Le Médicament: Définition, Histoire et Régulation - PDF

09/01/2024 Le médicament : Définition, histoire et régulation UE6 Initiation à la connaissance du médicament Kevin Bihan Pharmacien, praticien hospitalier Centre régional de Pharmacovigilance Pitié-Saint Antoine Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière-Charles Foix [email protected] Tél : 01 42 16 16...

09/01/2024 Le médicament : Définition, histoire et régulation UE6 Initiation à la connaissance du médicament Kevin Bihan Pharmacien, praticien hospitalier Centre régional de Pharmacovigilance Pitié-Saint Antoine Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière-Charles Foix [email protected] Tél : 01 42 16 16 82 @Reseau_CRPV www.rfcrpv.fr 1 Liens d’intérêt : Membre Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Président du Comité de Protection des Personnes IDF 6 Expertises de pharmacovigilance : ANSM Concours scientifique : société MEDINSPIRE 2 1 09/01/2024 PLAN I. Introduction II. Histoire du médicament III. Le médicament – définition, principes IV. Le médicament – développement et régulation UE 6 Initiation à la connaissance du médicament – Sorbonne université 3 Introduction 4 2 09/01/2024 L’horizon ? L’instant présent Le profil Le médicament nom masculin Étymologie : XIVe siècle. Emprunté du latin medicamentum, « remède, drogue, poison ». Substance destinée à être administrée à l’homme ou à l’animal pour prévenir ou guérir les maladies, pour soulager les souffrances. Médicament galénique. Médicament magistral, syn. de Préparation magistrale. Médicament à usage interne, externe. Prendre, absorber un médicament. 6 3 09/01/2024 Quelques citations 7 Faible Impact Exercice Alimentation Médicaments Vaccins Dépistage Lutte anti-tabac Fort Impact L’impact le plus puissant sur la santé est socio-économique 9 Janvier 2023 Et probablement la bêtise … ou les croyances ? Ch. Funck-Brentano 4 09/01/2024 https://healthinequality.org/ Mariño-Ramírez L et al. JAMA 2022;328:2359-60 9 Janvier 2023 Ch. Funck-Brentano Espérance de Vie et Dépenses de Santé https://catalyst.nejm.org/doi/full/10.1056/CAT.19.1108?cid=DM83993&bid=129792306 9 Janvier 2023 Ch. Funck-Brentano 5 09/01/2024 Histoire du médicament 11 Évolutions conceptuelles dans la recherche de nouveaux médicaments De l’antiquité au XIXème siècle Thérapeutique empiriques Début du XXième siècle Etudes fonctionnelles Années 1970’s Etudes de liaisons spécifiques 6 09/01/2024 Repères chronologiques (1) Haut Empire Egyptien Siècle de Périclès Vè siècle av JC Découverte de l’Amérique 1492 Chute de Rome 476 naissance de Jésus-Christ Antiquités égyptienne et grecque plaquettes sumériennes -2200 Papyrus d’Ebers -1550 Antiquité romaine Hippocrate (-460 -370) Galien (129-200) Moyen-âge Avicenne (980-1037) Paracelse (1493-1541) Le manuscrit papyrus d’Ebers Le plus ancien « codex » connu Rédigé sous Amenhotep (-1600 BC) ? Peut être la copie d’un document plus ancien Découvert à Louxor en 1862 Acheté par Georg Moritz Ebers qui le traduit 20 m de long, 30 cm de large Maladies, chirurgie, dentisterie, contraception, première référence au cancer 877 paragraphes, 700 substances: opium, saule, chanvre, jusquiame, aloès, feuilles de ricin, etc. 7 09/01/2024 Hippocrate de Cos Médecin grec (460-370 BC) Père de la médecine et... de la pharmacovigilance: « primum non nocere » D’abord ne pas nuire (Claude) Galien Médecin grec né à Pergane (aujourd’hui Bergama en Turquie) 129 ou 131 à 201 ou 216 de notre ère Longs séjours romains (médecin de la cour) Étudie et pratique la médecine (principes hippocratiques), la chirurgie (du cerveau, de la cataracte), la pharmacie, l’anatomie (sang veineux foie et sang artériel cœur, consommés par les organes) 500 ouvrages et traités Père de la saignée Père de la pharmacie (Il décrivit 473 drogues originales et de nombreuses substances d’origine minérale et végétale. Il fut le premier scientifique à codifier l’art de la préparation de substances actives et d’excipients.) 