismos genéticos. Enfermedades por déficit enzimático hereditario son:  Metahemoglobinemia (AR): déficit de metahemoglobinreductasa, si falla esta enzima no se produce la reducción de la Hb por lo que no puede captar O2.  Anemia hemolítica (ligada X): déficit de glucosa-6-fostato DH: al no tener esta enzima no se reduce el glutation.  Déficit de colinesterasa normal (AR) crea toxicidad por succinilcolina (bloqueante NM) haciendo parálisis respiratoria prolongada. El déficit de este enzima o que crea es una parálisis muscular y en vez de recuperarla la mantiene en el tiempo, pudiendo así el paciente tener una parada muscular y respiratorio. PATOLÓGICOS  Insuficiencia renal y hepática (fundamentalmente) son las formas graves. A mayor gravedad de afección, mayor será la dificultad de la eliminación del fármaco y mayor toxicidad se creará.  Se afecta más a la oxidación que a la conjugación, esto es porque afecta más a las enzimas de la fase 1. DIETA El ayuno, la dieta rica en hidratos y pobre en proteínas reduce la actividad microsomal, el flujo renal y el CI de creatina. En cambio, en una dieta hiperproteica ocurre lo contrario y se aumenta la actividad de los lisosomas hepáticos. Por otro lado, las plantas crucíferas y la carne a la brasa (PHA): inducen oxidación y glucoronidación. Los contaminantes de los alimentos pueden producir inducción/ inhibición enzimática. En conclusión, un desequilibrio en la dieta puede generar una alteración de la flora digestiva, y como consecuencia tendremos una alteración de la capacidad metabólica de nuestro organismo. INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICA POR FÁRMACOS INDUCCIÓN Consiste en aumentar la síntesis de la enzima “de novo”. Todo esto va a hacer que aumente la presencia de este fármaco y que por tanto aumente el riesgo de toxicidad.  Aumenta la velocidad de transcripción del gen  Aumenta el metabolismo  Inducibles: CYP, UGT y GST La síntesis de novo se lleva a cabo por transcripción génica. En esta pueden activarse todas las enzimas oxidativas y de fase 2. La biodisponibilidad afecta en el primer paso hepático, pero en el resto NO. Si se desarrolla tolerancia a un fármaco para que este actúe correctamente necesitaremos una mayor cantidad de este. Si disminuye la vida media de un fármaco, disminuye su concentración por lo que habrá riesgo de ineficacia aunque demos una dosis adecuada de este. Gráfica: el fármaco se administra hasta que se elimina y vemos como su concentración disminuye.  La vida medí del fármaco e de 47h, que es el tiempo que tarda este en reducir a la mitad la concentración plasmática.  Si damos un inductor enzimático: los niveles del fármaco son mucho más bajos realizando así la disminución de la vida media del fármaco. Por lo que, el fármaco se elimina más rápidamente, así disminuimos la actividad el fármaco en el organismo.  Si la inducción se hace a nivel del hígado, esto afectará a la biodisponibilidad, pero no se afectará en el resto de pasos. En cualquier caso, el aumento de la actividad enzimática va a dar lugar a metabolitos activos e inactivos. En el caso de que sean inactivos , al inactivarse el fármaco original, va a diminuir la actividad. Entonces:  Va a disminuir la intensidad y la duración del efecto del fármaco. Si es muy rápido, nos vamos a poner muy pronto por debajo de la línea del límite de eficacia y se producirá una ineficacia.  Tolerancia farmacocinética: para conseguir el mismo efecto hay que aumentar la dosis, se van a necesitar dosis mayores para que se mantengan los niveles terapéuticos.  Hay que tener cuidado con los pacientes que consumen muchos fármacos (polifarmacia, frecuente en ancianos). Si dos de los fármacos que se toman, se cruzan, es decir, si un fármaco induce la formación de otro, si uno se ve alterado, se puede aumentar la producción del otro y producir episodios de toxicidad. Ahora bien, si se producen metabólicos activos, vamos a tener varias repercusiones:  Si se trata de profármacos (sustancias que son inactivas y que necesitan activarse en el organismo), se van a metabolizar más y va a darse su acción metabólica. INHIBICIÓN Consiste en disminuir la actividad enzimática previa. No se disminuye la formación de la enzima. DISMINUYE EL METABOLISMO  AUMENTA t ½  AUMENTA LA ACTIVIDAD DEL FÁRMACO INHIBICIÓN REVERSIBLE  Competitiva: el inhibidor se une al sitio activo de la enzima, es decir, va a ocupar el sitio del sustrato. Generalmente este tipo de enlaces son débiles y escindidlos , por lo que, este tipo de inhibición se revierte al aumentar la concentración de sustrato.  