Kanserin Moleküler Temelleri Sunumu 2023 Güz PDF

Kanserin Moleküler Temelleri Prof. Dr. Esra Erdal Dnm1 2023 Güz Tümör, doğru mimariyi oluşturarak bir araya gelme yeteneklerini kaybetmiş normal hücrelerden doğar. A) İnce barsağın ileum tabakasında meydana gelen adenokarsinom gelişimi B) Süt kanalının ve...

Kanserin Moleküler Temelleri Prof. Dr. Esra Erdal Dnm1 2023 Güz Tümör, doğru mimariyi oluşturarak bir araya gelme yeteneklerini kaybetmiş normal hücrelerden doğar. A) İnce barsağın ileum tabakasında meydana gelen adenokarsinom gelişimi B) Süt kanalının ve normal epitel hücrelerin normal görüntüsü ve bu düzenin kaybolduğu IDC hücrelerinin görüntüsü Çoğalmayı denetleyen mekanizmaların ortadan kalkması ile.,  Köken aldıkları dokuya göre kanserler; Karsinoma (epitel kökenli kanserlere verilen ad; kanserden ölümlerin %80’inden sorumlu olan kanser türü; deriden ya da iç organları çevreleyen yada kaplayan dokulardan başlayan kanserlerdir (Gastrointestinal sistem (ağız, özafagus, mide, barsaklar), deri, meme, pankreas, akciğer, karaciğer, yumurtalık, rahim, prostat, mesane) Karsinomalar da ikiye ayrılmaktadır. Koruyucu hücre katmanları oluşturanlar; squamous hücre kanseri (deriyi ve ağız boşluğunu saran epitel hücreler gibi..) ve salgı yapan epitel hücreler: adenokarsinomlar (kolon, meme...) Epitel kökenli olmayan kanserler Bağ doku kanserleri: Sarkomalar (Kemik, kıkırdak, yağ, kas, damar ya da diğer bağ ve destek dokunun kanseridir) Kan kanserleri: Lösemi, lenfoma, myeloma  Kanserin Temel Özellikleri: ÇOK AŞAMALI BİR SÜREÇ Kanser görülme sıklığı yaşa bağlı olarak kademeli olarak artmaktadır. ÇOK SAYIDA MUTASYONUN BİRİKMESİ KLONALİTE ??? (Tümör dokusunun, değişime uğramış tek yada çok hücreden türemeleri) Şekil. Yaşa bağlı kanser görülme sıklığı. (Cancer Incidence in Five Continents, Vol. V. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1987. C. Muir ve ark., verilerinden alınmıştır.)  Mutant hücrenin Bazal laminada kazasal üretimi büyüyen epitelyum hücreleri HETEROJENİTE (Tümör dokuda farklı klonların bulunması) HÜCRE ÇOĞALMASI 2 mutasyonlu hücre HÜCRE ÇOĞALMASI 3 mutasyonlu hücre TEHLİKELİ HÜCRE ÇOĞALMASI Klonal Evrim Modeli  Kansere neler yol açar ?. DNA hasarı yaparak VİRUSLAR, bakteriler ve mutasyonları Karaciğer—Hepatit viruslar (HCV, HBV) uyararak etki eden Serviks----- İnsan Papilloma virusu (HPV) kimyasallar ve Erişkin T hücreli lösemi---Retroviruslar radyasyon Burkitt lenfoma ---Epstein Barr,…. Helikobakterpylori- mide karsinoma,… Hücre çoğalmasını uyararak kanser Bazen; örneğin: HIV-Kaposi sarkom gelişimin zemin hazırlayan tümör kamçılayıcılar (forbol ester, hormonlar)  DNA da hasar oluşturan çevresel Normal Hücre DNA Faktörler onarımı DNA tamir genlerinde Viruslar, Kimyasallar, kalıtsal veya edinsel Radyasyon, vb DNA hasarı mutasyonlar yada replikasyon hataları DNA onarımında bozukluk Somatik hücre genomunda değişiklik Tümör baskılayıcı Onkogen Hücre Çoğalmasını, Apoptozu düzenleyen gen kaybı veya aktivasyonu veya DNA onarımın sağlayan inaktivasyonu genlerde değişiklikler Farklı gen ürünlerinin ekspresyonu veya düzenleyici gen ürünlerinin kaybı Malign Klonal artış Neoplazm Ek mutasyonlar Heterojenite