8 09/01/2024 Repères chronologiques (2) Haut Empire Egyptien Siècle de Périclès Vè siècle av JC Chute de Rome 476 Découverte de l’Amérique 1492 naissance de Jésus-Christ Antiquités égyptienne et grecque plaquettes sumériennes -2200 Papyrus d’Ebers -1550 Antiquité romaine Hippocrate (-460 -377) Galien (129-200) Moyen-âge Avicenne (980-1037) Paracelse (1493-1541) Avicenne 980 Afshéman (actuel Ouzbékistan) – 1037 Hamadan (Perse, Iran) Philosophe, écrivain, médecin, scientifique chiite Vie exceptionnelle, génie absolu : Cheikh elRais Environ 250 ouvrages Travaux visionnaires sur la circulation sanguine, la cataracte, le diabète, la transmission des maladies infectieuses, etc. Œuvre majeure: Le Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb (« livre des lois médicales »). 9 09/01/2024 1443 Nicolas Rolin fonde les Hospices de Beaune Philipus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim - dit "Paracelse" 1493 (Suisse) – 1541 Salzbourg (Autriche) Médecin et chirurgien Père de la médecine expérimentale, de la toxicologie : « Tout est poison, rien n’est sans poison, seule la dose fait qu’une chose est sans poison » Précurseur de la médecine du travail, de la médecine psychosomatique 10 09/01/2024 Repères chronologiques (3) François Magendie Publie son ouvrage Sur l’emploi de différents médicaments (1821) Lavoisier (1743-1793) L’atropine est isolée de la belladone (1833) XVIIIème siècle Découverte du premier antihistaminique par Daniel Bovet (1944) Oswald Schmiedeberg Fonde un institut de Pharmacologie à Strasbourg (1870) Paul Ehrlich Prix Nobel (1908) XIXème siècle XXème siècle clonage et séquençage des récepteurs (1986) Claude Bernard et les effets des curares (1850) Pelletier et Caventou isolent la strychnine (1818) Synthèse du chloroforme Par Eugène Soubeiran (1831) Publication du premier périodique de pharmacologie (1873) Otto Loewi et Henri Dale Prix Nobel (1936) Transmission Cholinergique Culture Générale Pas pour le concours Repères chronologiques (4) Déclaration du Roi sur le monopole des apothicaires (1777) Premières évaluations D’efficacité Par l’Académie de Médecine (1820) Création de la Food and Drug Administration (FDA) Par F.D. Roosevelt (1938) Pure Food and Drug Act (1906) XVIIIème siècle XIXème siècle Création de l’Agence du Médicament en France (1993) Actuelle ANSM Amendement Kefauver-Harris (1962 - USA) Preuve d’Efficacité et Sécurité XXème siècle Création de l’EMA (1995) Société Royale de Médecine reconnue autorité compétente pour délivrer les brevets de vente (1778) Loi Française sur l’inspection des pharmacies (1908) Effets tératogènes du thalidomide en Allemagne (1957) Création de l’AMM en France (1967) 11 09/01/2024 Amendement Kefauver-Harris (1962 - USA) Preuve d’Efficacité et de Sécurité Quand régulera-t-on enfin de la même manière les commerçants du rêve ???? – – – – Homéopathie – c’est fait (déremboursement 2021) Compléments alimentaires Phytothérapies Autres « médecines » dites « naturelles » et diverses croyances de santé des « médecines à adjectifs » Parfaitement accessibles à la méthodologie de l’évaluation clinique (et critique). Et étonnamment exemptés de la nécessité de démontrer le bienfondé de leurs allégations (… pour des raisons commerciales ?) Découverte des médicaments La chance – L’observation – Le hasard – Essais-erreurs – L’erreur La démarche « rationnelle» – Comprendre le mécanisme de la maladie – Concevoir un médicament en fonction de sa cible Clinique / Thérapeutique Moléculaire / Cellulaire 12 09/01/2024 Quelques exemples L’observation  Quinine Le hasard (éclairé par le chercheur)  Pénicilline L’erreur … rectifiée  Neuroleptiques et antidépresseurs La démarche rationnelle  β-bloquants, IEC, immune checkpoint inhibitors Quinquina (arbre tropical des Andes) 13 09/01/2024 Écorce de quinquina (1) Utilisée par les Incas en décoction (kina kina = écorce, yara churchu = écorce à fièvre) Conquistadors, Jésuites qui la rapportent en Europe (« poudre des jésuites ») 1649 : Louis XIV en est guéri d’une fièvre tenace 1735 : Joseph de Jussieu (ou Linné ?), en Équateur, décrit l’arbre et le nomme (avec une faute d’orthographe) cinchona (de la comtesse Dona Ana Rosario de ChinchÓn épouse du vice-roi du Pérou guérie grâce au quinquina) Georges Cleghorn, chirurgien militaire, (1716-1794) « découvre » l’efficacité de l’écorce de quinquina dans la malaria. Écorce de quinquina (2) 1820: Pierre Joseph Pelletier et Joseph Caventou extraient la quinine du quinquina (statue boulevard Saint Michel à Paris) Quinine, quinidine Cinchonine, cinchoninine, cinchonisme Du paludisme aux anti-arythmiques cardiaques A l’origine (par erreur) de l’homéopathie : en 1789 Hahnemann en prend et... a la fièvre! 