No competitiva: la unión no se produce en el sitio activo. La unión del inhibidor produce una alteración de la conformación del sitio activo de la enzima y se disminuye su actividad enzimática.El sustrato se puede unir a la enzima, pero la función de esta estará alterada. En este caso no se revierte al aumentar la concentración de sustrato. INHIBICIÓN IRREVERSIBLE: es una unión covalente e impide la participación del sustrato. La enzima puede llegar a morir sin que el sustrato se haya podido unir. ELIMINACIÓN Eliminación = metabolismo + excreción Los fármacos se suelen eliminar por las vías de eliminación o por las de excreción. Los más hidrosolubles serán los que mejor se eliminen. La excreción es el paso de los fármacos de la circulación al exterior, estos deben atravesar una o varias membranas celulares. Está regulado por procesos de transporte a través de membranas. Las vías de excreción son las siguientes:  Renal  Biliar Estas dos son las mayoritarias, especialmente la renal. A continuación están las menos importantes:  Sudor  Saliva  Leche: tener especial precaución porque los tóxicos excretados pueden llegar al recién nacido.  Aire alveolar  Heces EXCRECIÓN RENAL El riñón es el órgano más importante de la excreción de los fármacos. Esta excreción lleva a cabo una serie de procesos que son los siguientes:  Filtración glomerular  Secreción tubular: la más importante  Reabsorción tubular FILTRACIÓN GLOMERULAR Proceso que se realiza en el glomérulo, en los capilares de este, a través de los poros intracelulares. Por este pasarán mejor los fármacos, metabolitos o sustancias más hidrosolubles y de bajo peso molecular. Es un proceso pasivo que se realiza a favor de gradiente de concentración por difusión pasiva. Y solo lo atravesarán los fármacos libres, es decir, no pueden estar unidos a ninguna proteína. SECRECIÓN TUBULAR Es un proceso activo, por lo que requiere energía. Se realiza mediante proteínas específicas (transportadores) para ácidos, bases, cationes, aniones, sustancias endógenas, y para los fármacos. Es un proceso saturable. En este proceso se da una competición entre los fármacos, ya que los fármacos desplazados, con menos apetencia, son desplazados y prolongan su efecto en el organismo. Un ejemplo de esto puede ser el de la penicilina con el probenecid, este último hace que la penicilina se elimine hacia el túbulo. En la parte próximas se puede dar secreción tubular pasiva aunque la mayoría de veces es activa. Los cationes orgánicos se desplazarán por difusión pasiva. En este caso también estála glicoproteína P, cuya función es que cuando un fármaco o sustancia entra en la célula, lo detecta como extraña y la elimina hacia fuera, hacia la luz del túbulo renal, acortando la ida del fármaco en el organismo. Es una proteína estructura, puede generar problemas en el tratamiento del cáncer al expulsar los fármacos. Los aniones orgánicos se moverán a través del transporte activo, como es el caso de la penicilina. El probenecid evita la eliminación de la penicilina. REABSORCIÓN TUBULAR Este proceso ya no se realiza en el glomérulo, es una difusión pasiva que tiene lugar en el TCP y TCD. Aumenta la concentración del fármaco ya que se ha reabsorbido el agua, esto hace que se invierta el gradiente de concentración permitiendo que los fármacos liposolubles pasen mejor por la membrana. Por lo que dependerán de la liposolubilidad del fármaco. EL pH de la orina modula el grado de ionización:  Si aumentamos el pH —> aumentará la eliminación de ácidos débiles, ya que alcalinizamos. Es el caso de los barbitúricos o salicilatos.  Si disminuimos el pH —> aumentará la eliminación de bases débiles, así acidificaremos el pH de la orina y los aminoácidos se quedan atrapados y los eliminamos más fácilmente. Es el caso de la anfetaminas o quinidina. Las formas no ionizadas no tendrán reabsorción por lo que se eliminan de forma más rápida. Se puede dar un transporte activo: este es sobre todo para sustancias endógenos como el ácido úrico. Este transporte está inhibido por altas concentraciones o dosis de salicilatos porque estos saturan la unión del fármaco. Este mecanismo suele ser un mecanismo minoritario. Casi el 80% de los fármacos alcanzan los túbulos renales. ACLARAMIENTO REANAL En la excreción renal también se da un proceso denominado aclaramiento renal: podemos ver la imagen de la fórmula del aclaramiento renal, que es la concentración de orina por el volumen de orina de ese momento entre la concentración plasmática. Se mide en ml/min. Es muy variable, puede ir desde 120- 130ml hasta los 600-650ml. Como hemos dicho es muy variable:  En la creatinina es 120 y se expulsa pro filtración glomerular  Los fármacos que tengan un aclaramiento renal mayor de 120 se dará filtración glomerular y secreción tubular  Los fármacos con menor aclaramiento renal que la creatina tendrán reabsorción tubular y filtrado glomerular EXCRECIÓN BILIAR El hígado es el 2º órgano más importante de la excreción de fármacos a través de la bilis. Es un proceso dependiente de transportadores, por lo que es activo.  La secreción activa se realiza a través de los canalículos biliares.  