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Pharmacologie Pr. Oger LES STRUCTURES DE RÉGULATION DU MÉDICAMENT SOMMAIRE I – Introduction.............................................................................................................................................. 2 II – AFSSAPS................................................................................................................................................. 2 III – ANSM...................................................................................................................................................... 2 A. Missions, compétences, activités et actions................................................................................... 2 B. Les expertises.................................................................................................................................. 3 1. Expertise Interne.............................................................................................................................. 3 2. Expertise Externe............................................................................................................................. 4 C. Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)...................................................................................... 4 D. AMM dans un cadre national ou européen...................................................................................... 4 E. Assurer la sécurité après l’AMM.......................................................................................................... 5 IV – Procédures d’enregistrement.............................................................................................................. 5 A. Dossier de demande d’AMM (très harmonisé)................................................................................. 5 B. Les procédures possibles................................................................................................................ 6 1. Procédure centralisée...................................................................................................................... 6 2. Procédure nationale......................................................................................................................... 6 V – La Haute Autorité de Santé (HAS)......................................................................................................... 6 A. Missions........................................................................................................................................... 6 B. Création et Statut............................................................................................................................. 6 C. Organisation..................................................................................................................................... 7 1. Un collège........................................................................................................................................ 7 2. La commission de la Transparence................................................................................................. 7 VI – Procédure de remboursement............................................................................................................. 7 A. Le Service Médical Rendu (SMR)..................................................................................................... 8 B. L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR).......................................................................... 9 C. Comité Économique des Produits de Santé (CEPS)........................................................................ 9 Conclusion.................................................................................................................................................... 9 1 Pharmacologie Les structures de régulation du médicament I – Introduction Un médicament n’est pas un produit de consommation comme les autres. Les diﬀérentes étapes de son développement (recherche, fabrication, commercialisation) sont définies par un cadre réglementaire/législatif. Toute substance se présentant comme un médicament est a priori interdite à la vente. Pour être commercialisé, un médicament doit obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l’autorité d’enregistrement. Dans le système français de protection sociale, l’Assurance Maladie assure la couverture des frais pharmaceutiques… Mais uniquement pour les spécialités figurant sur la « liste des spécialités remboursables ». Cette liste précise les indications thérapeutiques ouvrant droit au remboursement ; le périmètre de la prise en charge par la solidarité nationale ne couvre pas toujours la totalité des indications de l’AMM. L’instance consultative chargée