Antiherpétiques PH4 ENT TAV5 2024 PDF

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Dynamique des populations microbiennes associées aux infections urinaires et respiratoires (DYNAMICURE) UFR Santé Université de Rouen Normandie ANTI-HERPETIQUES DFASP1 TAV 27/11/2024 Département de Microbiologie Dr. Alice MOISAN Unité de Virologie CHU de Rouen [email protected]  ANTIHERPETIQUES GENERALITES : Contexte ‒ Herpesviridae : ‐ virus enveloppés à ADN bicaténaire ‐ présence d’une ADN polymérase virale nécessaire à leur réplication ‐ ADN polymérase = enzyme ciblée par la plupart des antiviraux anti-herpesviridae ‒ Anti-herpétiques ‐ Agents tous virostatiques ‐ Limitent la phase de prolifération mais n’agissent pas sur la latence ‐ Dirigés principalement contre l’ADN polymérase virale ‐ Sélectivité très importante donc n’altèrent pas les ADN polymérases cellulaires humaines ‐ Grande diversité : ‐ De structure ‐ De cibles virales ‐ De formes galéniques disponibles  ANTIHERPETIQUES GENERALITES : Objectifs, intérêts et enjeux Réduction des symptômes Amélioration de la qualité de vie Prévention des récidives Impacts économiques Prévention des complications Réduction de la transmission Accès aux traitements Résistance aux antiviraux Education des patients  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Rappels ‒ Nucléoside = base azotée + sucre ‐ Bases ‐ Sucres ‐ Ribonucléoside ‐ Désoxyribonucléoside  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Rappels ‒ Nucléotide = nucléoside + un ou plusieurs groupement(s) phosphate = unité de base des acides nucléiques (ADN et ARN)  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Analogues nucléos(t)idiques ‒ Analogues nucléos(t)idiques acycliques : ‐ Inhibent l’ADN polymérase virale par deux mécanismes : ‐ compétition avec le composé naturel lors de l’incorporation dans l’ADN viral en cours de réplication = Blocage de la synthèse de l’ADN viral ‐ ralentissement/arrêt de l’élongation de l’ADN = Effet terminateur de chaîne ‐ Analogues nucléosidiques ‐ Pas de groupement phosphate : phosphorylation par des enzymes (cellulaires et/ou virales) pour devenir actifs ‐ Une fois phosphorylés, ils peuvent être incorporés dans l’ADN et inhiber la réplication virale ‐ Analogues nucléotidiques ‐ Contiennent des groupements phosphates : actifs sans phosphorylation préalable ‐ Agissent comme des inhibiteurs de l’ADN polymérase ‐ Les mécanismes d’action de ces molécules dépendent donc de leur structure  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Analogues nucléosidiques acycliques : Bi- ou tri-phosphorylation pour être actifs ‐ Première assurée par une thymidine kinase virale (HSV, VZV) ou une phosphotransférase virale (CMV) ‐ Seules les cellules infectées contiennent le métabolite actif Aciclovir Analogues nucléosidiques Valaciclovir de guanosine Analogue Cidofovir nucléotidique de cytydine Analogue Trifluridine nucléosidique de thymidine Analogue du Foscarnet pyrophosphate  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Analogues nucléosidiques acycliques de guanosine ‐ Aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV), penciclovir (PCV) ‐ et leurs prodrogues respectives (sous la forme d’esters de valine) : valaciclovir, valganciclovir (VGCV), famciclovir (FCV)  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Analogues nucléosidiques acycliques de guanosine ‐ Aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV), penciclovir (PCV) ‐ et leurs prodrogues respectives (sous la forme d’esters de valine) : valaciclovir, valganciclovir (VGCV), famciclovir (FCV) ‐ Sélectivité vis-à-vis des herpesviridae due à une phosphorylation