Se eliminan los fármacos o sustancias más voluminosas, o que previamente han sido conjugadas, como el ácido glucorónico.  Estos fármacos son de naturaleza iónica con un alto peso molecular mayor de 300 Daltons.  Se eliminan y realizan el proceso de circulación enterohepática.  La rifampicina se elimina por esta vía y por tanto es útil en enfermedades hepáticas. CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA Circulación enterohepática (S —>B—>reabsorción ID —>S). Una vez que el fármaco pasa de la sangre a la bilis, es conjugado con ácido glucorónico y vertido de nuevo al tubo digestivo. Sin embargo, este puede reabsorberse a nivel del colon (por acción de bacterias, eliminando la unión al glucorónico) y volver de nuevo al circulatorio. Esto dará lugar a que el fármaco esté más tiempo en el organismo, aumentando su vida media, ya que pequeñas cantidades del mismo fármaco vuelven al torrente circulatorio. EXCRECIÓN POR OTRAS VÍAS SALIVA, SUDOR O LÁGRIMAS Este tipo de excreción es poco relevante y se lleva a cabo por difusión pasiva: del plasma —> líquido de secreción. La deglución es un proceso cíclico como la circulación enterohepática por lo que el fármaco tiene un proceso reiterativo. La eliminación por saliva es representativo de lo que ocurre a nivel plasmático, sin embargo esto tiene una desventaja ya que pueden existir variaciones de volumen, del tiempo, de la cantidad de saliva…. AIRE ALVEOLAR Los anestésicos se eliminan por esta vía. Tienen que ser sustancias volátiles. LECHE  Dentro de estas es la más importante  Hay un mayor volumen de secreción  Se lleva a cabo por difusión pasiva  Hay que tener cuidado porque pequeñas cantidades de fármaco en la leche pueden provocar una gran respuesta en el recién nacido. Importancia toxicológica. La leche materna es más ácida que el plasma, por lo que las bases pasan más fácilmente. TEMA 3.1: FARMACODINAMIA: CURVAS DEFINICIONES Acción farmacológica: Proceso por el cual se produce un cambio en un proceso bioquímico o una función en un ser vivo, que finalmente va a dar lugar a una respuesta. Mecanismo de acción: Mecanismo íntimo a nivel molecular que explicaría la acción del fármaco. Efecto: Resultado final de la acción de un fármaco sobre el organismo, en la clínica o experimental. El efecto será la respuesta, lo que nosotros observamos. Por ejemplo, aquí vemos distintos fármacos con mecanismos de acción distintos que producen un mismo efecto, por ejemplo, un efecto hipotensor. Estos fármacos tienen acciones farmacológicas diferentes. FÁRMACOS: ACCIÓN – EFECTO (NO SON SINÓNIMOS) Un efecto puede deberse a varias acciones distintas. Por ejemplo, los diuréticos, IECA, B- bloqueantes darían un descenso de la tensión arterial. Una acción farmacológica puede dar lugar a diferentes efectos. Por ejemplo, la aspirina, puede dar lugar a efectos antipiréticos, antiinflamatorios, analgésicos, antiagregantes. Además, hay que tener en cuenta que el efecto desencadenado por esa acción, puede ser un efecto terapéutico (que sería el efecto deseado) o también puede ser un efecto indeseable (aquí entraríamos en el terreno de las reacciones adversas al fármaco). LUGAR DE ACCION DE LOS FÁRMACOS Zona del organismo (órgano, tejido, célula) donde el fármaco actúa o se fija iniciando una cascada de acontecimientos (acción) que dan lugar al efecto. A ese lugar se le denomina RECEPTOR. RECEPTOR La mayoría de los fármacos van a actuar sobre distintos quimiorreceptores. No obstante no siempre es así. Son macromoléculas proteicas y la respuesta se da tras la interacción fármaco- receptor. Localización: fundamentalmente se localizan a nivel de la membrana. También pueden estar en el interior de la célula (para fármacos liposolubles), tanto de manera intracelular (hormonas esteroideas) como en el núcleo (hormonas tiroideas). También se pueden localizar de forma extra celular (colinesterasa). Tipos de unión: generalmente es una unión débil y, por lo tanto, reversible. La excepción serían los enlaces covalentes. Entonces, los tipos de unión serían:  Iónico  Puentes de hidrógeno  Fuerzas de Van der Waals  Enlaces covalentes: irreversibles No obstante, hay fármacos que no actúan sobre receptores:  Acción sobre membrana, por ejemplo los anestésicos volátiles (generales) y antisépticos  Unión a moléculas: análogos estructurales como el 5-fluoracilo, quelantes que lo que hacen es hacer más soluble al fármaco para eliminarlo  Antiácidos: Se produciría una reacción ácido-base para neutralizar los ácidos. Por ejemplo, el bicarbonato, hidróxido de Mg y de Al  Sustancias con actividad osmótica, como por ejemplo el manitol  Catárticos, es decir, laxantes, como la metilcelulosa que atrapa el agua en el  interior del tubo digestivo  Anticuerpos: anticuerpos monoclonales  Modifican la actividad de canales iónicos dependientes de voltaje: los antiepilépticos  Actividad enzimática: IMAO, IECA  Transportadores: AD tricíclicos: