Mendel Kalıtımı Sunumu (2023-2024) PDF

Mendel Kalıtımı Dönem 1, 2023-24 Dr. Elçin Bora Tıbbi Genetik Anabilim Dalı  Genetik Hastalıklar 1. TEK GEN HASTALIKLARI (Talasemi) 2. KROMOZOMAL BOZUKLUKLAR (Down sendromu) 3. POLİGENİK-MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM (TipIIDM) 4. MİTOKONDRİAL KALITIM...

Mendel Kalıtımı Dönem 1, 2023-24 Dr. Elçin Bora Tıbbi Genetik Anabilim Dalı  Genetik Hastalıklar 1. TEK GEN HASTALIKLARI (Talasemi) 2. KROMOZOMAL BOZUKLUKLAR (Down sendromu) 3. POLİGENİK-MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM (TipIIDM) 4. MİTOKONDRİAL KALITIM (Leberin optik atrofisi) 5. SOMATİK MUTASYONLAR (Kanserler)  Johann Gregor Mendel Avusturyalı rahip (1822-1884). Bezelye çaprazlamaları; 1854'te başladığı ve 1856'dan 1860'ların ortasına değin çaprazlama çalışmaları, 30.000'e yakın bitkiyi incelemiş Bitkiler üzerinde yaptığı incelemelerle kalıtımın temel yasalarını ortaya koymuş ve kalıtım bilimin öncüsü.  Mendel İlkeleri Mendel Yasaları: Ayrışım (segregasyon) ilkesi Bağımsız düzenlenme (independent assortment) ilkesi Ayrışım ilkesi: Gamet oluşumu sırasında çiftler halinde bulunan ve bir karakteri oluşturan aleller rasgele ayrılırlar ve yavruya, anne-babanın herhangi birinden bir genin yalnızca bir alleli geçer. Bağımsız düzenlenme ilkesi: Gamet oluşumu sırasında birden fazla özelliği yöneten birden fazla allel çifti bulunmaktadır. Bu alel çiftlerinden her biri yavru bireylere birbirlerinden bağımsız olarak geçerler ve yeniden düzenlenirler. Mendel kalıtımı- Tek genli kalıtım T dominant t resesif Genotip Fenotip TT, Tt Tall tt dwarf TEK GEN HASTALIKLARI ile ilgili terimler Genotip: Bir kişinin lokuslarındaki genetik yapıyı oluşturan aleller topluluğu Fenotip: Bir genotipin morfolojik, klinik, biyokimyasal veya moleküler özellik olarak gözlemlenebilen özelliklerinin canlının dış görünüşündeki yansıması Homozigot: Bir karakteri kontrol eden iki alel gen birbirinin aynısı olması durumu Heterozigot: Bir karakteri kontrol eden (spesifik bir lokusta) iki farklı allelin bulunması Hemizigot: Erkeklerde X kromozomu üzerinde bulunan, karşılığı olmayan allel Birleşik heterozigot: Bir genin farklı mutant alellerinin bulunması Notalar (genotip) ve işitilen müzik (fenotip)  TEK GEN HASTALIKLARI ile ilgili terimler Lokus: Bir kromozom üzerindeki bir pozisyon veya bölge (Çoğu zaman bir gene özgündür) Allel: Her bir çift kromozom üzerinde aynı lokusda bulunan gen kopyaları veya DNA dizileri Wild type-common allel (doğal): Toplumlarda çoğunlukla bulunan allel Mutant, varyant: Wild type ‘dan farklı allel Haplotip: Bir lokusdaki alleler veya bir kromozom üzerindeki lokuslar kümesi  Ekspresivite (ifade): Genin fonksiyonunun fenotipik özellik şeklinde ortaya çıkması Penetrans: Genin ekspresyon ile işlevini ortaya koyması Penetrans yokluğu: Mutant gen, genomik yapıda bulunduğu halde işlevinin gözlenmemesi ya da eksprese