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Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse Chapitre 1 : Conception de médicament, Étape de la découverte médicamenteuse, Aspects généraux et Stratégies dans la recherche de nouveaux leads (molécules candidates) I.1. Définition du médicament Selon la défini...

Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse Chapitre 1 : Conception de médicament, Étape de la découverte médicamenteuse, Aspects généraux et Stratégies dans la recherche de nouveaux leads (molécules candidates) I.1. Définition du médicament Selon la définition du dictionnaire pharmaceutique de l’OMS un médicament est « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques » Un médicament est constitué généralement de deux parties et une forme :  Principe actif : qui est l’élément porteur de la capacité de traitement ou de prévention recherchée. « Le principe actif est une substance d’origine chimique ou d’origine naturelle, caractérisée par un mécanisme d’action précis dans l’organisme. » Exemple : le paracétamol. Excipients : Ceux-ci sont également des substances d’origine chimique ou naturelle mais qui, individuellement, ne présentent pas d’effet curatif ou préventif. Ces éléments sont inertes mais néanmoins essentiels, car ils rendent possible l’utilisation du médicament. L’ensemble du principe actif et des excipients constitue la forme galénique ou appelée encore pharmaceutique, c’est à dire le médicament dans sa forme destinée à être administrée à l’homme, comme par exemple le comprimé pour une administration par voie orale ou le soluté injectable pour une administration par voie parentérale. Exemple : solvant, diluant, liant (pour les comprimés). Forme galénique C’est une forme pharmaceutique est présentée accompagnée d’un conditionnement particulier. On parle de conditionnement secondaire, c’est à dire l’emballage final délivré à la personne qui va utiliser le médicament. Remarque : Le médicament est protégé de l’environnement extérieur par un récipient, et le tout est regroupé dans un emballage accompagné d’une notice d’utilisation et d’un étiquetage spécifique afin de donner les informations utiles à son utilisation dans les conditions les plus adaptées possibles. I.2. Origine des médicaments I.2.1. Médicaments d’origine végétale : Dans un passé pas très lointain, la plupart des médicaments étaient d’origine végétale. L’utilisation des plantes en thérapeutique 1 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse (phytothérapie) est très ancienne. Elle connait actuellement un regain d’intérêt des scientifiques soucieux du traitement naturel. On peut utiliser soit la plante entière, soit des produits d’extraction qu’elles fournissent. La plante entière ou parties de la plante souvent utilisées sous forme de tisane, exemples : la menthe (feuilles) : action sédative ; eucalyptus (feuilles) : action antiseptique. Les produits d’extraction des plantes : ceci nécessite des méthodes d’extraction, d’isolation et de purification. Exemples : La cocaïne : extraite des feuilles de coca, ou la morphine : extraite de la capsule du pavot à opium. I.2.2. Médicaments d’origine animale : L’utilisation d’organes ou de glandes en thérapeutique (l’opothérapie) est aussi ancienne que les plantes.Sont utilisés actuellement : les organes, glandes ou tissus humais ou animaux : en régression mis à part le sang et ses éléments. Des principes actifs obtenus après extraction : essentiellement des hormones et des enzymes : exemples : l’insuline, l’héparine (médicament anticoagulant extrait des poumons). I.2.3. Médicaments d’origine microbiologique : Il s’agit essentiellement de vaccins obtenus à partir de bactéries ou de virus atténués ou tués, conférant après injection une immunité contre les infections correspondantes : exemple vaccin antigrippal. Certains antibiotiques sont obtenus à partir de culture de champignon, exemple : le genre Penicillium dont est obtenue la pénicilline. I.2.4. Médicaments d’origine minérale : Ce sont souvent des produits minéraux naturels employés comme principes actifs ou excipients de médicaments : exemples : talc, eau, argile, bicarbonate de sodium. I.2.5. Médicaments d’origine synthétique : C’est la principale source de production des médicaments modernes.Ce sont généralement des molécules obtenues par des méthodes de synthèse de chimie organique. Dans certains cas, il est possible de transformer des molécules déjà connues d’origine naturelle ou synthétique pour aboutir à de nouvelles molécules (hémi- synthèse). I.2.6. Médicaments d’origine biotechnologique : Ce sont des produits élaborés pour l’essentiel par des techniques de génie génétique. Le but est d’isoler des cellules vivantes et de leur faire produire des substances d’intérêt thérapeutique, qu’elles ne synthétisent pas en temps normal.Exemples : Interféron, hormone de croissance. 