KANSER’de A. Genetik Değişiklikler Mutasyon etkilerine göre 3 kategori: 1. Onkogen /Proto-onkogen aktivasyonu (Dominant etki) - işlev kazancı mutasyonu - 2. Tümör baskılayıcı gen kaybı (Resesif etki) - işlev kaybı mutasyonu - 3. DNA Tamir geni mutasyonu (Mutator etki) - Caretaker kaybı: stabilite gen B. Epigenetik değişiklikler (Promotor metilasyonu, histon modifikasyonları, kodlanmayan RNAlar, kromatin yeniden modellenmesi) = Gende değişiklik yok, gen ekspresyon regülasyonunda değişiklik var.  Onkogen /Proto-onkogen aktivasyonu (Dominant etki) Proto- onkogen KODLAYAN DİZİDE NOKTA KROMOZOMUN GEN MUTASYONU YA YENİDEN AMPLİFİKASYONU DA DELESYON DÜZENLENMESİ ya da normal miktarda çok fazla miktarda yapılan etkinliği üretilen normal protein yakındaki etkin olarak artmış protein düzenleyici DNA yazılıma uğramış dizisi normal genle kaynaşmış Nöroblastomada proteinin aşırı proteini çok fazla Ras ya da p53 N-myc üretilmesini üretir ya da nokta sağlar kaynaşmış protein amplifikasyonu çok etkindir mutasyonları KML”de Bcr/abl translokasyonu  Onkogenler (Hücre büyüme ve farklılaşmasını stimüle eden proteinleri kodlayan genler) Büyüme faktörleri (EGF, PDGF, VEGF, HGF.. ) Büyüme faktörü reseptörleri (ErbB2=Her2/Neu, ErbB3, c-met..) Sinyal iletimine katılan moleküller (Ras,Src, Akt..) Düzenleyici çekirdek proteinler (Myc, Fos..) Hücre döngüsü düzenleyicileri (Siklinler, Siklin bağımlı kinazlar...)  Büyüme Faktörleri ve Büyüme Faktörü Reseptörleri EGF EGFR (ErbB-1 ve ErbB2Her2/neu) P P RAS Hücre proliferasyonu, JAK diferansiyasyonu RAF Sitoplazma Anjiogenez,İnvazyon, Metastaz, hücre döngüsünde durma, MEK STAT apoptoz ERK Hedef Genlerin (MMPs,VEGF,bFGF..) MAPK Transkripsiyonu STAT STAT CyclinD1 TrF Hücre Döngüsü Çekirdek Cdk  Tümör Baskılayıcı Gen - Hücre proliferasyonunu kontrol eden proteinleri kodlayan genler, genelde frenleyici - p53, p16, pTEN, Rb, ………… - Genin her iki alelinde de kayıp ve/veya inaktivasyon olmalıdır. - Germ hattı mutasyonları kansere yatkınlığı (predispozisyon) arttırır. NORMAL, SAĞLIKLI KALITSAL RETİNOBLASTOMA KALITSAL OLMAYAN RETİNOBLASTOMA BİREY mutant Rb ratgele hücre iki normal Rb geninden geni kalıtılır birini etkinsizleştirir ratgele hücre iki ratgele hücre iki normal Rb normal Rb geninden birini geninden birini etkinsizleştirir Rb’nin ikinci kopyası etkinsizleştirir çok nadiren aynı hücre dizisinde retinoblastomaya yol açan etkinsizleştirilir aşırı hücre çoğalması retinoblastomaya yol açan aşırı hücre çoğalması SONUÇ: KALITILAN MUTASYONLU SONUÇ: TÜMÖR YOK SONUÇ: NORMAL İNSANLARIN SADECE İNSANLARIN ÇOĞU TÜMÖR YAKLAŞIK 30,000’de 1’i TÜMÖR GELİŞTİRİR GELİŞTİRİR YATKINLIK  Tümör Baskılayıcı Gen YALNIZCA BİR NORMAL Rb GEN KOPYASI İÇEREN SAĞLIKLI HÜCRE anneden gelen kromozomdaki babadan gelen kromozomdaki Rb lokusunda normal Rb geni mutasyon NORMAL Rb GENİNİ ORTADAN KALDIRMANIN OLASI YOLLARI ayrılmama ayrılmama ve mitotik gen delesyon nokta (kromozom duplikasyon) rekombinasyon dönüşümü mutasyonu kaybı)  DNA onarım genleri Spontan veya indüklenmiş DNA hasarına karşı işlev gören onarım genlerinde bozukluklar hücrelerin neoplastik transformasyon riskini arttırarak mutator fenotip oluştururlar Örnek: p53, XP(Xeroderma Pigmentasum), MLH, MSH, Rad51, BRCA1...)  