spécifiquement assurée par une enzyme virale ‐ ACV/VACV : thymidine kinase codée par le gène UL23 du HSV ‐ GCV/VGCV : phosphotransférase codée par le gène UL97 du CMV ‐ PCV/FCV : thymidine kinase codée par le gène UL23 du HSV contribue à la phosphorylation mais action également de kinases cellulaires  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Analogues nucléotidiques acycliques de la cytidine ‐ Cidofovir (CDV) ‐ Ibacitabine  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Analogues nucléotidiques acycliques de la cytidine ‐ Cidofovir (CDV) ‐ Prodrogue = Brincidofovir (BCDV), arrêt des ATU en 2021 pour manque d’efficacité et de sécurité ‐ Large spectre ‐ Longue demi-vie, administration IV ‐ Nephrotoxicité importante (substrat de l’enzyme hOAT1) localisée dans les cellules tubulaires proximales ‐ Ibacitabine ‐ Spectre : HSV principalement, et possiblement autres virus à ADN ‐ Arrêt commercialisation  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Analogues acycliques de la thymidine ‐ Trifluridine (TFT) ‐ Spectre d’activité : HSV et VZV ‐ Demi-vie courte, applications locales (collyre) fréquentes ‐ Nephrotoxicité moindre Trifluridine  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Analogues acycliques de pyrophosphate : ‐ Foscarnet (ou phopshonoformate trisodique) ‐ Pas de besoin d’une phosphorylation par une enzyme virale pour être actif ‐ Liaison directe à l’ADN polymérase virale ‐ Large spectre sur les herpesviridae : HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, HHV-6 ‐ Utilisation en 2ème intention en cas de résistance du HSV ou du CMV aux analogues acycliques de la guanosine. ‐ Rapide décroissance de charge virale ‐ Mais toxicité à plus ou moins long terme : restreint parfois son utilisation Pyrophosphate Foscarnet = deux molécules de phosphate condensées  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Tous ces antiviraux : ‐ sont éliminés par voie urinaire quasiment sous forme inchangée ‐ sont tous plus ou moins néphrotoxiques ‒ Les posologies doivent donc être adaptées en prenant en compte la fonction rénale ‒ Une hydratation efficace doit impérativement accompagner tout traitement anti- Herpesviridae ‒ Toute co-prescription avec un autre médicament néphrotoxique doit être soigneusement réfléchie.  ANTIHERPETIQUES ANTI-HERPETIQUES : Classes médicamenteuses ‒ Autres anti-herpétiques ‐ Inhibiteur de la phosphotransférase pUL97 (CMV) : Maribavir (AAC) ‐ Inhibiteur de la terminase virale pUL56 (CMV) : Létermovir PREVYMIS® ‐ Inhibiteur du complexe hélicase-primase pUL5-pUL52 (HSV) : Aménamévir, Pritélivir (AAC, autorisation d’accès compassionnel, 2022) ‐ Analogue nucléosidique lipophile bicyclique (ADN Polymérase du VZV) : Valnivudine (FV100, demande d’autorisation en cours)  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A HSV : Traitements ‒ Antiviraux spécifiques ciblant l’ADN polymérase virale (pUL30) ‐ Ne détruisent pas le pouvoir infectieux des particules virales ‐ N’ont pas d’activité sur les virus à l’état de latence intracellulaire ‐ Sont des analogues structuraux de substrat ou de produit de l’ADN polymérase Analogues de pyrophosphate Foscarnet (FOS) Analogues nucléosidiques et nucléotidiques Aciclovir (ACV) = traitement de référence Valaciclovir (VACV), prodrogue Penciclovir (PCV) Famciclovir (FCV), prodrogue Trifluridine (TFT) Ganciclovir (GCV) Nouveaux anti-HSV ciblant le complexe Cidofovir (CDV) hélicase-primase (pUL5-pUL52) Aménamévir (AAC) Pritélivir (AAC)  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A HSV : Traitements ‒ Aciclovir (ACV), ZOVIRAX® : ttt de référence des infections herpétiques HSV-1/-2 ‐ Voies d’administration : ‐ per os : comprimés, suspension buvable ‐ IV : concentration plasmatiques très élevées pour les formes graves d’herpès, notamment chez les immunodéprimés ‐ voie locale : crème dermique (herpès labial et génital), pommade ophtalmique (kératite herpétique) => pas d'efficacité démontrée dans l'herpès cutanéomuqueux, à l'exception de l'herpès oculaire ‐ Absorption digestive faible ≈ 20 % ‐ Demi-vie plasmatique = 3h ‐ Elimination: rénale sous forme inchangée ‐ Effets indésirables: digestifs, neurologiques ‐ Risque d’insuffisance rénale (réversible), favorisé par un surdosage, une déshydratation ou une association avec un produit néphrotoxique  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A HSV : Traitements ‒ Valaciclovir (VACV), ZELITREX® : ‐ Voie d’administration : per os uniquement (comprimés) ‐ Mêmes indications que l’aciclovir mais meilleure biodisponibilité : ‐ Moins de prises ‐ Moins de toxicité ‒ Penciclovir (PCV) : ne se fait plus ‒ Famciclovir (FCV), ORAVIR® ‐ Voie d’administration : per os uniquement (comprimés) ‐ Indications : Herpes génital ‐ Peu utilisé en France  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A HSV : Traitements ‒ Trifluridine (TFT), VIROPHTA® ‐ Voie d’administration : locale oculaire (gel ophtalmique, collyre) ‐ Indications : kératites, kérato-uvéites, kérato-conjonctivite ‐ Toxicité importante ‒ Ibacitabine, CUTERPES® ‐ Voie d’administration : locale cutanée (gel) ‐ Indications : herpès labial ‐ Commercialisation arrêtée ‒ Ganciclovir (GCV), VIRGAN® ‐ Voie d’administration : locale oculaire (gel ophtalmique) ‒ Foscarnet, FOSCAVIR® ‐ Voie d’administration : IV ‐ Effets indésirables : Troubles rénaux, hypocalcémie  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A HSV : Traitements ‒ Aménamévir AMENALIEF® ‐ Autorisation d’accès compassionnel (AAC), depuis 2022 ‐ Voie d’administration : per os uniquement (comprimés, 200mg) ‐ Critère d’octroi : Infection sévère à HSV (dont la kératite herpétique) ou au VZV (dont le zona ophtalmique) en situation d'échec, de résistance, d'intolérance ou de contre-indication au (val)aciclovir, ganciclovir, famciclovir et foscarnet. ‐ Effets indésirables : pas d’information recensée ‒ Pritélivir ‐ Autorisation d’accès compassionnel (AAC) en cours à l’ANSM ‐ Voie d’administration : per os (comprimés) ‐ Infection à HSV en situation d’échec, de résistance, d’intolérance ou de contre- indication au (val)aciclovir et foscarnet chez des patients adultes immunodéprimés  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A HSV : Démarche thérapeutique ‒ Pour les situations d’urgences ‐ Formes graves : herpès néonatal, encéphalite, hépatite, infection du nourrisson, rétinite  Aciclovir, ZOVIRAX ®, IV lente ‒ Autres antiviraux ‐ Valaciclovir , ZELITREX® Per Os ‒ En cas de résistance à l’aciclovir ‐ Foscarnet, FOSCAVIR®, IV ‐ Cidofovir, CYMEVAN®, IV ‐ Trifluridine, VIROPHTA®, collyre Administration par voie locale si la formulation galénique le permet  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A HSV : Synthèse Effets DCI (abréviation) Administration Poso moyenne Elimination Indication(s) indésirables Antiviraux utilisés en pratique médicale Per os 1 g/j Méningoencéphalite Neurologiques Aciclovir (ACV) IV 30 mg/kg/j Rénale Kératite herpétique Rénaux Locale NA Herpès néonatal, labial Valaciclovir Herpès (VACV, Per os 1 g/j cutanéo-muqueux prodrogue) Famciclovir (FCV, Rénale et Digestifs Herpès Per os 1 g/j prodrogue) digestive Céphalées cutanéo-muqueux Trifluridine (TFT) Locale NA NA NA Kératite herpétique IV Si résistance aux Cidofovir (CDV) 5 mg/kg/sem Rénale Rénaux (+ probénécide) autres