de se prononcer sur le bien fondé ou non de l’inscription (ou du maintien) d’un médicament sur la liste des médicaments remboursables et de proposer leur taux de remboursement est la Haute Autorité de Santé (HAS) par l’intermédiaire d’une de ses commissions d’experts, la Commission de la Transparence. C’est, en définitive, le ministre chargé de la Santé qui décide de l’inscription ou non. La prise en charge collective des médicaments par les organismes sociaux ne permet pas la liberté des prix. La fixation du prix d’un médicament résulte d’une négociation entre l’industriel et le Comité économique des produits de santé (CEPS). II – AFSSAPS Avant l’ANSM, existait l’AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire et des Produits de Santé Établissement public de l’Etat créé en 1999 et placé sous la tutelle du ministère chargé de la santé. Elle avait pour mission de veiller au respect des normes concernant l’évaluation (essai clinique), la fabrication, la distribution, la publicité, … Elle était financée par une taxe parafiscale (budget ≈110 Millions €). Elle comprenait ≈ 1000 personnes, 11 commissions. III – ANSM Créée par la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé. L’ANSM s’est substituée le 1er mai 2012 à l’AFSSAPS dont elle a repris les missions, droits et obligations. Elle a été dotée de responsabilités et de missions nouvelles, de pouvoirs et de moyens renforcés. Établissement public placé sous la tutelle du ministère chargé de la santé, l’ANSM est financée par une subvention reçue de l’Etat (130 Millions € pour 2012). A. Missions, compétences, activités et actions L’ANSM a deux missions centrales : - Oﬀrir un accès équitable à l’innovation pour tous les patients ; - Garantir la sécurité des produits de santé tout au long de leur cycle de vie, depuis les essais initiaux jusqu’à la surveillance après autorisation de mise sur le marché. Sa compétence s’applique aux : 2 Pharmacologie Les structures de régulation du médicament -Médicaments (Tous les médicaments (avant et après AMM), Médicaments dérivés du sang, Vaccins, Produits homéopathiques, à base de plantes et de préparations, et aux Préparations magistrales et hospitalières) -Dispositifs médicaux -Produits biologiques ; produits cosmétiques et de tatouage ; et produits diététiques destinés à des fins médicales spéciales. L’ANSM développe plusieurs activités : -L’évaluation scientifique et technique de la qualité, de l’eﬃcacité et la sécurité d’emploi des médicaments et produits biologiques. -La surveillance continue des eﬀets indésirables prévisibles ou inattendus des produits de santé. - L’inspection des établissements exerçant des activités de fabrication, de distribution, de pharmacovigilance et qui mènent des essais cliniques. -Le contrôle de produits présents sur le marché, prélevés lors d’inspections, saisis par les autorités judiciaires/douanes. Ces actions débouchent sur la prise de décisions : ⇒ Autorisation de mise sur le marché (AMM) ⇒ Retrait ou suspension d’AMM, ⇒ Autorisation d’essais cliniques, ⇒ Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative d’un médicament et ATU de cohorte, ⇒ Recommandations temporaires d’utilisation de spécialités pharmaceutiques, ⇒ Retrait de produit ou de lots, ⇒ Autorisation d’importation, ⇒ Autorisation préalable ou interdiction de publicité. B. Les expertises L’ANSM repose sur une expertise interne et une expertise externe. Expertise interne principalement avec : - Direction médicale (3) - Direction des autorisations - Direction de la surveillance Expertise externe réorganisée depuis la fin 2019 avec la création de - 15 comités scientifiques permanents, - 1 comité d'information des produits de santé et des comités scientifiques temporaires. 1. Expertise Interne La Direction médicale - Direction médicale des médicaments - Direction médicale des dispositifs médicaux et dispositifs de diagnostique in vitro La Direction des Autorisations - Permet d’évaluer et instruire à des fins d’autorisations les demandes : essais cliniques, ATU ou des demandes d’AMM. - Il s’agit d’évaluer et d’élaborer des recommandations temporaires d’utilisation (RTU). - Il s’agit enfin de représenter l’ANSM au niveau des instances européennes dans le périmètre de la direction en particulier le CHMP. 3 Pharmacologie Les structures de régulation du médicament La Direction Surveillance - Surveille-les signaux/alertes pour tous les produits de santé via les vigilances, - Assure l’animation, la structuration et la coordination des réseaux régionaux de vigilance, - Organise l’évaluation des signaux/alertes et la gestion du risque, - Représente l’Agence dans les instances européennes et internationales pour ce qui concerne la sécurité des produits de santé. 