olmaması  Dominant ve Resesif kalıtım Her iki kavram da FENOTİPE ait kavramlardır Bir özellik, her iki allelde de var olduğu zaman fenotipe yansıyabiliyorsa: resessif Tek bir allelde var olsa bile yansıyabiliyorsa: dominant İlgili özellik bir otozom kromozom üzerinde yer alan allellerle belirleniyorsa: otozomal Cinsiyet bu durumda fark yaratan bir faktör olmadığı için cinsiyet ayırımı yoktur  Mendel kalıtımı= Tek gen hastalıkları Mendel’in koyduğu yasalara göre kalıtılan tek bir mutant gen nedeniyle fenotipte olan değişiklik sonucu ortaya çıkan patolojiler Eğer bu gen 22 çift otozomal kromozomdan biri üzerindeyse otozomal, X kromozomu üzerinde ise X’e bağlı tek gen hastalığından söz edilir. Otozomal dominant %50’den fazlası Otozomal resesif %36 Cinsiyete bağlı kalıtım X’e bağlı dominant %10’u X’e bağlı resesif Y’ye bağlı kalıtım Tek Gen Hastalıkları Mendelian Inheritance in Man (OMIM) katalogda listelenmiştir Victor A. McKusick 1921 –2008  TEK GEN HASTALIKLARI 5000 civarında sıklığı %0.36 Ciddi tek gen defektleri canlı doğumların 1/300 hastanede yatan çocuklarda % 6-8 ~ %90 10 yaş öncesi ~ %10 puberteden sonra ~ %1 ileri yaşlarda Tek gen hastalıkları Genlerdeki mutasyon tek bir nükleotidin ya da birden fazla nükleotidin yer değişimi, delesyonu, duplikasyonu, insersiyonu gibi şekillerde olabilir. Gendeki her değişim hastalık ortaya çıkarmayabilir “benign değişim (polimorfizm)” (%1’ den daha sık). Tek bir gendeki veya genin bir parçasındaki patoloji, birden fazla organ sisteminde birçok farklı fenotipik etkiye neden olabilir (pleiotropi). Orak hücre anemisi-sıtma Fenilketonüri-açık renkli saç, göz  Aile Ağacı = Pedigri = Genogram = Soy Ağacı Soy ağacı veya aile ağacı, bir kişinin soyundan olan kişileri gösteren çizelge, Mendeliyan kalıtım gösteren tek gen hastalıklarının kalıtım modelinin belirlenmesinde önemli, https://www.scoopnest.com/es/user/ComaConComilla/832287134635671552-pedigri-proviene-del-frances-pied-du-grue-pie-de-grulla- cuya-forma-recuerda-a-la-de-los-arboles-genealogicos Aile Ağacı = Pedigri = Genogram = Soy Ağacı Bir ailedeki hastalık ya da özelliğin; kişiler arasındaki dağılımını, dolayısıyla kalıtsal olup olmadığını, kalıtsal ise kalıtım modelini, ailedeki sağlıklı bireyin riskini, sonraki nesile aktarma olasılığını, akrabalık derecelerini gösteren ve sembollerle çizilen diyagramdır. Temel Yapı Basit çizilmeli Rahat yorumlanmalı Yarar sağlamalı Net fikir oluşturmalı Gerekli durumlarda kompleks çizim oluşturulabilinmelidir. İnsanda Pedigri Analizinde Kullanılan Semboller Pedigri(Soyağacı) Nasıl Çizilir? Probant ile çizime başlanır, yanına bir ok işareti konur (index hasta), Çizim tüm aile mensuplarını içermeli, Kocanın simgesinin sol başa yazılmalı, En az üç neslin tüm bireylerini içermeli, İlk doğandan başlayarak soldan sağa doğru, Her nesil tek bir hat üzerinde, Kuşaklar Romen rakamlarıyla, Her kuşaktaki birey sırasıyla