inhiben mecanismos de acción de las aminas Los receptores son moléculas específicas capaces de ser estimuladas por un compuesto endógeno o un fármaco y producir cambios en una función o sistema. La unión fármaco-receptor, que sigue la ley de acción de masas, nos dice que para que se de la unión hace falta fármaco y receptor. Es decir, cuanto mayor sea la cantidad de fármaco que tengamos en el sistema y cuanto mayor sea la cantidad de receptor libres que haya en el sistema, mayor será la probabilidad de que se formen esos complejos fármaco-receptor. Cuando se haya ocupado todo el receptor libre pues la respuesta será máxima. El fármaco y el receptor forman un complejo. Ese fármaco va a activar al receptor. Posteriormente se escinden. El receptor activado producirá el efecto correspondiente y luego pasa por una fase de inactividad/refractariedad y posteriormente pasa otra vez a estar en reposo esperando su unión a otra molécula. INTERACCIÓN FÁRMACO – RECEPTOR: PROPIEDADES  Afinidad: capacidad del fármaco para unirse al receptor  Actividad intrínseca: se representa con α y es la capacidad del fármaco para  estimular al receptor  Potencia: la potencia se relaciona con la dosis efectiva. Va a depender de la afinidad. Es decir, cuanto mayor sea la afinidad de un fármaco por el receptor, mayor será la potencia   Eficacia: Tiene relación con el efecto máximo que produce un fármaco. La eficacia va a depender de la actividad intrínseca. Es decir, cuanto mayor sea la actividad intrínseca, mayor capacidad para estimular al receptor y mayor será la eficacia  Especificidad: Es la capacidad con la que un fármaco reconoce a un receptor y también un receptor reconoce a ese fármaco. Tiene que ver con la estructura química de esta sustancia  Saturabilidad: es una capacidad limitada de la unión del fármaco y el receptor. Por mucho fármaco que tengamos, si están todos los receptores ocupados pues no se va a producir más respuesta  Reversibilidad: estas uniones entre el fármaco y el receptor son de tipo débil, son reversibles y, por lo tanto, una vez que se librera el receptor pues se puede volver a dar una unión DIFERENCIA ENTRE OCUPACIÓN Y ACTIVACIÓN El sitio de union va a estar relacionado con la ocupación. Está regulado por la afinidad. Por ello, el fármaco con mayor afinidad será el que se unirá a este sitio de unión. Estos fármacos pueden ser agonistas o antagonistas. Sin embargo, la activación solo se dará por los fármacos agonistas. INTERACCIÓN FÁRMACO – RECEPTOR Hay dos tipos de fármacos:  Agonistas: tienen capacidad de unirse al receptor y estimularlo. Tienen afinidad y actividad intrínseca, por lo que producen respuesta.  Antagonistas: tienen la capacidad de unirse al receptor, peor no van a producir respuesta. Estos tendrán afinidad (porque se unen al receptor) pero no tienen actividad intrínseca, pues no lo estimulan. Los fármacos agonistas van a ser agonistas parciales, agonistas totales o puros y agonistas inversos. Los fármacos antagonistas pueden tener un mecanismo de antagonismo competitivo o no competitivo. Competitivo será cuando el agonista y el antagonista pelean por unirse al mismo sitio de unión. No competitivo no se unen al mismo sitio de unión y lo que hacen es modular la respuesta del fármaco. Puede ser reversible e irreversible.Un agonista inverso también tiene actividad intrínseca pero tiene un efecto contrario al agonista. CURVAS DOSIS – RESPUESTA Son representaciones gráficas del efecto del fármaco, que varían en función de las dosis administradas. Se trata de una aproximación útil al estudio del efecto producido por un fármaco (estudio cuantitativo de la acción). Nos va a permitir ver cómo evoluciona el efecto en función de la dosis. Hay distintos tipos de curvas dosis - respuesta:  Gradual: un aumento de la dosis supone un aumento del efecto. Pero esta no es lineal, llega a un punto en el que aunque aumentemos la dosis el efecto no aumenta.  Cuántica: el aumento de dosis supone un aumento del numero de individuos que responden. No se mide la cantidad de respuesta, sino el número de individuos que reaccionarían a esa dosis. Estas curvas tienen que tener algunas propiedades:  Que sean reproducibles: si damos siempre una misma dosis tendremos que tener un mismo efecto  Si damos diferentes dosis tendremos diferentes efectos CURVA DOSIS – RESPUESTA GRADUAL A mayor dosis, mayor efecto (no lineal). Así que el efecto del fármaco será directamente proporcional al efecto máximo que produce (que está determinado por la actividad intrínseca) por la concentración de fármaco. Es decir, cuanto mayor concentración de fármaco y mayor actividad intrínseca, pues mayor será el efecto del fármaco. Esto se da porque se han ocupado todos los receptores de este sistema. El efecto es inversamente proporcional a la constante de disociación, la cual coincide con la dosis eficaz 50, que sería la dosis del