Kanser hücrelerinin değişen enerji metabolizmaları Kanser hücrelerinin enerji metabolizmalarının farklılaştığı ilk olarak 1924 yılında Otto Warburg tarafından öne sürülmüştür. Normal hücreler aerobik koşullarda glikozu glikoliz ile pirüvata yıkarlar ve bu pirüvat mitokondride Krebs döngüsünde karbondioksite yıkılır. Ancak hipoksi durumda, oksijen olmayan durumda, normal hücreler glikolizi kullanır ve piruvatı laktat’a çevirir ve hücre dışına verir. Kanser hücrelerinde de durum hep böyle seyreder. Kanser hücreleri glikozu verimli kullanmaz ve çok miktarda glikoza ihtiyaç duyarlar.  işaretli glikoz vererek Hastaya radyoaktif tümör belirlenir M2 isoformu sadece hızlı bölünen hücrelerde, Embryonik kök hücrelerde ve kanser hücrelerinde bulunuyor Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013  Kanserin ayırt edici özellikleri Hücre bölünmesine sebep olan sinyallerin sürdürülmesi Hücre ölümüne direnç Büyüme baskılayıcılardan kaçış Anjiyogenezin teşvik edilmesi Invazyonun ve metastazın aktifleşmesi Bölünme temelli ölümsüzlüğün sağlanması Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013  Kanserin ayırt edici özellikleri Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013  Hücre bölünmesine sebep olan sinyallerin sürdürülmesi Kanser hücresinin en önemli özelliği: kronik bölünme ve çoğalma. Normal hücreler belirli ölçüde bölünür ve çoğalır. Hücre mimarisine zarar vermezler. Kanser hücreleri çoğalma özelliklerini nasıl devam ettirirler – Büyüme faktörü ligandları üretirler ve reseptör ifadesini arttırırlar ve otokrin prolifertif stimulasyon sağlarlar – Etraftaki normal hücreleri büyüme faktörleri salgılamaları için uyarırlar (mikroçevre) – Büyüme faktörü reseptörlerinin ifadesini arttırırlar ya da ligand bağımsız GFR aktivasyonu özelliği kazanırlar. Bu özelliği reseptörün yapısını değiştirerek sağlarlar.  Hücre bölünmesine sebep olan sinyallerin sürdürülmesi Somatik mutasyonlar yeni downstream yolakları aktive eder Yüksek işlem kapasiteli teknikler tüm genom sekanslamalarını mümkün kılmış ve kanserde var olan somatik mutasyonları ortaya çıkartmıştır. Melanomaların %40’ında B-Raf aktifleştirici mutasyon olduğu ve Map-K yolağının sürekli açık olduğu bildirilmiştir. Pek çok kanserde PI3-Kinase’ın katalitik domaininde meydana gelen mutasyon sebebiyle aktif Akt/PKB yolağı Proliferasyonu durduran negatif feedback mekanizmalarının bozulması PTEN mutasyonları ile fonksiyon kaybı olur ve PI3K aktif hale gelir ve tümörigenesis olur Ras mutasyonları Ras-GTPase’lerin aktivitesini bozar ve normalde durması gereken sinyal yolağı devamlı aktif olarak çalışır. mTOR kinaz yolağı hücre büyümesi ve metabolizmasının koordinatörüdür. mTOR aktif ise PI3K susar. Proliferatif sinyallerin fazlalığı hücresel senesens mekanizmasını tetikleyebilir. RAS, MYC ve RAF gibi onkogenlerin hücrede aşırı ifadesi hücrenin savunmaya geçip apoptoza ya da senesense girmesine sebep olur. Oysa daha az miktarda onkogen ifadesi hücreyi senesensten çıkartır ve çoğalmaya götürür. İfadenin miktarı önemli!!!  