2 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse I.3. Dénomination Tout médicament est présenté sous une appellation spéciale. Il a un nom chimique, une dénomination commune internationale et un nom de spécialité. I.3.1. Dénomination scientifique Elle correspond à la nomenclature chimique (nom chimique) du composé. Elle est élaborée en tenant compte des règles de nomenclature très strictes édictées par l'IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry). Elle présente l'avantage d'être univoque, mais à l'inconvénient d'être compliquée, longue à écrire et à lire et difficile à retenir. Exemple:  Acide Acétyl Salycilique  Sodium 3,3- diméthyle 7- oxo 6 – phényl acétamido 4 - thia-azabicyclo 3,2 heptane 2 carbocyclate I.3.2. Dénomination Commune Internationale (DCI) Elle correspond au nom attribué à la molécule mère, nom simple, pratique à l'emploi et utilisable partout dans le monde, il est proposée par l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé). Exemple:  L'ASPIRINE est la DCI de l'Acide Acétyl Salicylique.  La PENICILLINE est la DCI de Sodium 3,3- diméthyle 7- oxo 6 – phényl acétamido 4 - thia-azabicyclo 3,2 heptane 2 carbocyclate La DCI est de ce fait souvent préférée. Plus condensée, elle s'inspire de la structure chimique de la molécule. Elle est construite à partir de segments clés qui sont soit des préfixes soit des suffixes permettent de situer une substance chimique dans une classe pharmacologique. Les principaux segments clés figurent dans le tableau suivant : Tableau 1: Principaux segments pour la DCI et leurs significations 3 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse 3.3. Dénomination spéciale Elle est choisie et enregistrée par le fabricant pour commercialiser son médicament, c'est le nom marque ou le Nom déposé (ND). La dénomination commerciale ou spéciale (spécialité pharmaceutique) : C’est le nom de marque déposée par le fabriquant. La dénomination spéciale est suivi de : ND. ou d'un astérisque : « * » ou : « ® » Registred (c'est un nom commercial protégé, officiellement enregistré : aucun autre fabricant n'a le droit de le copier à moins de changer une lettre ou plusieurs lettres). Ce nom est court et facile à mémoriser, afin d'encourager les gens à demander ce produit par son nom.Ces médicaments sont généralement rédigés en lettres majuscules.Exemple : CATALGINE®. Cette dénomination spéciale est établie :  soit en imaginant un nom de fantaisie pouvant rappeler l'action thérapeutique, l'origine du principe actif, le nom du laboratoire  soit en associant à la dénomination scientifique ou commune le nom du laboratoire fabricant. Le même producteur peut disposer de plusieurs noms de marque pour un même médicament. Par exemples pour le paracétamol : EFFERALGAN®, DOLIPRANE®, DAFALGAN®, MALGIS®. Exemples : Dénomination scientifique (Diméthyl amino-3 propyl)-10 phénothiazinyl-3)-1 éthanone-1 Dénomination commune Acépromazine Dénomination spéciale CALMIVET®, VETRANQUIL® Exemple : NISIS appartient à la famille des antagonistes de l’angiotensine II qui aident à contrôler l’hypertension artérielle, en relâchant les vaisseaux sanguins et en diminuant la pression artérielle. Sa substance active est le valsartan ( DCI : valsartan). Figure 2 : Dénomination d’un médicament (OMS, 2003). 4 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse 4. Types de médicaments Lorsqu’une entreprise pharmaceutique met au point un nouveau médicament, elle reçoit pour ce médicament d’origine un brevet. Celui-ci lui permet d’être la seule à pouvoir mettre ce médicament sur le marché. Après la fin de la durée d’exclusivité du médicament original, d'autres firmes peuvent produire une copie de ce médicament (même DCI), en lui donnant un autre nom souvent basé sur le nom scientifique de sa substance active. Les médicaments génériques nécessitent l’obtention d’AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) mais le dossier nécessaire à son obtention est moins chargé (simple) car les études ont déjà étaient effectuées par le laboratoire du médicament princeps (spécialités initiales). Mais le générique doit prouver la bioéquivalence (même action) de