Anti-Inflammatory Drugs PDF

1 2 Les médicaments anti-inflammatoires sont des médicaments ayant la propriété de diminuer l’inflammation. Ils sont notamment utilisés en rhumatologie. Pour rappel, l’inflammation est déterminée par la présence des 5 signes cardinaux de l’inflammation : rubor (rougeur), calor (chaleur), tumor (...

1 2 Les médicaments anti-inflammatoires sont des médicaments ayant la propriété de diminuer l’inflammation. Ils sont notamment utilisés en rhumatologie. Pour rappel, l’inflammation est déterminée par la présence des 5 signes cardinaux de l’inflammation : rubor (rougeur), calor (chaleur), tumor (gonflement), dolor (douleur) et functio laesa (impotence fonctionnelle). L’inflammation se décompose en 2 phases : Phase vasculaire : Les réactions vasculaires comportent : • Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire • Libération de molécules préformées par les mastocytes (Histamine et Sérotonine) • Activation de protéines plasmatiques inactives (Facteur XII, bradykinine, kallikréine, complément) • Sécrétion de médiateurs lipidiques (prostaglandines dont prostacycline, leucotriènes, facteur d'activation plaquettaire) • Diapédèse qui correspond au passage de la paroi endothéliale par les leucocytes qui commence par l'adhésion cellulaire par l'intermédiaire des intégrines et de molécules d'adhésion. Phase cellulaire : Les réactions cellulaires permettent de mobiliser au niveau du foyer inflammatoire différentes cellules. • Margination leucocytaire • Rolling : interaction des leucocytes et des cellules endothéliales Parmi les Anti-Inflammatoires, on distingue les Anti-Inflammatoires Stéroïdiens (AIS) comme la cortisone, le cortisol et ses dérivés et les Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS). Le cortisol est une molécule présentent au niveau de l’organisme, synthétisée par les surrénales à partir du cholestérol, mais à des concentrations infra-thérapeutiques, 3 Les phospholipides des membranes cellulaires donnent naissance à l’acide arachidonique suite à l’action d’une enzyme la phospholipase A2. Cet acide arachidonique va être transformé par la lipo-oxygénase en leucotriènes et par les cyclo-oxygénase (COX) en thromboxane A2 et en différentes prostaglandines et prostacyclines. Ces différents éléments vont avoir des actions variables selon les tissus et vont intervenir dans la production d’une réponse inflammatoire. Les Prostaglandines sont pyrogènes et interviennent dans l’agrégation plaquettaire et la transmission de l’influx nerveux. Elles inhibent les sécrétions acides et augmentent la sécrétion de mucus. Les AIS (corticoïdes) inhibent la phospholipase A2. Les AINS inhibent de façon plus ou moins sélective les cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2). 4 Le tableau ci-dessus présente les effets des AINS en fonction des différentes cibles et l’isoforme des cyclo-oxygénase impliquée. Les actions pharmacologiques des AINS sont en relation avec les effets thérapeutiques, comme l’action sur l’inflammation et les effets secondaires des AINS comme l’effet ulcérogène. Les anti-inflammatoires permettent la prise en charge de l’inflammation c’est-à-dire un des symptômes de nombreuses maladies et non la maladie elle-même. Il s’agit d’un traitement symptomatique. 5 Les AINS peuvent être classés de différentes façons. Au niveau chimique, les AINS se scindent en 8 groupes chimiques dont notamment les salicylés, les oxicams et les coxibs. Pour ces groupes la DCI des médicaments peut aider à identifier ces médicaments comme le piroxicam ou le célécoxib. Au-delà de la classification chimique, les AINS peuvent être classés en fonction de la voie d’administration de ces médicaments (voie parentérale, voie orale, voie percutanée). 6 Toutes les molécules AINS ne sont pas disponibles par voie injectable et par voie orale. Certaines molécules sont spécifiques de la voie injectable comme le parécoxib (Dynastat®). La voie IM est surtout utilisée en début de traitement en raison d’une action rapide. La voie IV est utilisée pour traiter des douleurs particulièrement intenses. 7 Dès que possible il faudra procéder à un relai IV / per os afin notamment de limiter les effets secondaires et de respecter le capital veineux des patients. 