14 09/01/2024 Histoire fantastique du quinquina Une triple victoire de l’observation : – Les indiens observent (des animaux ?) – Les espagnols observent les indiens : découverte d’un anti-paludéen majeur : la quinine – Sa toxicité cardiaque fait découvrir un anti-arythmique cardiaque de référence : la quinidine Et une erreur de l’observation : – Hahnemann invente grâce à la quinine – et en se trompant – le principe de similitude « Similia similibus curentur » et … l’homéopathie Le plus beau des hasards : la pénicilline Si son laboratoire avait été mieux tenu… 1928 : le 3 septembre, Alexander Fleming rentre de vacances 15 09/01/2024 Un champignon microscopique Penicillium notatum secrète une substance (la pénicilline) qui inhibe fortement la croissance des bactéries 1941 Alexander Fleming est-il le père des antibiotiques ? 1929 : Fleming publie son observation 1938 : Florey, Chain et Heatley réussissent à produire une forme stable de pénicilline 1943 : Florey l’injecte à des blessés de guerre britanniques condamnés par infection 1944 : Streptomycine (Vaksman) Après les sulfamides, les antibiotiques sont nés : le Monde va changer. 16 09/01/2024 L’erreur rectifiée : la formidable histoire des neuroleptiques et des antidépresseurs Une histoire formidable (1) 1883 : synthèse par des chimistes de Heidelberg de la phénothiazine comme colorant Molécule et dérivés essayés sans succès dans diverses applications thérapeutiques (ex: paludisme) 1933 : après la découverte du rôle de l’histamine dans l’allergie, le laboratoire Rhône-Poulenc cherche à développer des « anti-histaminiques ». 17 09/01/2024 Une histoire formidable (2) 1947 : ses chimistes synthétisent un dérivé phénothiazinique, la prométhazine (Phénergan), possédant (hélas) des propriétés sédatives marquées. 1948 : le chirurgien Pierre Huguenard l’utilise dans un cocktail lytique pour provoquer sédation et indifférence chez les opérés Un autre chirurgien Henri Laborit, médecin militaire à l'hôpital de Bizerte en Tunisie, soupçonne un effet « stabilisant » du SNC pouvant créer une hibernation artificielle et une sédation sans narcose. Il demande à Rhône-Poulenc de travailler sur un composé aux propriétés « stabilisantes » plus marquées. Une histoire formidable (3) 11 décembre 1950 : Paul Charpentier (RP) synthétise le RP4560 ou chlorpromazine dont les propriétés « stabilisantes » et sédatives sont confirmées chez le rat (Simone Courvoisier) Avril 1951: la chlorpromazine est mise à la disposition des médecins pour des essais Jean Delay et Pierre Deniker (Hôpital Saint Anne) l’essaient chez 38 psychotiques (injections quotidiennes) : succès foudroyant 1953: Rhône-Poulenc licencie la chlorpromazine (Largactil) au laboratoire Smith-Kline. 18 09/01/2024 Une histoire formidable (4) La concurrence veut sa part du marché Le laboratoire suisse Ciba demande à ses chimistes de travailler sur des dérivés chimiques de la chlorpromazine Le pont sulfure est remplacé par une chaine à 2 atomes de carbone 1957: la nouvelle molécule (imipramine) est confiée pour essais au psychiatre Kuhn La surprise est de taille. Les psychotiques s’agitent ! Kuhn fait de l’imipramine un antidépresseur Un petit changement qui change tout : de la chlorpromazine à l’imipramine Chlorpromazine Imipramine 19 09/01/2024 Découverte et Développement : Approches rationnelles Activité thérapeutique connue de certains médicaments Analyse des mécanismes d ’action et d’effets indésirables Réévaluation synthèse de nouveaux Produits ayant un meilleur Rapport bénéfice/risque Processus physiopathologique connu Cible issue de la biologie moléculaire Cible déterminée = récepteur / proteine Mise au point expérimentale Recherche des indications thérapeutiques IEC, sartans Statines beta-bloquants « me too drugs » ex : anti-TNF anti-PD1 Cibles : comment choisir ? Réalité clinique Cible déjà validée en clinique (médecine fondée sur les preuves ou EBM « Evidence Based Medicine » Observations et Pharmacologie clinique Physiopathologie humaine Génétique humaine Pharmacologie animale Pharmacologie cellulaire Animaux génétiquement modifiés Génomique fonctionnelle … 20 09/01/2024 Repositionnement de Médicaments