son produit (copie) par rapport au princeps (molécule d’origine). Un médicament générique renvoi donc à la notion d’un produit « essentiellement similaire à un médicament déjà commercialisé ». C'est donc une copie « conforme » d’un médicament de référence ou princeps. Il présente la même forme pharmaceutique et donc la même composition qualitative et quantitative que sa spécialité de référence. Les médicaments génériques sont soumis aux mêmes normes de sécurité et d'efficacité que les médicaments de référence. L’écart de prix entre un médicament de référence et un générique est de l’ordre de 30 à 60 %. Le fabricant de ces génériques n’a pratiquement pas d’investissements à faire pour la recherche et le développement et la mise sur le marché. Un médicament générique est moins cher que le médicament original car il ne nécessite pas de programme de recherche fondamentale ; en effet, la ou les molécule(s) qui le compose(nt) a/ont déjà été étudié(es). Exemple: DCI: Loratadine / Princeps: Clarityne / Générique: Akarid II. Conception de médicament Étape de la découverte médicamenteuse, Aspects généraux, Stratégies dans la recherche de nouveaux leads (molécules candidates) La conception de médicament, plus précisément conception de substance pharmacologiquement active plus connue sous sa dénomination anglaise Drug design est l'ensemble des processus nécessaires à l'élaboration d'un médicament. Dans les domaines de la médecine, de la biotechnologie et de la pharmacologie , la découverte de médicaments est le processus par lequel de nouveaux médicaments candidats sont découverts. 5 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse II. 1 Historique Depuis les débuts de la pharmacologie, les approches et les processus de recherche d'un médicament ont évolué pour devenir de plus en plus rationnelles. Différentes approches usitées au cours du temps. De l'Antiquité à nos jours les approches furent successivement : - Les approches empiriques - Les approches fonctionnelles - Les approches moléculaires - Les approches actuelles Évolution des sciences liées à la conception de médicaments A. Approches empiriques De l'Antiquité à la fin du 18eme siècle, les médicaments ou les remèdes provenaient principalement de l'expérience accumulée des médecins au cours des millénaires. Ils ne reposaient pas sur des approches systématiques de découverte et de conception, même si de grands scientifiques de l'époque prônaient déjà l'importance de l'expérimentation, tels que Claudius Galenus (Galien,129-200), ou encore Ibn Sina (Avicenne, 930-1037), qui avait rédigé de nombreux ouvrages sur les remèdes. Pour qu'un composé soit considéré comme un remède, il suffisait que son activité soit démontrée. La connaissance de son mécanisme d'action était inutile. Cette ère était celle de la thérapeutique empirique. B. Approches fonctionnelles Néanmoins, au début du 19eme siècle, en Europe, l'augmentation des connaissances en anatomie, en physiologie, en chimie, associée aux développements technologiques de l'époque ont permis l'émergence au sein de la médecine d'une nouvelle discipline, dénommée la pharmacologie. Celle-ci, qui est la science du médicament, était fondée sur une approche expérimentale. À partir de ce moment-là, des stratégies diverses et variées ont vu le jour pour aboutir à l'aube du 20eme siècle avec les approches dites fonctionnelles, ainsi qualifiées car elles se devaient de démontrer l'effet d'un composé sur une fonction de l'organisme tel que la respiration, la 6 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse digestion, etc. Les composés étudiés et testés étaient principalement des produits d'origine naturelle et la découverte d'une nouvelle substance bioactive était plus ou moins le fruit de la chance. C. Approches moléculaires Par la suite, vers le milieu des années 1970, de nouvelles méthodologies, nommées approches moléculaires, dues à la généralisation de l'utilisation des techniques de liaisons spécifiques ont vu le jour. Ces approches furent qualifiées de moléculaires car l'observation et la démonstration ne se font plus ni au niveau de l'organisme, ni au niveau de la fonction, mais à une échelle encore plus petite celle de la molécule. La molécule exogène (le médicament) étant le ligand et la molécule endogène ciblée étant le récepteur qui initiera une réponse de l'organisme. D. Approches actuelles À partir du début des années 1970, une panoplie de stratégies se sont développées en parallèle. Celles-ci présentent chacune leurs avantages et leurs inconvénients. De nos jours, la problématique posée et les contraintes de départ orienteront le choix de l'approche, voire vers une combinaison de celles-ci. On peut distinguer trois grands types d'approches : - Les approches par criblages à haut débit - Les approches par chimie combinatoire - Les approches rationnelles  Approches par criblage à haut débit L'automatisation des tâches via l'utilisation de robots et de logiciels de traitement de données permet de tester et d'analyser une importante quantité de composés chimiques sur une ou plusieurs cibles d'intérêt.  