fármaco que produce la mitad del efecto máximo. Estas curvas dosis-respuesta nos sirven bien para estimar la afinidad, el efecto máximo. Esto nos da un indicativo de potencia y eficacia, que nos servirá para comparar distintos fármacos. También nos permite caracterizar si un antagonismo es competitivo o no competitivo. Las curvas hiperbólicas son más difíciles de manejar. Lo que se hace es una transformación a una curva de tipo sigmoidea, siendo el tope el efecto máximo. Para ello, se aplican logaritmos en el eje de abscisas. Esto nos permitiría ensayar un mayor número de dosis en un sistema en el que no conocemos del todo cómo va a actuar el fármaco. Es una transformación necesaria para pasar los distintos cálculos. En las dos vamos a reproducir la dosis eficaz 50. altura de estas curvas nos va a hablar de eficacia. A mayor eficacia, más altura de la curva. Un fármaco que tenga una actividad intrínseca de 1, tendrá un efecto máximo del 100%. Por lo tanto, alcanzará la altura máxima. El eje de abscisas nos va a hablar de la potencia. Cuanto mayor sea la afinidad, mayor será la potencia. Si el fármaco necesita una dosis mayor, esa curva se nos va a desplazar hacia la derecha. Cuanto más próxima esté la urna al eje de abscisas, más potente será el fármaco. La pendiente de esta curva nos va a dar una idea de la seguridad de este fármaco. A mayor inclinación de la curva, mayor pendiente. Cuanto más inclinada esté la curva, menos seguridad aportará el fármaco. A mayor verticalidad, mayor seguridad. Otro aspecto que también podemos medir es la variabilidad. Entre los distintos individuos obtendremos unos valores u otros. El fármaco B es el más manejable. Hay un margen de maniobra muy pequeño de dosis en el fármaco A. Por lo tanto, la inclinación de la curva nos va a dar una idea sobre la seguridad. ¿Cuál es más eficaz?: son iguales en eficacia, porque tienen la misma altura. Entre el C y él D, será más eficaz él C. Entre él D y el E es más eficaz el D. ¿Cuál es más potente entre A, B y C?: El A, porque necesita una dosis o concentración de fármaco menor para producir ese efecto que el B y él C (más próxima al eje de ordenadas). La concentración eficaz 50 es más pequeña que en B y en C. Estos dos conceptos son importantes, pues hay que estar muy atentos por si hablan de ellos. Si dos fármacos son de distinta potencia quiere decir que uno tardará menos en alcanzar el mismo efecto. Sin embargo, que uno sea menos eficaz es que servirá para casos leves y uno más eficaz será mas adecuado para casos graves. Otro dato que nos van a dar estas curvas es la posibilidad de establecer si un antagonismo es competitivo o no competitivo. Si damos un fármaco agonista solo, tendremos la representación gráfica. Si damos el fármaco agonista en presencia de un antagonista y obtendremos una curva desplazada hacia la derecha (curva A) tendremos un antagonismo competitivo. En el otro caso estaría representado el antagonismo no competitivo (curva B) o antagonismo irreversible. En este caso vemos que la curva se va a aplanar. ANTAGONISMO COMPETITIVO Conforme aumentamos la acción del antagonismo, la curva se va desplazando más a la derecha. Con dosis bajas tendríamos la curva muy baja. Por tanto, si aumentamos la dosis conseguiremos recuperar los efectos del agonista. Cuando se utiliza un agonista parcial, también puede haber infectó antagonista. Lo que ocurre es que, cuando damos un antagonista parcial, la curva del agonista puro va a inclinarse más, y conforme aumentamos la cantidad de agonista parcial esta curva se inclinará más. El antagonismo competitivo puede darse en 2 formas:  Un agonista puro (fármaco A) y un antagonista (fármaco B).  Otra situación es en la que puede haber un antagonismo competitivo, que es cuando en un mismo sistema están presentes un agonista puro y un agonista parcial. Ambos se van a unir a los mismos receptores. Si damos uno parcial, va a competir con la unión a los mismos receptores que el agonista puro. ANTAGONISMO NO COMPETITIVO Al aumentar la concentración de agonista no se va a recuperar la curva. Al principio, cuando comenzamos a introducir el antagonista no ocurre gran cosa. Conforme aumentamos el antagonista va disminuyendo la curva.  Van a disminuir la altura de esas curvas porque no compiten por el mismo sitio de unión en el receptor sino que se unen a sitios diferentes y modulan esa respuesta. ANTAGONISMO IRREVERSIBLE Un fármaco, cuantos mas receptores ocupa, mayor es el efecto. Pero hay algunos que necesitan ocupar un máximo de receptores para producir el efecto máximo, pero hay otros que no necesitan saturar a todos los receptores y con un menos receptores ocupados ya llegan al efecto máximo. Esto es lo que se conoce como receptores de reserva. ANTAGONISMOS  Antagonismo farmacológico: unión a un mismo receptor o Competitivo: el agonista tiene igual eficacia, menor afinidad y menor potencia o No competitivo: el agonista tiene menor eficacia o Agonistas parciales:  Solos: agonista de menos eficiencia que agonistas puros  Con agonista puro: antagonistas  Antagonismo fisiológico o funcional: fármacos que actúan a través de receptores distintos y tienen acciones opuestas. Actuando en el mismo sistema, la respuesta de uno se ve disminuida.  