2. Expertise Externe 15 comités scientifiques permanents : Ils peuvent être consultés par le directeur général de l’ANSM dès lors que l’instruction d’un dossier ou d’une question nécessite un avis d’experts collégiales et complémentaires à l’évaluation interne. Chaque comité scientifique permanent est constitué de 10 à 20 membres avec au moins 1 à 3 représentants d'associations d’usagers. Les membres sont nommés pour une durée de 4 ans et sont tous soumis aux règles déontologiques de l’ANSM. Les comités scientifiques permanents ont pour rôle : - Produits sanguins labiles et donneurs - Surveillance et pharmacovigilance ; de sang ; - Hémovigilance ; - Thérapie et risque cardiovasculaire ; - Interface avec le réseau de - Médicaments de dermatologie ; toxicovigilance des médicaments ; - Médicaments de diagnostique de - Matériovigilance et réactovigilance ; médecine nucléaire ; Contrôle de qualité des dispositifs - Onco-hématologie ; médicaux. - Pédiatrie ; - Sécurité et qualité des médicaments ; - Reproduction, - Grossesse et allaitement ; - Sécurisation de l’utilisation des - médicaments ; Psychotropes, stupéfiants et - addictions ; Comité d’information des produits de santé : Il est dédié spécifiquement aux questions d’information et de communication sur les produits de santé. Il a pour mission, en lien avec les équipes de l’ANSM de proposer des solutions innovantes et de participer à leur déploiement. Il est qualifié de pluridisciplinaire et se réunit 4 fois par an avec des représentants d’associations de patients, des professionnels de santé français ou d’agences étrangères et des experts en sciences sociales. C. Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) Pour permettre l’accès aux produits les plus innovants avant leur mise sur le marché, pour le traitement de maladies rares ou graves. L’ANSM délivre des ATU jusqu’à l’obtention de l’AMM. Des ATU de cohorte sont délivrées à la demande d’un laboratoire pour un groupe de patients. Des ATU nominatives sont également délivrées à la demande de prescripteurs pour des malades précis. Les ATU ne sont PAS des essais cliniques. D. AMM dans un cadre national ou européen L’ANSM est responsable de l’évaluation scientifique et technique des médicaments et des produits biologiques. 4 Pharmacologie Les structures de régulation du médicament Elle veille à ce que chaque patient traité reçoive des produits dont la qualité pharmaceutique, le profil de sécurité d’emploi et l’eﬃcacité sont démontrés et validés. Le profil de sécurité est évalué préalablement à leur mise sur le marché, dans le cadre d’une procédure nationale ou européenne d’AMM. L’Agence (ANSM) délivre les AMM ou contribue aux travaux européens pour les procédures dites centralisées ou de reconnaissance mutuelle. Outre les décisions d’autorisation (ou refus) d’AMM initiale, l’ANSM prend des décisions d’extension, de renouvellement, de transfert d’AMM. Elle définit dans le cadre de l’AMM les conditions de prescription et de délivrance et notamment l’inscription, refus ou suppression de la liste OTC (médicaments vendus sans ordonnance) et l’inscription sur les listes I ou II des substances vénéneuses. E. Assurer la sécurité après l’AMM L’AMM est délivrée pour 5 ans et la décision est publiée au Journal Oﬃciel. Il y a une réévaluation constante et régulière du rapport bénéfice/risque des produits de santé dans leur vie réelle qui se fait par surveillance des eﬀets indésirables connus ou nouvellement identifiés des produits. -> En cas de risque pour la santé, un médicament peut se voir appliquer une décision de police sanitaire qui peut prendre la forme d’une restriction, d’une modification des indications voire un retrait du marché. -> Depuis 2005, des plans de gestion des risques (PGR) sont mis en place pour mieux connaître la sécurité d’emploi de certains médicaments en les étudiant en situation réelle de consommation. L’ANSM a mis en place un programme de réévaluation systématique des anciennes AMM pour avoir connaissance des risques, des bénéfices mais aussi des progrès thérapeutiques, c’est-à-dire des nouvelles molécules qui sont arrivées depuis ces AMM anciennes. L’ANSM réalise des études indépendantes de pharmaco-épidémiologie, en lien avec la CNAM- TS, pour suivre la sécurité d’emploi des produits de santé dans la réalité. L’agence peut demander au titulaire de l’AMM des études d’eﬃcacité et de sécurité dans les conditions réelles de soins. Elle veille à la cohérence de l’utilisation des produits avec les recommandations de prise en charge d’une maladie. Enfin, L’ANSM assure la coordination scientifique et finance une recherche publique indépendante ciblée sur la sécurité des patients après mise sur le marché des produits de santé. IV – Procédures d’enregistrement La démarche est entreprise par la firme pharmaceutique qui a développé le produit de santé. Il y a un examen de toutes les informations collectées au cours du développement (galénique, préclinique, clinique) qui permet de constituer un dossier de demande d’AMM très formalisé. ⇒ L’évaluation repose sur des critères de qualité, d’eﬃcacité et de sécurité d'emploi du médicament. Il faut un rapport bénéfice/risque favorable pour obtenir l’AMM. A. Dossier de demande d’AMM (très harmonisé) Le dossier de demande d’AMM doit contenir : 5 Pharmacologie Les structures de régulation du médicament - Un module administratif avec les propositions de Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), notice d’information, … - Les données de qualité de fabrication - Les données pharmacologiques (pharmacodynamie, pharmacocinétique, toxicologie) - Les données cliniques (résultats des essais chez l’homme) B. Les procédures possibles Procédures centralisées : commercialisation dans toute l’UE. Procédure nationale : commercialisation uniquement sur le territoire national. 1. Procédure centralisée Procédure centralisée : elle est obligatoire pour les produits issus des biotechnologies. - Le dossier est déposé à l’EMA (L’Agence Européenne du Médicament), - Puis évaluation par le CHMP (Committee for medicinal products for human use) et le PRAC. L’autorisation est octroyée par la Commission Européenne. Elle est valable pour tous les pays membres de l'Union Européenne. 2. Procédure nationale Les demandes sont examinées par l’ANSM selon des critères scientifiques de qualité, sécurité et eﬃcacité (rapport bénéfice/risque supérieur à celui des produits déjà commercialisés). 3 issus sont possibles : - Avis favorable - Demande de complément d’information, - Avis non favorable. C’est le directeur général de l’ANSM qui prend la décision d’autoriser l’AMM. Un avis favorable est assorti de conditions de prescription et de délivrance. V – La Haute Autorité de Santé (HAS) A. Missions -L’évaluation scientifique de l’intérêt médical des médicaments, des dispositifs médicaux et des actes professionnels afin de proposer ou non leur remboursement par l’assurance maladie. Ces évaluations se font par la Commission de la transparence qui s’occupe des médicaments, la Commission d’évaluation économique et de santé publique qui s’occupe de la dimension économique du médicament et la Commission nationale d'évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé pour les dispositifs et les actes. -Recommander les bonnes pratiques et élaborer des recommandations de santé publique -Mesurer et améliorer la qualité des établissements de santé B. Création et Statut 6 Pharmacologie Les structures de régulation du médicament La HAS a été créée par la Loi du 13 août 2004 relative à l’assurance maladie afin de contribuer au maintien d’un système de santé solidaire et au renforcement de la qualité des soins, au bénéfice des patients. C’est une autorité publique indépendante à caractère scientifique, dotée de la personnalité morale et disposant de l’autonomie financière. Le budget (≈60 Millions €) est financé par des subventions à hauteur de 92%, et des taxes sur les médicaments et les dispositifs médicaux. C. Organisation 1. Un collège Tout en haut de la HAS, il y a un collège qui décide des orientations stratégiques, programmation et mise œuvre des missions assignées à la HAS. C’est l’instance délibérante de la HAS, il est garant de la rigueur et de l’impartialité de ses productions. Il délibère sur les avis et recommandations et les décisions de certification. Il est constitué de 8 membres, nommés par décret : - Le président du collège est désigné par le président de la République, - 4 membres par le ministre des aﬀaires sociales et de la santé - 1 membre chacun par le président du Sénat, le président de l’Assemblée nationale et le président du Conseil économique social et environnemental. La durée de leur mandat est de six ans et est renouvelable une fois. 2. La commission de la Transparence C’est une instance scientifique composée de médecins, pharmaciens, spécialistes en méthodologie et épidémiologie. La commission de la Transparence est une des commissions de la HAS Il y a 21 membres titulaires : - 7 membres suppléants - 1 président (le président est un membre du collège). Elle évalue les médicaments ayant obtenu leur AMM, lorsque le laboratoire qui les commercialise souhaite obtenir leur inscription sur la liste des médicaments remboursables. Elle a pour mission de donner un avis au ministre chargé de la Santé sur la prise en charge des médicaments (par la sécurité sociale et /ou pour leur utilisation à l’hôpital : agrément aux collectivités), notamment au vu de leur service médical rendu (SMR) ainsi que de l'amélioration du service médical rendu (ASMR). Elle contribue au bon usage du médicament en publiant une information scientifique pertinente et indépendante sur les médicaments. VI – Procédure de remboursement Après l'obtention de l‘AMM, le titulaire de celle-ci peut choisir de commercialiser