Approches par chimie combinatoire Les approches présentées jusqu'ici consistaient à tester des composés chimiques préalablement purifiés et identifiés. En revanche, cette approche procède comme suit. Avec, tout d'abord, la synthèse d'un très grand nombre de composés chimiques. Par la suite, on mesure l'effet de ce mélange sur l'activité biologique. Et s'il s'avère qu'un effet est observé, un processus de déconvolution permettra alors de remonter au composé responsable de cette activité.  Approches rationnelles Les approches rationnelles sont basées sur l'obtention de données détaillées sur le mécanisme pathologique et sur les étapes biochimiques qui sont impliquées. Ceci suppose d'avoir identifié et validé la ou les étapes et les molécules biologiques impliquées : le récepteur à la surface de la 7 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse cellule, l'enzyme... Cette validation peut s'appuyer sur les données des études génétiques et génomiques (mutation associée à la pathologie), sur des données biochimiques (altérations métaboliques, dosages enzymatiques) et sur des études chez l'animal. Cette validation suppose d'établir un lien direct entre la pathologie et la cible permettant d'espérer un effet thérapeutique. Lorsque la cible est validée, deux approches sont envisageables : celles qui sont basées sur la structure des ligands connus et celles qui sont basées sur la structure de la cible. → Lorsque des ligands naturels de la cible sont connus, comme par exemple des agonistes ou des antagonistes d'un récepteur, on peut en synthétiser des analogues par des approches de chimie médicinale, afin de tester leur activité. En corrélant leur activité biologique avec leur structure, on peut alors établir des règles pour améliorer les molécules testées et obtenir des médicaments. → Les approches les plus récentes sont basées sur la détermination de la structure tridimensionnelle de la cible, par des techniques de biologie structurale. À partir de cette structure, on effectue alors la conception rationnelle de molécules chimiques capables de se fixer à la cible et de former des interactions avec elle. Aujourd'hui, la conception rationnelle d'un médicament s'appuie sur de nombreuses disciplines intimement interconnectées telles que la Chimie, Biochimie, Biologie structurale, Génomique, Bio et Chemoinformatique, Modélisation moléculaire, etc. II.2 Avant la découverte : Déterminer s'il existe un besoin non satisfait. Avant la découverte, des chercheurs universitaires et industriels (laboratoires pharmaceutiques) essaient de comprendre la maladie. La notion de besoin non satisfait fait référence à une maladie pour laquelle : - il n'existe pas de médicament adéquat ou - il existe un médicament mais certains patients risquent de développer des effets secondaires inacceptables et ne peuvent pas le prendre. II.3 Découverte d’un médicament La découverte de médicaments est un processus qui vise à identifier un composé thérapeutiquement utile pour guérir et traiter une maladie. Ce processus implique l'identification des candidats, la synthèse, la caractérisation, la validation, l'optimisation, le criblage et les tests d'efficacité thérapeutique. Une fois qu'un composé a montré son importance dans ces recherches, il lancera le processus de développement de médicaments avant les essais cliniques. 