Kanserin ayırt edici özellikleri Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013  Büyüme baskılayıcılardan kaçış Kanser hücrelerinin hücre çoğalmasını baskılayan sistemlerden yani tümör baskılayıcı (tumor suppressors) proteinlerin etkisinden kurtulması gerek. RB ve p53 çok önemli iki protein: hücre çoğalacak mı, senesense/apoptoza mı girecek kararını veren karar noktaları. RB: hücre içi ya da dışı sinyalleri alarak hücrenin bölünüp bölünmeyeceğine karar verir p53 stres durumunda, DNA hasarı gibi, hücre normale dönene kadar bölünmeyi durdurur. Hücreler arası kontakt hücre büyümesini baskılayan bir süreçtir ve bu duruma kontakt inhibisyonu denir. TGF-Beta hücre büyümesinde önemli rolü olan bir protein. İleri derece tümörlerde hücre büyümesini baskılama görevi yön değiştirip EMT (epitelden mezenkimale geçiş) sürecine geçişe sebep oluyor  Kanserin ayırt edici özellikleri Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013  Hücre ölümüne direnç Hücrenin kanserden doğal kaçış yöntemi: apoptoz. Apoptoz iki ayrı devreden oluşur: extrinsic ve intrinsic Kaspazlar sayesinde proteolitik bir süreç başlar ve hücre ölümü gerçekleşir. Tümör hücreleri apoptozdan kaçmak için farklı stratejiler geliştirir: – En bilineni p53’ün etkisiz hale getirilmesidir – Ya da anti-apoptotik düzenleyicilerin ifadesini arttırılar (Bcl-2, Bcl-XL, proapoptotik genlerin ifadesini azaltırlar  Kanserin ayırt edici özellikleri Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013  Bölünme temelli ölümsüzlüğün sağlanması  Normal hücrelerde hücre çoğalmasının önünde duran iki bariyer vardır: – Senesens: Hücrenin bölünmeyi durdurduğu ama yaşamına devam ettiği durum – Hücre ölümünün gerçekleştiği kriz durumu  Kanserde hTERT (Telomeraz enziminin aktif unitesi) aktivitesi artar ve buna bağlı olarak telomerler kısalmaz, hücre immortal hücreye döner.  Kanserin ayırt edici özellikleri Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013  Anjiyogenez Çoğalan kanser hücrelerindeki, CO2 artışı, hipoksi, NO artışı, besin ihtiyacına artışa tümöre bağlı anjiogenezi tetikler Normal hücrelerde damarlaşma süreci, vascularization, sessiz konumdadır ve yara veya mensturasyon gibi süreçlerde geçici olarak aktifleşir. Kanser hücrelerinde bu süreç hep aktif. – Vascular endothelial growth factor (VEGF-A), inducer – Thrombospondin-1 (TSP-1), inhibtör  Kanserin ayırt edici özellikleri Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 İnvazyonun ve metastazın aktifleşmesi Kanser hücrelerinde hücre-hücre bağlılığını sağlayan molekül E-Cadherin’in ortadan kaybolması ile hücre invaziv mezenkimal fenotip kazanır Epitelyal Mezenkimal Geçiş Mezenkimal Epitelyal Geçiş (EMT) (MET) Tümör Mikroçevre Kanserin ayırt edici özellikleri: yeni versiyon D. Hanahan., Cancer Discov (2022) 12 (1): 31–46.  Figure 6. Therapeutic Targeting of the Hallmarks of CancerDrugs that interfere with each of the acquired capabilities necessary for tumor growth and progression have been developed and are in clinical trials or in some cases approved for clinical use in treati... Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg; Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 Hücre MOLEKÜLER YAKLAŞIM Cooper GM ve Hausman RE. https://www.youtube.com/watch?v=4vPqgGjFWqo A R R IL A B AŞ 