antiviraux IV 180 mg/kg/j Si résistance aux Foscarnet (FOS) Rénale Rénaux Intraoculaire NA autres antiviraux Antiviraux disponibles en ATU nominative Amenamévir Per os 1 200 mg/j ND Digestifs mineurs Toutes infections Per os 400 mg/sem Pritélivir (PTV) ND Digestifs Toutes infections Locale NA  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A VZV : Traitement ‒ Traitements antiviraux : utilisation limitée en France ‐ Aciclovir ZOVIRAX® IV ‐ Formes graves de varicelle (pneumonie varicelleuse, varicelle de la femme enceinte, du nouveau-né…) dans les 72 premières heures de l’infection ‐ Formes graves de zona de l’immunodéprimé, pendant 8-10 jours ‐ Valaciclovir ZELITREX® , Famciclovir ORAVIR® ‐ Prévention des douleurs zoostériennes et des complications du zona ophtalmique chez l’immunocompétent. ‐ Foscarnet FOSCAVIR®, Ganciclovir CYMEVAN® : Si résistances/intolérances ‐ Aménamévir AMENALIEF® : En dernier recours, AAC depuis 2022 ‒ Nouvel antiviral : ‐ Valnivudine (FV100, demande d’autorisation en cours) ‐ Analogue nucléosidique lipophile bicyclique (ADN Polymérase du VZV)  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A VZV : Prophylaxie ‒ Immunoglobulines à haut titre en anticorps anti-VZV (= hyperimmunes) ‐ Médicaments en AAC (ex-ATU) : VARITECT® ‐ Protection partielle et transitoire ‐ Allongement récent de la fenêtre d’utilisation de 96h à 10 jours post-contage ‐ 5-25 UI/kg, IV lente ‒ Recommandations ‐ Immunodéprimés ‐ Femme enceinte non immunisée en cas de contage ‐ Prématurés nés de mère non immunisée ‐ Nouveau-nés de mère ayant déclaré la varicelle 5 jours avant ou 2 jours après la naissance ‒ Efficacité démontrée en prophylaxie post-exposition, avec réduction : ‐ de l’incidence de la varicelle clinique de 40-50% ‐ du risque de varicelle grave maternelle ‐ du risque de passage transplacentaire du VZV de plus de 90%  ANTIHERPETIQUES INFECTIONS A VZV : Synergie ‒ Effet synergique entre les anti-viraux et les Ig spécifiques anti-VZV Agent antiviral IgG anti-VZV Inhibition de la réplication virale : Neutralisation : liaison au VZV et blocage de sa pénétration dans la liaison à l’ADN viral et blocage de cellule hôte l’ADN polymérase Cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC) : médiation de la Réduction de la charge virale lyse des cellules infectées en recrutant des cellules effectrices (NK) Arrêt de la propagation virale Opsonisation : marquage des particules de VZV pour reconnaissance et destruction par les cellules immunitaires Neutralisation ADCC Opsonisation IgG anti-VZV Agent antiviral  ANTIHERPETIQUES ANTI-CMV : Traitements ‒ Antiviraux spécifiques ciblant l’ADN polymérase virale (pUL54) ‐ Présentent une toxicité importante (hématologique pour le (val)ganciclovir et rénale pour le foscarnet et le cidofovir), ce qui limite leur utilisation ‐ N’ont aucune action sur le génome latent ‒ De nouveaux antiviraux sont disponibles, avec de nouvelles cibles virales Analogues nucléosidiques et nucléotidiques Nouveaux inhibiteurs nucléaires anti-CMV Ganciclovir (GCV) = ttt de référence Valanciclovir (VGCV) Inhibiteur de la phosphotransférase pUL97 Cidofovir (CDV) Maribavir (AAC) Analogues de pyrophosphate Inhibiteur de la terminase virale pUL56 Foscarnet (FOS) Létermovir  ANTIHERPETIQUES ANTI-CMV : Traitement ‒ Ganciclovir CYMEVAN® = traitement de référence ‐ Voies d’administration : IV ou injection intra-vitréenne ‐ Effets indésirables : toxicité hématologique +++ (cytopénies), effet tératogène ‐ Indications ‐ Prévention : ‐ chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe CMV positive ‐ Patient sous traitement immunosuppresseur (greffe de