arap rakamlarıyla, rakamlarıyla, Hasta bireyler kutucukların içerisi farklı renkte karalanır, Taşıyıcılar gösterilirken kutucuk yarı karalanır, Bireylerin yaşı ya da doğum tarihleri belirtilmeli, Tüm ölüm tarihleri ve nedenleri belirtilmeli, Aile bireylerindeki tüm belirgin hastalıkları, Evlilik ve boşanmaların tümünü göstermelidir. Pedigri Analizinin Genetik Hastalıklardaki Önemi Nedir? Genetik hastalıkların kalıtım şeklini ortaya çıkarma, Aile içindeki tüm taşıyıcı ve hastaları ayırt etme, Moleküler analiz yapılacak bireyleri belirleme, Doğru ve ailede gerekli tüm bireylere genetik danışmanlık, Sorumlu genleri tanımlamak için kullanılır. OTOZOMAL RESESİF KALITIM VE HASTALIKLAR  OTOZOMAL RESESİF KALITIM Mutant gen homolog kromozomların her ikisi birden üzerindeyken hastalık meydana getirirse RESESİF HASTALIK ya da RESESİF ÖZELLİK denir. Anne – baba heterozigot; Yeni mutasyon unutulmamalı Taşıyıcılar normal fenotipe sahip Cinsiyet farkı yok  GENLERİN HER İKİSİ BİRDEN DEĞİŞİKLİĞE UĞRAMIŞTIR. Anne-Baba taşıyıcı ise %25 Hasta %50 Taşıyıcı %25 Sağlam  Her insan resesif bozukluklar için taşıyıcıdır. Sıklık toplumdan topluma değişir: Dünyanın EN SIK görülen tek gen hastalığı TALASEMİLER Beta Talasemi (67 milyon taşıyıcı) AKDENİZ Globin üretiminden sorumlu, 11. ORTADOĞU kromozomda yer alan ß globin genin UZAKDOĞU mutasyonları AFRİKA ß globin zinciri yapımı yok β0 KİSTİK FİBROZİS ß globin zinciri yapımı azalmış β+ ABD KUZEY AVRUPA Akraba evliliği Ülkemizde oran %25 OR hastalıklar sık: Akdeniz bölgesinde; hemoglobinopatiler, CF Kuzey Avrupa’da; CF, Fenilketonüri Ashkenazi Yahudilerinde; Tay- Sachs, Gaucher vs. Afrika bölgesinde; Hemoglobinopatiler, Quasidominantlık Taşıyıcı ile hasta evlendiğinde; Çocuklar %50 hasta, %50 taşıyıcı Tekrarlama riski % 50 Otozomal dominant kalıtım gibi görülür.  Otozomal Resesif Kalıtım Talasemiler Orak hücreli anemi Kistik fibrozis FMF Fenilketonuri Tay-Sachs hastalığı OTOZOMAL DOMİNANT KALITIM VE HASTALIKLAR  OTOZOMAL DOMİNANT KALITIM Heterozigot durumdayken kendini gösteren özelliktir. Otozomal kromozomlarda taşınır. Cinsiyet farkı gözetmez. Bozukluk %50 oranla sonraki nesile geçer. Kalıtım dikey geçiş gösterir.  GENİN BİR KOPYASININ DEĞİŞİKLİĞİ HASTALIK OLUŞTURMAK İÇİN YETERLİDİR.  OTOZOMAL DOMİNANT KALITIM Ekspressivite bir genin fenotipte kendini gösterebilme şiddeti, hastalık bulgularının kişiden kişiye farklılık göstermesi değişken ekspressivite (Miyotonik muskuler distrofi) Penetrans bir genin fenotipte görülme olasılığı, Azalmış penetransda ise, hastalık tablosu fenotipe aktarılabilir veya aktarılmaz Bu iki fenomen, dominant kalıtımda görülür, asla resessif kalıtımda görülmez http://hihg.med.miami.edu/code/http/modules/education/Design/Print.asp?CourseNum=1&LessonNum=4 Pleiotropi  OTOZOMAL DOMİNANT KALITIM Bazen önceki nesillerde hiç bulgu vermeyebilir. Gerçek baba değil Yeni mutasyon Değişken ekspressivite