8 Les AINS par voie orale regroupent différentes molécules (ibuprofène (Nuroflex®, Advil®), kétoprofène (Profénid®, Bi-profénid®, Kétum®), diclofénac (Voltarène®), flurbiprofène (Cébutid®, Antadys®), naproxène (Apranax®), nimésulide (Nexen®)). Ces médicaments sont très largement prescrits et également utilisés en automédication. Ils sont utilisés seuls ou en association dans différentes pathologies comme les rhumatismes inflammatoires, l’arthrose, les manifestations inflammatoires en ORL, les douleurs postopératoires, dentaires, les colites néphrétiques, etc. Il conviendra d’être très prudent de s’informer auprès des patients sur la prise de ces médicaments et de participer à l’information des patients sur les risques de ces médicaments. Par voie orale, ces AINS peuvent se présenter sous forme de gélules, de capsules molles, de suspensions buvables, de sirops, de sachets, de comprimés nus, orodispersibles, enrobés, effervescents, à libération prolongée. Ces différentes formes permettent de s’adapter aux spécificités de certains patients (exemple: enfants, personnes âgées avec troubles de la déglutition). Il conviendra d’être vigilant de ne pas écraser les formes à libération prolongée et de demander si besoin une modification de la forme au médecin prescripteur. Ces formes LP permettent de diminuer le nombre de prise par jour. L’ibuprofène a un effet antalgique et antipyrétique à faible dose et un effet antiinflammatoire à doses plus élevées (1,2 g/jour). De façon générale, ces médicaments sont indiqués dans le traitement symptomatique des inflammations et le traitement symptomatique des affections douloureuses et/ ou fébriles. Ces AINS exposent le fœtus à des troubles parfois mortels (atteinte rénale et/ ou cardiaque). Les AINS interagissent entre eux avec une synergie additive pouvant être délétère pour le patient avec un risque plus important d’effets secondaires. 9 Le développement de nouveaux AINS a pour objectif de renforcer la spécificité de ces AINS pour les COX-2 afin d’accroitre le bénéfice de ces médicaments et de réduire l’action sur les COX-1 à l’origine des effets secondaires (effets gastriques, rénaux notamment). Les coxibs (célécoxib, et étoricoxib) agissent par inhibition sélective des COX-2 ont une meilleure tolérance digestive mais peuvent provoquer des accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde. L’acide tiaprofénique (Surgam®) peut provoquer plus fréquemment plus de cystites médicamenteuses que les autres AINS. Il s’agit d’un effet secondaire se traduisant par les signes cliniques d’une cystite avec à l’examen cytobactériologique aucun germe mais avec une leucocyturie. Le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (cf. photo) ont une incidence faible mais la gravité de ces effets secondaires peut engager le pronostic vital du patient d’où l’importance de préciser ici cet effet secondaire. Les formes orales doivent être prises de façon privilégiée au milieu des repas. Concernant le moment d’administration, lorsque le patient souffre de douleurs inflammatoires avec des réveils nocturnes, il convient d’administrer l’AINS au coucher afin que son efficacité soit maximale au cours de la seconde partie de la nuit lorsque les douleurs sont les plus intenses. Pour la prise de ces médicaments il faudra également veiller au respect du délai entre 2 prises pour éviter les effets secondaires (4-6h pour l’ibuprofène). 10 Les AINS percutanés procèdent d’une action antalgique, antiinflammatoire, antiœdémateuse (cf. diapo 4). Les AINS percutanés même s’ils sont à l’origine de moins d’effets secondaires que les AINS administrés par voie injectable ou voie orale peuvent être à l’origine de réactions érythémateuses au site d’application et des réactions allergiques locales (eczéma) ou générales (ex. : cas de bronchospasmes chez l’asthmatique). Les AINS percutanés se présentent sous différentes formes galéniques : gel, crème, pommade. Le choix de la forme galénique se fera en fonction de la lésion. La forme crème est appliquée sur les lésions ou plaies suintantes. La forme pommade est appliquées sur les lésions ou plaies sèches. Les gels sont constitués d’une base aqueuse plus importante. Il existe différentes spécialités utilisées par voie percutanée Voltarène® Emulgel, Flector®, Nifluril®, Niflugel®, Feldène® (piroxicam). La forme Emulgel est un produit comportant des composants lipidiques émulsifiés dans un gel composé d’eau, d’alcool et de glycol qui présente l’avantage d’une libération optimale de la substance active, de la pénétration cutanée optimale et d’un effet de fraîcheur obtenu lorsque l’alcool s’évapore. 