Antagonismo químico: los fármacos en base a su naturaleza química, reaccionan entre sí y se inactiva el fármaco activo. Por ejemplo, la formación de que lagos. RECEPTORES DE RESERVA Los receptores de reserva existen si la respuesta máxima del fármaco se obtiene por debajo de la saturación del receptor.  En un sistema con receptores de reserva, CE50 GMPC (2º mensajero): método de la viagra mediante inhibición de la fosfodiesterasa 5. o Activa proteincinasas específicas o Es metabolizado por fosfodiesterasas  Sistema de cinasas: el fármaco u hormona se une a dominios extracelulares y dimeriza. Después, autofosforila el dominio intracelular. La forma fosforilada, fosforila proteínas sustrato: MAP- cinasas y factores de crecimientos. Se inicia la expresión génica: insulina, factores de crecimiento. Esos receptores TK cuando son activados en el exterior (que es donde está el dominio para el fármaco), se activa, se dice riza, se fosforilan los residuos de tiro Sina, y así esto fosforila proteínas  del citoplasma, también las proteínas RAS, y entonces se activa la cascada de quinasas, que termina con la síntesis de proteínas. o Receptores con actividad intrínseca tirosincinasa (factores de crecimiento y hormonas: insulina) o Receptores asociados a tirosincinasa (citocinas, interferón y factores de crecimiento) RECEPTORES INTRACELULARES Pueden localizarse en el citoplasma o en el interior del núcleo. Van a actuar aquellos sustratos con liposolubilidad elevada.  A nivel citoplasmático estarán los receptores de esteroides  A nivel nuclear estarán los de las hormonas tiroideas El fármaco entra en el interior de la célula y se uniría a los receptores citoplasmáticos, que inactivos están unidos a proteínas, se liberan de las proteínas y viajan al núcleo activando la transcripción proteica. El sustrato se une al extremo carboxilo y la estructura central se une al ADN para iniciar la transcripción génica En el caso de los corticoides, la inflamación activa las citocinas que activan a los factores de transcripción, que entran al núcleo y activan Los glucocorticoides se unen a sus receptores citoplasmáticos, entran al interior del núcleo y frenan la transcripción ya sea uniéndose a las moléculas transcriptoras o directamente al ADN. ¿CUÁLES SON LAS DIANAS DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA? Las principales proteínas implicadas en la acción de los fármacos pueden dividirse en:  Receptores  Canales iónicos  Enzimas  Transportadores DIANAS FARMACOLÓGICAS: ENZIMAS Muchos fármacos actúan sobre enzimas. Con frecuencia, la molécula del fármaco es un sustrato análogo que actúa como:  Inhibidor competitivo  Inhibidor no competitivo Inhibidor competitivo de la ECA (captopril), por lo que ese elemento se usa como hipertensivo. Inhibidor no competitivo irreversible: omeoprazol. Va a frenar la liberación de HCl estimulada por la acetilcolina o la gastrina. Se une de forma irreversible (mediante enlaces covalentes) y hará falta la síntesis de nueva enzima para que se vuelva a liberar HCl. La aspirina también pertenece a este grupo, inhibe a la ciclooxigenasa, formando un enlace covalente con ella gracias a su grupo acetilo, todos los AINES inhiben la COX. Los anticolinesterásicos (Aneostigmina) producen el bloqueo de la enzima de la acetilcolina impidiendo la degradación de la acetilcolina y prolongando por tanto la presencia de este neurotransmisor en la sinapsis.Es un bloqueo irreversible de corta duración. Falso sustrato: 5-fluorouracilo, reemplaza al uracilo en la biosíntesis de purinas, produciendo un bloqueo de la síntesis de ADN, impidiendo la división celular. Conversión de un profármaco en su forma activa (L-dopa -> dopamina) , ya que no podemos dar dopamina como tal. DIANA FARMACOLÓGICA: TRANSPORTADORES El bloqueo de transporte es el método de acción de los fármacos antidepresivos ya que inhiben la recaptación de serotonina, para que esta permanezca más tiempo en sinapsis y prolongar su acción. NT implicados: NT y 5-HT. Bloqueo de transporte activo en el riñón: PROBENECID (infecciones urinarias)  Alta afinidad por el transportador tubular(OAT)  Bloquea el transportea ctivo de penicilina y ácido úrico  Disminuye eliminación de penicilina (potenciando su efecto  Aumenta eliminación de ácido úrico (uricosúrico) DINÁMICA DEL RECEPTOR: CICLO BIOLÓGICO Turnover o velocidad de recambio, depende del equilibrio entre:  Síntesis  Movimiento  Degradación Variaciones en los receptores: los receptores están sometidos a modificaciones que dependen del órgano que se esté estudiando , también de la edad y de algunas enfermedades tales como la diabetes y el Alzheimer.  