ou non tout ou une partie des présentations du médicament. Si elle souhaite commercialiser et être remboursée, la firme dépose un dossier qui est examiné par : 7 Pharmacologie Les structures de régulation du médicament - Les membres de la Commission de la Transparence dont un ou plusieurs membres sont des rapporteurs. - Cette évaluation se fait avec le soutien du service d’évaluation des médicaments (SEM) de la Direction de l'Évaluation Médicale, Économique et de Santé Publique (DEMESP) de la HAS, Il peut avoir recours à un ou des rapporteurs externes à la Commission de la Transparence. A. Le Service Médical Rendu (SMR) Le service médical rendu (SMR) prend en compte : - L’eﬃcacité et les eﬀets indésirables - La place dans la stratégie thérapeutique - La gravité de la maladie prise en charge - Son caractère curatif, préventif ou symptomatique - L’intérêt pour la santé publique, pour ce cela on estime : le service rendu à la collectivité, la contribution avec une amélioration notable de l’état de santé de la population ou d’une partie de la population, si le médicament répond à un besoin de santé publique et si cela va contribuer à une réduction de la consommation de ressources. Il existe plusieurs niveaux de service médical rendu : ⇒ SMR majeur ou important ⇒ SMR modéré ou faible mais justifiant cependant un remboursement Dans ces deux cas la Commission donne un avis favorable à l’inscription sur la liste des médicaments remboursés par la Sécurité Sociale. ⇒ SMR insuﬃsant pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale. Cela ne remet pas en cause l’AMM car ils ont un rapport bénéfice/risque intéressant. Si le médicament est commercialisé, le prix sera à la charge du patient. Un seul des critères suivants peut suﬃre pour avoir un SMR insuﬃsant : -Perte de chance avérée ou ne pouvant être écarté au regard des comparateurs cliniquement pertinents -Absence de place dans la stratégie thérapeutique ou une place jugée comme « non établie » - Médicament visant un symptôme peu grave d’une maladie bénigne et non évolutive, dont la démonstration d’eﬃcacité est de faible niveau et/ou dont la sécurité d’emploi est médiocre Le niveau de SMR est réévalué tous les 5 ans. Il existe une corrélation entre le niveau de SMR et le taux de remboursement : ⇒ SMR majeur ou important = 65% ⇒ SMR modéré = 35% ⇒ SMR faible = 15% Ces taux de remboursements vont varier dans le temps. Périmètre de remboursement : la Commission peut proposer que seules certaines indications de l’AMM soient remboursables. Selon le Code de la Sécurité Sociale : « Les médicaments qui n'apportent ni amélioration du service médical rendu …, ni économie dans le coût du traitement médicamenteux ne peuvent être inscrits sur la liste des médicaments remboursables par la Solidarité Nationale ». 8 Pharmacologie Les structures de régulation du médicament B. L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) L’amélioration du service médical rendu (ASMR) : évaluation du progrès thérapeutique par rapport aux traitements déjà disponibles. Comparaison directe ou indirecte. C’est un des critères utilisé pour la fixation du prix. Il y a 5 niveaux d’ASMR : - I : majeur - II : important - III : modéré - IV : mineure - V : absence d’ASMR (aucun progrès) C. Comité Économique des Produits de Santé (CEPS) Il contribue à l'élaboration de la politique du médicament et met en œuvre les orientations du ministre chargé de la santé. Il conclut avec les entreprises qui commercialisent les médicaments, des conventions sur le prix des médicaments et son évolution, sur les remises, et sur les engagements des entreprises concernant le bon usage des médicaments et les volumes de vente. Conclusion Pour être commercialisé, un médicament doit obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par l’autorité d’enregistrement (ANSM ou EMA). L’évaluation repose sur des critères de qualité, d’eﬃcacité et de sécurité d'emploi du médicament. Le rapport bénéfice/risque doit être favorable pour obtenir l’AMM. L’Assurance Maladie assure la couverture des frais pharmaceutiques pour les seules spécialités figurant sur la liste des spécialités remboursables. Un médicament est remboursable s’il apporte un progrès thérapeutique ou s’il induit une économie dans le coût du traitement. La Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé détermine le niveau de service médical rendu (SMR). Le taux de remboursement dépend du niveau de SMR attribué. La prise en charge collective des médicaments par les organismes sociaux ne permet pas la liberté des prix. La fixation du prix d’un médicament résulte d’une négociation entre l’industriel et le Comité économique des produits de santé (CEPS) qui prend en compte l’amélioration du service médical rendu (ASMR) pour la fixation de ce prix 9

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