11 Les AINS peuvent également être administrés par d’autres voies d’administration que la voie injectable et la voie orale. Il s’agit de la voie rectale avec, par exemple le Voltarène®, et l’Indocollyre®, par exemple, administré par instillation oculaire. La voie rectale est une voie d’administration intéressante chez l’enfant et les personnes soignées en fin de vie. Les collyres anti-inflammatoires sont notamment indiqués dans la prévention des manifestations inflammatoires après intervention chirurgicale, le traitement des manifestations douloureuses oculaires. Il faut surveiller la disparition des symptômes comme l’inflammation afin de prévenir le médecin pour qu’il réévalue la durée du traitement pour limiter la survenue d’effets secondaires. 12 Les AIS (corticoïdes) inhibent la phospholipase A2. Les corticoïdes présentent les propriétés pharmacologiques suivantes : anti-inflammatoire, antiallergique, immunodépressive à fortes doses. Ils possèdent également une action métabolique et exerce une rétention hydrosodée réduite par rapport aux corticoïdes physiologiques. Les AIS sont commercialisés sous de nombreux noms de spécialités dont certaines peuvent être classées en fonction de la voie d’administration et la durée d’action. On distingue par exemple : CORTICOÏDES Prednisone (Cortancyl®) Prednisolone (Solupred®) Méthylprednisolone (Médrol®) Bétaméthasone (Célestène®) Déxaméthasone (Dectancyl®) CORTICOÏDES INJECTABLES D’ACTION RAPIDE Méthylprednisolone (Solumédrol®) Bétaméthasone (Célestène®) Bétaméthasone (Betnesol®) Dexaméthasone CORTICOÏDES INJECTABLES À EFFET RETARD Bétaméthasone (Celestène chronodose®) Méthylprednisolone (Dépo-médrol®) Le suffixe des DCI des AIS peut aider à les identifier (–one). Compte tenu néanmoins de la similitude des dénominations des DCI, il faut être particulièrement attentif à la lecture des médicaments administrés. 13 La bioéquivalence se définit comme la posologie nécessaire pour obtenir la même activité anti-inflammatoire que celle de la molécule de référence, la prednisone. La connaissance de la bioéquivalence entre les AIS permet aux médecins prescripteurs de remplacer un AIS prescrit initialement par un autre AIS en connaissant les relations de posologie qui existent entre ces 2 AIS. 14 Parmi les effets secondaires des corticoïdes, on distingue de nombreux troubles pouvant être induits par ces médicaments : • Troubles métaboliques : Les corticoïdes augmentent la rétention du sodium et d’eau dont les œdèmes associés à une prise de poids et l’hypertension en sont les conséquences directes. Ils augmentent la fuite du potassium avec apparition d’une hypokaliémie. Les corticoïdes ont également un effet orexigène (qui est susceptible de stimuler ou augmenter l’appétit) et diabétogène (hyperglycémiant). Ils augmentent le catabolisme protéique se traduisant par une amyotrophie et une faiblesse musculaire. Pendant le traitement, un régime riche en protides est donc conseillé. Les corticoïdes provoquent une ostéonécrose par augmentation de la perte de calcium ainsi que la diminution de l’absorption digestive du calcium et un ralentissement de la formation de l’os. Ils peuvent provoquer un arrêt de croissance chez l’enfant, un amincissement cutané, un retard de cicatrisation, • Troubles endocriniens : syndrome cushingoïde au cours duquel le patient présente un faciès évoquant un syndrome de Cushing qui se traduit par une bosse de bison ainsi qu’une obésité au niveau du visage et du tronc. Les troubles endocriniens peuvent se manifester également par des irrégularités menstruelles et une atrophie cortico-surrénale secondaire. • Troubles digestifs : risque d’ulcère gastroduodénal, perforation et hémorragie digestive, pancréatite aiguë surtout chez l’enfant • Troubles psychiques : les corticoïdes provoquent une euphorie, une excitation, des phénomènes d’insomnie associés à l’excitation voir un état maniaque ou confusionnel • Troubles oculaires : cataracte, glaucome • Risque infectieux accru : lié à l’effet immunosuppresseur des corticoïdes avec risque d’apparition ou de poussée d’infections bactériennes, de viroses ou de mycoses. • Divers : enfin, les corticoïdes peuvent être responsables d’acné, d’hypertrichose (pilosité envahissante sur une partie du corps ou sa totalité), d’atrophie cutanée, de purpura, d’ecchymoses ou de vergetures La fréquence des effets secondaires est liée directement à la posologie, la dose cumulée et donc la durée du traitement ainsi que l’âge du patient. Compte tenu des effets indésirables nombreux des corticoïdes, il faut, avec l’équipe médicale, peser le bénéfice et les risques associés à l’administration des corticoïdes. 