Número: o “Down - regulation ”: por exposición continuada al agonista (disminuye el número de receptores): ocurre en la enfermedad del asma o “Up – regualtion ”: por contacto prolongado con un antagonista, se genera como un mecanismo de compensación (aumenta el número de receptores).  Afinidad  Capacidad de respuesta: o Desensibilización (pérdida de respuesta): lo que va a producir es una pérdida de respuesta. Esta consiste en que, cuando un receptor está sometido a un fármaco de forma continuada, esta desensibilización hace que se pierda la respuesta habitual y que para conseguir esa misma respuesta hará falta una dosis mayor, se genera tolerancia.  Tolerancia aguda o taquifilaxia: desarrollo rápido (e. Esto puede producirse por algunas sustancias que se consumen de forma adictiva como la cocaína o el éxtasis (drogas de abuso). Esta puede producirse incluso en un lapso de horas, la tolerancia se produce de forma muy rápida   Tolerancia crónica: desarrollo de comienzo lento. (Esta se desarrolla en fármacos como los opioides o BZP, que conforme avanza el tratamiento requerirán dosis mayores para alcanzar el mismo efecto. En personas con un consumo habitual de alcohol también se desarrolla esta tolerancia (el ‘aguante’) La pérdida de sensibilidad se produce por diferentes causas. Esta va a deberse a una fosforilación del receptor que hace que se pierda la afinidad por esa sustancia, reduciéndose la actividad de la proteína G. A su vez, la desensibilización puede ser homóloga o heteróloga:  Homóloga: se da cuando solo afecta a la respuesta desencadenada por el receptor estimulado  Heteróloga: actúa sobre varios receptores o sobre una vía común de varios receptores. La fosforilación va a poder producirse por tirosinquinasas de otras cadenas de receptores o Hipersensiblización (respuesta desproporcionada): Se produce por el cese del bloqueo por el antagonista durante un tiempo, desarrollándose una respuesta muy intensa; o por la falta de ligando durante un tiempo. Cuando se recupera una actividad, la respuesta va a ser mucho más intensa. Esto puede deberse a un aumento de la afinidad por un ligando o a un aumento del número de receptores. Cuando estos receptores están bloqueados aumentan su expresión para poder seguir funcionando. TEMA 4: REACCIONES ADVERSAS Y FARMACOVIGILANCIA Los ejemplos que ella ha ido diciendo no entran, son para explicar mejor. DEFINICIÓN DE REACCIÓN ADVERSA Reacción nociva y no intencionada a un medicamento. El término reacción adversa incluye:  Uso en las condiciones autorizadas  Uso en condiciones diferentes a las autorizadas  Abuso  Sobredosis  Errores de medicación con daño. Hay muchos errores en la cadena de medicamento, se dan por un error nuestro, no del fármaco (si no produce daño, aunque sea un error, no es reacción adversa). CLASIFICACION De la A a la F en función del tipo de reacción:  A (augmented). Predecibles y relacionadas con los efectos del fármaco (diarrea con antibiótico)  B (bizarre).. Impredecibles y no relacionadas con los efectos del fármaco (paciente con urticaria o shoc anafiláctico al tomar amoxicilina, no se puede predecir). A y B son las más frecuentes.  C (chronic). Reacciones a largo plazo por tratamientos continuos (como en un daño renal por un abuso de AINEs)  D (delayed). Efectos diferidos (fármacos que generan carcinogénesis o teratogénesis).  E (End of Treatment). Reacciones que aparecen tras la supresión brusca del tratamiento (corticoides) (no se dan los efectos cuando se toma el fármaco sino cuando se retira)  F (foreign). Reacciones causadas por agentes ajenos al principio activo del medicamento. Puede que un colorante del medicamento produzca alergia. El número mayor de las reacciones de tipo A son predecibles y evitables, y son de mortalidad baja. En el de tipo B son poco predecibles y son muy graves, por lo que si se dan hay que suspender inmediatamente ese tratamiento. EJERCICIO ¿Es una reacción adversa?:  Malestar gastrointestinal causado por quetiapina (excipiente: lactosa) en paciente intolerante a a lactosa: Sí  Eritema generalizado causado por una reacción de alergia a metamizol: Sí  Episodio de hipotensión causado por tratamiento con metimazol: No   Reacción adversa por confusión de prescripción con metimazol: Sí  Confusión de dispensación de metimazol sin consecuencias: No  Hemorragia por interacción de ibuprofeno con anticoagulantes o reales: Sí FRECUENCIA Son muy frecuentes las reacciones adversas:  3-6% de los ingresos hospitalarios se producen por reacciones adversas  10-20% de los pacientes hospitalizados tienen una reacción adversa en su ingreso o 4% de las consultas en servicios de urgencias son por reacciones adversas  2’5% de las consultas extrahospitalarias se deben a reacciones adversas  41% de