8 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse La recherche et le développement d’un médicament nouveau sont des processus longs et complexes. Il faut environ 12 à 15 ans entre la découverte et le médicament approuvé et nécessite un investissement d'environ 1 milliard de dollars américains. En moyenne, un million de molécules sont criblées, mais une seule est explorée dans des essais cliniques de stade avancé et est finalement rendue accessible aux patients. La probabilité pour une molécule nouvelle de passer les phases de recherche préclinique, c’est-à-dire de la première étude réglementaire de toxicologie à la mise sur le marché, est voisine de 6 %. L´élaboration de nouvelles molécules d´intérêt thérapeutique relève d´une coordination entre de très nombreux axes impliquant les chimistes médicinaux, biochimistes, biologistes, pharmacologues, toxicologues, statisticiens et bien d’autres. Le processus de développement de nouveaux médicaments doit se poursuivre en plusieurs étapes afin de fabriquer un médicament sûr, efficace et conforme à toutes les exigences réglementaires. En règle générale, il peut être divisé en quatre étapes principales : o Étape 1 : Recherche et développement o Étape 2 : Études précliniques o Étape 3 : Études cliniques o Étape 4: Phase de mise sur le marché et pharmacovigilance (approbation réglementaire) Les principales étapes du développement des médicaments sont présentées dans le schéma suivant. Figure 1. Phases de découverte et développement d'un médicament 9 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse II.2.1 Étape 1 : Recherche et développement La première étape dans la découverte de médicaments implique l’identification de nouveaux composés actifs, souvent appelés "hits", qui sont typiquement identifiés par le criblage à haut débit (High Throughput Screening HTS) de plusieurs composés pour une activité biologique désirée. Ces hits peuvent provenir de sources naturelles, telles les plantes et animaux, les microbes, ou de sources synthétiques. a. Stratégies de découverte de nouvelles molécules (Étude physicochimique) - Découverte par hasard : Ex de la pénicilline - Découverte à partir des données empirique: Exemple de l’aspirine: Feuilles de saule en décoction: utilisée par les Sumériens comme antidouleur (5000 à 1750 av J.-C.) - Découverte à partir de connaissances d’un processus physiologique ou d’une cible moléculaire: Il est importante de découvrir le récepteur biologique du moment qu’il est à l’origine de la maladie. Sa caractérisation va aider à concevoir un médicament avec des fonctions qui facilitent l’interaction avec sa cible. Exemples:  Stimulation des récepteurs de la sérotonine est efficace contre la migraine;  Inhibition des récepteurs de dopamine est efficace contre la dépression. b. Processus de criblage (screening) et de sélection des nouvelles molécules: Méthode d'investigation permettant d'effectuer un tri parmi des principes actifs dont on ignore les propriétés pharmacologiques éventuelles, dans la perspective de la recherche d'un médicament. -A ce stade du processus, des milliers de composés peuvent être candidats potentiels au développement en tant que traitement médical. -Après les premiers tests, cependant, seul un petit nombre de composés semblent prometteurs et nécessitent une étude plus approfondie. -S’ensuit une phase d’optimisation qui consiste à modifier les « hits » pour améliorer leurs propriétés biologiques. Bien entendu, cette recherche n’est pas qu’empirique et ces chercheurs médicinaux s’appuient sur la relation structure-activité pour déterminer les pharmacophores, c’est-à-dire les parties de molécules qui confèrent de l’activité à un composé. -Petit à petit, les structures se précisent et aboutissent après 3 ans d’études aux « leads » (têtes de séries), autrement dit les molécules les plus actives et les plus sélectives vis-à-vis de la cible thérapeutique, de meilleures propriétés pharmacocinétiques, avec une toxicité moindre par rapport aux hits initialement sélectionnés. 10 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse II.2.2 Étape 2: Études précliniques (in vivo) Le développement préclinique consiste à évaluer in vivo sur les animaux l’activité d’un candidat médicament issus des phases de la recherche expérimentale pour connaitre son profil de sécurité. Le développement préclinique fait en particulier appel à l’expérimentation animale, qui est une étape indispensable à la connaissance d’un futur médicament avant de l’administrer à l’homme. Au cours du développement préclinique, un grand nombre d’études est effectué afin de qualifier le candidat médicament sur le plan de la pharmacologie, de la pharmacocinétique (absorption, distribution, métabolisme et élimination de la molécule étudiée) et de la toxicologie. Beaucoup de molécules sont retirées durant cette phase en raison de leur importante toxicité. II.2.3 Étape 3 : Études cliniques Bien que la recherche préclinique réponde aux questions fondamentales sur l'innocuité de la molécule lead, elle ne remplace pas les études sur les interactions entre le médicament