CSH, de moelle osseuse ou d’un organe solide) ‐ Traitement : ‐ Usage réservé aux infections graves : menaçant le pronostic vital ou la vue chez les patients immunodéprimés (SIDA ou immunodépression iatrogène : Greffe de CSH, de moelle osseuse ou d’un organe solide) ‒ Valganciclovir ROVALCYTE® ‐ Voie d’administration : per os uniquement (meilleure biodisponibilité) ‐ Indications : ‐ Traitement des rétinites peu sévères à CMV ‐ Prévention des rechutes durant un déficit immunitaire  ANTIHERPETIQUES ANTI-CMV : Traitement ‒ Cidofovir VISTIDE® ‐ Voie d’administration : ‐ IV en association avec probénicide (protection des voies urinaires) ‐ Indications : ‐ traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ne présentant pas d'insuffisance rénale ‐ utilisé que lorsque les autres thérapeutiques sont considérées comme inappropriées ‐ Effets indésirables : toxicité rénale, toxicité hématologique (cytopénies), effet tératogène ‐ AAC chez les patients immunodéprimés (infections à adénovirus, BK virus, CMV, HSV, HHV-6) ‒ Arrêt des ATU du brincidofovir (2021) pour doute sur efficacité et sécurité  ANTIHERPETIQUES ANTI-CMV : Traitement ‒ Foscarnet FOSCAVIR® ‐ Voie d’administration : IV ‐ Indications : ‐ Traitement des infections à CMV en 2ème intention chez les receveurs d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, en cas de résistance au GCV ‐ Traitement des infections à CMV chez les patients atteints du VIH : alternative au GCV et au VGCV en l’absence d’insuffisance rénale préalable => en cas d’encéphalite traitement de choix seul ou avec GCV ‐ Effets indésirables : néphrotoxicité+++, toxicité hématologique (anémie)  ANTIHERPETIQUES ANTI-CMV : Traitement ‒ Létermovir PREVYMIS® ‐ Voie d’administration : per os (comprimés) ou IV ‐ Pas d’activité sur d’autres virus herpétiques ‐ Action antivirale additive avec Foscarnet, Cidofovir, Maribavir, Ganciclovir ‐ Indications : Prophylaxie de la réactivation du CMV et de la maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de CSH (greffe de moelle) ‐ Effets indésirables : Troubles gastro-intestinaux (nausées, diarrhées et vomissements), dyspnée, élévation de la créatinine sérique, perte de goût ‒ Maribavir ‐ Développé fin 1990s, demande d’AAC en cours ‐ Voie d’administration : per os (comprimés) ‐ Action antivirale additive avec Foscarnet, Cidofovir, Letermovir mais antagoniste avec Ganciclovir ‐ Effets indésirables : Perte de goût (40-80% selon dose), maux de tête (53%), nausées, vomissements, diarrhées  ANTIHERPETIQUES CONTRE-INDICATIONS ‒ CI communes aux anti-herpétiques ‐ Réactions d’hypersensibilité ‐ Allaitement ‒ CI spécifiques ‐ GCV, VGCV, FOS : neutropénies et thrombopénies sévères, anémie ‐ CDF, BCV, FOS : insuffisance rénale, association à des médicaments néphrotoxiques ‐ GCV, VGCV, CDV, BCV, FOS : grossesse  ANTIHERPETIQUES RESISTANCE : Mécanismes ‒ Mutations génétiques dans les gènes codant pour les enzymes essentielles à la réplication virale (cible ou intermédiaire pour la phosphorylation ‐ Thymidine kinase pUL23 : aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir (inhibition de la phosphorylation) ‐ Phosphotransférase pUL97 : ganciclovir, valganciclovir (inhibition de la phosphorylation), maribavir (mutation dans la cible virale) ‐ Terminase pUL56 : létermovir (mutation cible virale) ‐ ADN polymérase : pUL30 [HSV] (aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, penciclovir, famciclovir), pUL54 [CMV] (ganciclovir, valganciclovir) ‐ Protéine de liaison à l’ADN pUL44 : aciclovir ‐ Remarques : ‐ Peu de résistance au foscarnet et au cidofovir (mécanismes différents) ‐ Etudes en cours pour aménamévir et pritélivir