los pacientes ambulatorios pueden sufrir reacciones adversas. Con lo cual, estas reacciones adversas pueden simular cualquier enfermedad. GRAVEDAD Leve: signos y síntomas fácilmente tolerados. La gran mayoría son leves. Por ejemplo, que te duela el estómago por tomar ibuprofeno. Grave:  El desenlace de la reacción es moral  Pone en peligro la vida del paciente  Precisa ingreso hospitalario  Prolonga la hospitalización  Produce discapacidad persistente  Ocasiona anomalías o defectos congénitos  Enfermedad o síndrome médicamente significativos: o Requiere una intervención para prevenir alguno de los anteriores o Todas las sospechas de transmisión de un agente infeccioso (antes era mas infrecuente porque los fármacos eran químicos, peor ahora hay muchos fármacos biológicos. Por ejemplo, al principio el sida se pensaba que solo se transmitía por sexo y no por sangre) FARMACOVIGILANCIA Conjunto de procedimientos de detección, registro y evaluación de las reacciones adversas para la determinación de su incidencia, gravedad y relación de causalidad con un medicamento, con el objetivo último de su prevención. (Todas las sustancias que funcionan como medicamentos pueden producir reacciones adversas). El fin primordial de la farmacovigilancia es: Proporcionar de forma continuada la mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos (cuando se comercializa un fármaco, todos producen reacciones adversas aunque se ha visto en los ensayos que estas reacciones son menores que los beneficios que producen), posibilitando así la adopción de las medidas oportunas, y de esto modo, asegurar que los medicamentos disponibles en el mercado mantengan una relación beneficio-riesgo favorable. El objetivo es mantener la relación beneficio riesgo favorable durante el máximo de su tiempo de utilización. En todos los ensayos, el número de pacientes no son muchos. Hay ensayos de diferentes duraciones (horas, meses o años), en los que se excluye a los grupos de riesgo, y las personas que están en el ensayo solo toman ese fármaco. Pero cuando sale al mercado, lo toman diferentes personas que además toman otros fármacos a la vez. Reacciones no detectables en ensayos clínicos (que se ven luego en la práctica)  Las reacciones poco frecuentes (para tener la posibilidad de ver una reacción que se produce cada 100.00 pacientes, habría que tener a todas estas personas en el ensayo)  Las que aparecen por uso crónico  Intervalo de latencia largo  Interacciones con otros medicamentos (normalmente un paciente toma + de 1 medicamento) o Grupos de pacientes no incluidos en los ensayos clínicos SISTEMA ESPAÑOL DE FAMRACOVIGILANCIA Está compuesto por: Agencia española de medicamentos y productos sanitarios + las Comunidades Autónomas (centros de farmacovigilancia) + los profesionales sanitarios (médicos, farmacéuticos, enfermería, ciudadanos). Para que la farmacovigilancia sea útil, tiene que estar bien organizada. La farmacovigilancia se realiza a nivel europeo, pero también la lleva a cabo la OMS. PROFESIONALES SANITARIOS Los profesionales deben (tienen la obligación legal) de notificar las sospechas (no certezas) de reacciones adversas a medicamentos. Deben de notificar con prioridad las reacciones:  Graves  Inesperadas  Todas las de medicamentos con seguimiento adicional, las que llevan el triángulo negro con la punta hacia abajo: fármaco de seguimiento adicional, hay que estar atento a este fármaco por algún motivo, por ejemplo que esté introducido hace poco  Y notificar las RAM (Reacción Adversa Medicamentosa) causadas por errores de medicación  Medicamentos huérfanos: son los que se utilizan en enfermedades raras. Son fármacos con menos exigencias para ser aprobados, pero van a ser observados más minuciosamente. Se van observando y si se altera la relación beneficio- riesgo ya serán retirados del mercado NOTIFICACIÓN ELECTRÓNICA Las sospechas de reacciones adversas se realizan a través del sistema de la tarjeta amarilla. Ahora se utilizan medios electrónicos para ello (aragon.es/farmacovigilancia y notificaRAM.es). TARJETA AMARILLA Ventajas:  Bajo coste  Confidencial  Vigila todos los fármacos comercializados  Incluye a todos los profesionales sanitarios y pacientes  No interfiere con los hábitos de prescripción/dispensación Inconvenientes: INFRANOTIFICACIÓN: solo se notifican entre el 1 y el 10% de las reacciones adversas que se producen a pesar de ser una obligación legal. Esto se debe a:  Complacencia  Inseguridad/falta de confianza o Indiferencia  Ignorancia  Miedos legales  Intereses  Pereza/letargia Con la notificación de las sospechas es cómo se conoce la mayor seguridad posible el uso de medicamentos para nuestros pacientes. MEDIDAS REGULADORAS  Riesgo aceptable: en todas las condiciones de usos. Se incluye en la información en la ficha técnica.  Riesgo solo aceptable en determinadas condiciones: o o Restricción de ind