et le corps humain. La « recherche clinique » fait référence aux études ou aux essais qui sont effectués sur des personnes malades ou sains. L’intérêt des essais cliniques : - L’efficacité thérapeutique - La sécurité d’emploi et la tolérance - L’identification de toutes les réactions indésirables - La détermination des paramètres pharmacocinétiques (modalités d’absorption, distribution…) - Évaluation de mécanisme d’action - Évaluation après mise sur le marché Les essais cliniques des médicaments comportent normalement 4 phases correspondant à un ordre clinique dans leur réalisation. Cette étape dure entre 5 - 7 ans (figure 1). Les essais de phase I, II et III doivent être réalisés avant la commercialisation du médicament pour constituer le dossier d’AMM. L’essai de phase IV est réalisé après commercialisation.Jusqu’à présent, aucun texte officiel fixant le cadre précis pour le développement de ces différentes phases. Il s’agit uniquement de recommandations émanant l’OMS, CEE, FDA (agence fédérale du Département américain de la santé et des services sociaux) ayant permis à la communauté scientifique de définir les objectifs et le mode d’organisation de ces essais. 11 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse A. Essais cliniques de phase I : Étude de la première administration chez l’homme (Tolérance) La phase I des essais cliniques correspond aux premières administrations à l’homme sain d’un nouveau médicament. Objectifs : Les principaux objectifs des essais cliniques de phase I sont : 1) Étudier la tolérance clinique et biologique du médicament et déterminer la dose maximale tolérée par l’homme. 2) Étudier les propriétés pharmacodynamiques du médicament à l’aide de méthodes non invasives et, si possible, déterminer la dose minimale active. 3) Étudier la pharmacocinétique et le devenir du médicament chez l’homme après administration intraveineuse et orale (différentes voies). B. Essais cliniques de phase II : Étude de l’efficacité pharmacologique (Efficacité) Les essais cliniques de phase II concernent essentiellement l’homme malade, au contraire de phase I. -Il s’agit des premières administrations chez des sujets atteints de pathologies cibles. -Il s’agit d’accroitre les connaissances sur les effets pharmacologiques chez le malade en fonction de la posologie ou de la dose administrée. Objectifs 1) Mettre en évidence un ou des effets thérapeutiques 2) Déterminer la relation dose/effet 3) Déterminer la ou les posologies 4) Détecter les effets indésirables à court terme 5) Évaluer les caractéristiques pharmacocinétiques du produit chez le malade sans ou avec tares (défauts). C. Essais cliniques de phase III : Étude de l’efficacité thérapeutique (Comparative) 1) Confirmer les résultats obtenus en phase II dans une grande population de malades 2) Évaluation du rapport bénéfice/risque en comparaison à un placebo ou un produit de référence 3) Recherche des effets indésirables à large échelle 4) Détermination des conditions optimales de prise de médicament (durée de traitement, modalités d’arrêt, conditions de surveillance…) 12 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse D. Essais cliniques de phase IV ou post-marketing : Après AMM (Pharmacovigilance) Objectifs : 1) Évaluer les effets indésirables à large échelle, (certains effets indésirables rares ne sont observés que pendant cette phase) 2) Mieux cerner l’efficacité thérapeutique et la tolérance dans les conditions habituelles d’utilisation 3) Préciser le maniement du médicament selon des terrains particuliers (sujet âgé) 4) Situer l’activité du nouveau produit par rapport aux médicaments habituellement utilisés dans l’indication thérapeutique visée 5) Affiner la posologie 6) Tenter de comprendre son mécanisme d’action II.2.4 Étape 4 : Phase de mise sur le marché et pharmacovigilance Pour qu’un médicament soit commercialisé, il doit obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) qui prend en compte les résultats des études précliniques et cliniques. Cette AMM retrace tout l’historique du médicament et produit pharmaceutique : — Résultats pharmacologiques et toxicologiques ; — Détails sur le procédé de fabrication ; — Dosage et formulation ; — Contrôle de la qualité (CQ)… etc. L’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des médicaments se poursuit après leur commercialisation. En effet, si les essais cliniques suivent un plan expérimental leur assurant une excellente validité interne (les résultats obtenus sont valables pour l’échantillon de