Nonpenetrans  OTOZOMAL DOMİNANT KALITIM Paternal yaşın artması ile mutasyon hızı artar Genetik antisipasyon: Bir bozukluğun ileriki kuşaklarda artarak ortaya çıkması Miyotonik distrofi: CGT tekrar sayısının nesilden nesile artması ve klinik tablonun ağırlaşması görülür  Akondroplazi FGFR3 geni mutasyonu İleri paternal yaş ile yeni mutasyon sıklığı artar %80 de novo mutasyon USG bulguları tipik Rizomelik kısalık (proksimal) 1138 G>A (%98) 1138 G>C (%1)  Otozomal Dominant Kalıtım Akondroplazi Ailesel hiperkolesterolemi Huntington koresi Marfan sendromu Charcot-Marie-Tooth hastalığı Miyotonik distrofi Polikistik böbrek hastalığı Tuberoz sklerozis Nörofibromatozis  X’e Bağlı Kalıtım Erkeklerde tek X kromozomu vardır ve X kromozomu üzerindeki genler açısından hemizigottur Dişilerde X kromozomlarından birisi erken embriyonal dönemde tesadüfi olarak inaktive olur: Lyonizasyon X’E BAĞLI RESESİF KALITIM VE HASTALIKLAR X’E BAĞLI RESESİF KALITIM Taşıyıcı anneler tarafından taşınır, Erkekler hemizigot halde hastalığı gösterir, Erkekten erkeğe geçmez, Dişiler için iki X’de de hastalığın taşınması gerekli, Taşıyıcı dişiler de bazen etkilenebilir (X inaktivasyonu veya Lyonizasyon). X’E BAĞLI RESESİF KALITIM (Hemofili örneği)  Hemofili A Faktör VIII eksikliği Ağır eklem içi kanamaları Hafif - Orta - Ağır Xq28, 26 kb Mutasyonlar çok çeşitli, gen içi dağınık, aileye spesifik mutasyonlar Bağlantı analizi Faktör VIII veya tam kan verilir  X’e Bağlı Resesif Hemofili Duchenne musküler distrofi Becker musküler distrofi G6PD eksikliği Renk körlüğü X-linked iktiyozis X’E BAĞLI DOMİNANT KALITIM VE HASTALIKLAR X’e Bağlı Dominant X kromozomunda hastalık taşıyan kadınlar Tüm çocuklarda bu risk %50 oranda Hasta erkeklerin Erkek çocukları normal Kız çocuklarının hepsi hasta https://www.slideshare.net/Deniz_Tastemir_Korkmaz/kaltm-biimleri  X’e Bağlı Dominant Aicardi sendromu – Erkeklerde fatal, yalnızca kızlarda gözlenir Rett sendromu Hipofosfatemi  Y’ye Bağlı Kalıtım Y kromozomu üzerinde çok az gen bulunmakta Çok nadir durumlar Y kromozomuyla babadan oğula aktarılır ASMTY (which stands for acetylserotonin methyltransferase), TSPY (testis-specific protein), IL3RAY (interleukin-3 receptor), SRY (sex-determining region), TDF (testis determining factor), ZFY (zinc finger protein), PRKY (protein kinase, Y-linked), AMGL (amelogenin), CSF2RY (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor, alpha subunit on the Y chromosome), ANT3Y (adenine nucleotide translocator-3 on the Y), AZF2 (azoospermia factor 2), BPY2 (basic protein on the Y chromosome), AZF1 (azoospermia factor 1), DAZ (deleted in azoospermia), RBM1 (RNA binding motif protein, Y chromosome, family 1, member A1), RBM2 (RNA binding motif protein 2) and UTY (ubiquitously transcribed TPR gene on Y chromosome  Teşekkürler.. http://txchnologist.com/post/66790678033/gregor-mendel-a-catholic-friar-who-lived-in-a