Culture Générale Pas pour le concours Aujourd’hui Culture Générale Pas pour le concours En France, il existe environ 2 800 substances actives entrant dans la composition des spécialités pharmaceutiques Monopole pharmaceutique Système de remboursement national 21 09/01/2024 Aujourd’hui Culture Générale Pas pour le concours Consommation de Soins et de Biens Médicaux Culture Générale Pas pour le concours 22 09/01/2024 Le médicament Définition, principes 45 Qu’est-ce qu’un Médicament ? (1) Législation (Art. L5111-1 du CSP) Version en vigueur depuis le 25 mars 2022 - Modifié par Ordonnance n°2022-414 du 23 mars 2022 - art. 1 I. On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. 9 Janvier 2023 Ch. Funck-Brentano 23 09/01/2024 Qu’est-ce qu’un Médicament ? (2) Législation (Art. L5111-1 du CSP) (suite) – Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d'épreuve. – Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et pour la prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des médicaments II. On entend par médicament vétérinaire tout médicament tel que défini par l'article L. 5141-2. III. Lorsque, eu égard à l'ensemble de ses caractéristiques, un produit est susceptible de répondre à la fois à la définition du médicament prévue au premier alinéa du I et au II et à celle d'autres catégories de produits régies par le droit européen ou national, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament. 9 Janvier 2023 Ch. Funck-Brentano Qu’est-ce qu’un Médicament ? (3) Le médicament contient : – au moins 1 principe actif, substance d’origine chimique ou naturelle caractérisée par un mécanisme d’action curatif ou préventif précis dans l’organisme, – des excipients, substances d’origine chimique ou naturelle qui facilitent l’utilisation du médicament mais ne présentent pas d’effet curatif ou préventif. Principe(s) actif(s) – Dénominations Communes Internationales (DCI ou International Non-proprietary Names – INN – en anglais) – vs. Noms de Spécialités / Commerciaux par exemple RÉNITEC® = énalapril – Les Spécialités dont le brevet est tombé (~15-20 ans) sont « génériquables » – une copie peut être faite par un fabriquant de médicaments génériques Excipient(s) – – – – Conservation ou stabilisation des molécules Pas d’effets thérapeutiques Parfois non dénués d’effets indésirables (« excipients à effet notoire ») Fonction de la voie d’administration 24 09/01/2024 Formes pharmaceutiques et voies d’administration La forme pharmaceutique (également appelée « forme médicamenteuse » ou « forme galénique ») correspond à la forme sous laquelle le médicament se présente (comprimé, gélule, sirop, collyre, crème, solution injectable, etc.). Elle est spécialement conçue pour la voie d’administration à laquelle le médicament est destiné. 49 Formes pharmaceutiques et voies d’administration Vecteurs et nano-technologie 50 25 09/01/2024 Formes pharmaceutiques et voies d’administration 51 Formes pharmaceutiques et voies d’administration  Conditionne les paramètres pharmacocinétiques du médicament Pro-médicament Ex. aciclovir et valaciclovir 52 26 09/01/2024 Sont des médicaments Préparation magistrale Préparation hospitalière Préparation officinale Spécialités génériques Médicament immunologique (vaccins, toxines, sérum, allergènes) Médicament radiopharmaceutique Générateur, tout système contenant un radionucléide parent Trousse, toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le produit radiopharmaceutique final Précurseur, tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance avant administration Sont des médicaments (suite) « Médicament homéopathique » Préparation de thérapie génique Préparation de thérapie cellulaire xénogénique Médicament biologique (tout médicament dont la substance active est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite) Biosimilaires Médicament à base de plantes, tout médicament dont les substances actives sont exclusivement une ou plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes ou une association de plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes Médicament de thérapie innovante préparé ponctuellement Médicament dérivé du sang 27 09/01/2024 Ne sont pas des médicaments Produits cosmétiques Produits d’herboristerie Produits de phytothérapie (pour nous ++) Vitamines