patients inclus dans l’essai), leur validité externe est souvent difficile à évaluer (les résultats obtenus dans l’échantillon de patients sont-ils généralisables à la population dont est issu cet échantillon ?). Les essais cliniques sont donc insuffisants pour connaître l’efficacité et la sécurité des médicaments en population et il est nécessaire de suivre les médicaments une fois commercialisés. Après la mise sur le marché du médicament, il existe un réseau de surveillance des risques qui continue d'évaluer le rapport bénéfices/risques du médicament. Toutefois, pour être sûr de l'efficacité et de la sécurité du médicament déjà sur le marché, des évaluations continuent d'être faites, en accord avec le libellé AMM. Cela permet un ajustement des modalités 13 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse d'utilisation du médicament voire, au maximum, un éventuel retrait du marché de celui-ci en cas de survenue d'éléments nouveaux (effets indésirables constatés, inefficacité) remettant en cause le caractère favorable du rapport bénéfices/risques. L'évaluation des risques se poursuit ainsi sur une longue durée, grâce aux nouvelles études qui sont effectuées par le laboratoire qui commercialise le médicament, dans des conditions réelles d'utilisation que le médicament est bien efficace, et qu'il ne provoque pas de pathologies, et grâce aux outils de pharmacovigilance et de pharmacoépidémiologie. a. Pharmacovigilance La pharmacovigilance a pour objet la surveillance des médicaments et la prévention du risque d'effet indésirable résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré. Elle constitue une garantie qui s'exerce tout au long de la vie d'un médicament. b. Pharmacoépidémiologie La pharmaco-épidémiologie est une discipline mettant en application les méthodes et/ou les raisonnements épidémiologiques pour évaluer, généralement sur de grandes populations, l'efficacité, le risque et l'utilisation des médicaments. Ce type d'évaluation est par essence positionné après la commercialisation et réalisé, le plus souvent, dans des conditions d'utilisation des médicaments dites "observationnelles". Elle se fixe pour objectif de décrire la réalité telle qu'elle est, en évitant, autant que faire se peut, de la modifier par la mise en place de l'étude projetée. Les études d’utilisation des médicaments permettent d’évaluer si les médicaments sont prescrits ou utilisés dans des conditions qui permettent d’assurer leur efficacité et de réduire les risques qui leur sont associés. Ces études sont conduites en interrogeant des prescripteurs ou des malades. Certaines sont menées à partir des données de remboursement de l’assurance maladie. III. Notions importantes Pharmacologie : La Pharmacologie (pharmacology): Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison. Elle est définie comme " la Science qui traite la source des propriétés physiques et chimiques, des effets biochimiques et physiologiques, des mécanismes d'action et des usages thérapeutiques des médicaments". Pour ce faire, la pharmacologie intègre des concepts et données issus de la physiologie, physio-pathologie, biochimie, génétique et biologie moléculaire. 14 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N Chapitre 1 Conception de médicament et Étapes de la découverte médicamenteuse Pharmacocinétique : A pour but d'étudier le devenir d'une substance active (médicament) dans l'organisme: absorption, distribution, métabolisme (biotransformation) et élimination. Pharmacodynamique : Elle traite des mécanismes d'action des médicaments et leurs effets biochimiques et physiologiques sur l’organisme vivant. Pharmacologie clinique : Elle traite des effets observés directement sur l'état général de l'organisme humain et animal. Pharmacovigilance : La pharmacovigilance désigne l'ensemble des techniques d'identification, d'évaluation et de prévention du risque des effets indésirables du médicament mis sur le marché. Notion de Placebo C'est une appellation donnée à toute préparation dépourvue de PA (principe actif). Le placebo ne contient que l'excipient et possède la même forme que le médicament. Le placebo est utilisé surtout pour son action psychologique, on parle « d'effet placebo ». Il ne possède aucun effet pharmacologique réel. Lors des essais cliniques, pour le développement du futur médicament, le placébo est utilisé comme « Témoin », pour vérifier que l'excipient n'a pas d'influence sur les résultats de l'expérimentation. 15 Responsable de module ICM Dr. MEBARKI. N