à faible dose Autres compléments alimentaires etc. Non enregistrés à l’ANSM Vente libre Non soumis à AMM Disponibles sans ordonnance Publicité publique autorisée En partie régulés par la DGCCRF Les nuances/ambigüité Le statut dépend de la dose (ex: vitamines), de la voie d’administration et de l’indication Certaines substances et compositions possèdent des effets et des risques et n’ont pas de statut de médicament. Les phyto-œstrogènes (isoflavones, soja, …) ne sont pas des médicaments, les œstrogènes le sont. Les préparations homéopathiques sont des médicaments et il n’y a « (presque) rien » dedans et elles n’ont pas fait la preuve de leur efficacité. La marijuana peut vous conduire en prison et est utilisée en thérapeutique (la morphine aussi) et a un statut de médicament dans certains pays. 28 09/01/2024 Origine des substances médicamenteuses Végétale (digitale, curares, colchique, if, …) Animale (insuline, hormones, héparine, …) Humaine (hormones, immunoglogulines, …) Minérale (métaux-ions : or, platine, …) Synthétique – Hémi-synthèse (produit naturel + radicaux) – Synthèse chimique de novo Biotechnologies (anticorps, cellules, gènes, …) Impression 3D? Objectifs d’un traitement médicamenteux Prévenir l’apparition d’une maladie – Chez soi – Chez les autres Traiter une maladie – La faire disparaître – Atténuer ses symptômes – Prévenir ou retarder ses complications Traiter un symptôme Rétablir l’homéostasie Modifier la physiologie Établir un diagnostic 29 09/01/2024 Modalités d’action des médicaments Les médicaments sont des substances chimiques exerçant un effet (pharmacodynamie) par l'intermédiaire de leur(s) interaction(s) sur un ou plusieurs systèmes biologiques de complexité variable. Un médicament agit sur une cible cellulaire (récepteur membranaire, canal, enzyme, transporteur,...) soit directement, soit par l'intermédiaire d'un système effecteur (on parle alors de signalisation). La localisation et de la (ou des) cible(s) et le type d'effecteur déterminent la réponse provoquée par l'interaction du médicament avec sa cible biologique. Pour chaque individu, cette réponse est modulée par de très nombreux paramètres : les concentrations du médicament au niveau de ses sites d'action, la présence d'éventuels produits de sa biotransformation (métabolites) lorsqu'ils ont une activité pharmacodynamique (identique ou différente du produit parent à partir duquel ils ont été formés) la "sensibilité" propre de l'individu recevant le médicament : nombre de cibles présentes niveau de couplage entre la cible et un éventuel effecteur facteurs génétiques (déterminant, par exemple, l'activité des enzymes responsables de la biotransformation du produit parent ou le nombre des récepteurs cibles) facteurs pathologiques (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque, état nutritionnel,...) facteurs physiologiques (grossesse, vieillissement, masse corporelle,...) facteurs environnementaux (polluants, température, heure de la journée, nutrition,...) des facteurs extérieurs : interactions entre plusieurs médicaments ou avec la nourriture. de telle sorte qu'il existe souvent (mais pas toujours) une importante variabilité de la réponse individuelle à l'administration d'une dose standard de médicament. La réponse d'un individu à l'administration d'un médicament est constituée d'effets souhaités (correspondant à un objectif thérapeutique) et d'effets non souhaités (les effets indésirables qui sont plus ou moins prévisibles). Classiffication des Médicaments Anatomique Thérapeutique Chimique Classification ATC = réglementaire Niveaux de la classification ATC Niveau 1. Groupe anatomique principal : une lettre pour chacun des 14 groupes principaux. Niveau 2. Groupe thérapeutique principal : deux chiffres. Niveau 3. Sous-groupe thérapeutique/pharmacologique : une lettre. Niveau 4. Sous-groupe chimique/thérapeutique/pharmacologique : une lettre. Niveau 5. Le principe actif individuel ou l’association de principes actifs: deux chiffres. Seule référence universelle Exemple N Système nerveux N05 Psycholeptiques N05B Anxiolytiques N05BA Benzodiazépines N05BA01 Diazépam http://www.whocc.no/atc/structure_and_principles/ http://www.whocc.no/atcddd/ 30 09/01/2024 Différents Types de Médicaments Petites molécules (PM typiquement