15 Les précautions d’emploi des corticoïdes sont particulièrement importantes au regard des effets indésirables de ces médicaments : • Une corticothérapie courte pendant au moins 10 jours permet l’arrêt brutal et ne nécessite pas de surveillance particulière • Ils doivent être utilisés avec prudence chez l’enfant, la femme ménopausée, en cas d’antécédents ulcéreux confirmés par une fibroscopie, de troubles psychiatriques, d’hypertension artérielle (HTA), de diabète, d’ostéoporose, de colite ulcéreuse avec un risque de perforation, de sigmoïdite diverticulaire, d’épilepsies, d’infections devant être contrôlées, de glaucomes (surveillance pression intra-oculaire chez PA) • Le régime alimentaire et les traitements médicamenteux associés devront être adaptés: régime riche en protides, calcium, potassium, pauvre en glucides et lipides et sans sel, • Réduction de la posologie par paliers lors du sevrage Lors de la grossesse, il y a un risque accru de diabète, d’HyperTension Artérielle, de prise de poids chez la mère. L’allaitement devra être évité compte tenu du passage de ces molécules dans le lait maternel. Lors de l’utilisation de ces corticoïdes, il faut surveiller les troubles du sommeil, la tolérance, la tension artérielle, la température, le poids du patient, sa kaliémie, sa créatininémie, sa glycémie, le taux de protides (régime). Il faut également surveiller l’état cutané, les fonctions oculaire et musculaire ainsi que l’état ostéoarticulaire et chez l’enfant la courbe de croissance. Les corticoïdes sont utilisés dans de nombreuses indications pour différentes spécialités médicales dont notamment les : • Réactions allergiques sévères : œdème de Quincke, urticaire géant, états allergiques sévères, choc anaphylactique (en association à l’adrénaline) • Réactions inflammatoires sévères : œdème laryngé, laryngite suffocante, épiglottite aiguë, œdème pulmonaire infectieux, œdème cérébral, choc septique… • Affections pulmonaires : asthme grave, crise d’asthme rebelle, état de mal asthmatique, sarcoïdose évolutive, pneumopathie interstitielle diffuse • Maladies auto-immunes : anémie hémolytique auto-immune, purpura thrombopénique (hémopathie due à la destruction périphérique des plaquettes), lupus érythémateux disséminé (maladie auto-immune systémique), hépatite chronique active auto immune, polyarthrite rhumatoïde, myasthénie… • Divers : artérite temporale de Horton, rhumatisme articulaire aigu, syndrome néphrotique (maladie rénale associant la présence d'œdèmes, une protéinurie significative et une hypoprotidémie), sclérose en plaques (maladie à l’origine d’une démyélinisation des fibres nerveuses), chimiothérapies émétisantes, traitement d’appoint de certains cancers et hémopathies… Une des principales interactions médicamenteuses des corticoïdes est notamment l’association déconseillée avec les médicaments entraînant des torsades de pointe. Les corticoïdes doivent être utilisés avec précaution avec les AINS, les salicylés et les anticoagulants. Lors de l’association des corticoïdes avec les topiques gastro-intestinaux, il faudra respecter un intervalle de temps d’environ 2 heures entre les prises orales. 16 Les dermocorticoïdes sont classés en 4 niveaux d’activité (activité très forte, forte, modérée et faible). En fonction de leur activité, on distingue par exemple : ACTIVITÉ TRÈS FORTE Bétaméthasone Diprolène® ACTIVITÉ FORTE Bétaméthasone Betneval®, Diprosone® Difluprednate Epitopic® Diflucortolone Nérisone® ACTIVITÉ MODERÉE Désonide Locapred®, Tridésonit® ACTIVITÉ FAIBLE Les propriétés pharmacologiques de ces dermocorticoïdes sont antiinflammatoire, antiallergique, antiprurigineuse et cytostatique sur les kératinocytes et les fibroblastes. Leurs indications sont l’eczéma de contact, la dermatite atopique ou le psoriasis. En durée de prescription courte, ils peuvent être indiqués pour les piqûres d’insecte et le prurigo parasitaire. Les dermocorticoïdes à activité très forte sont indiqués pour les plaques limitées et résistantes de psoriasis, le psoriasis modéré du cuir chevelu, le lichen et les lésions cortico sensibles. Les effets secondaires de ces corticoïdes appliqués localement par voie cutanée sont moindres que les corticoïdes administrés par voie injectable ou orale. Néanmoins, il faudra surveiller l’état cutané du patient traité. 17 Les corticoïdes administrés par voie cutanée, également appelés dermocorticoïdes, doivent être manipulés avec précaution à la fois au début et à l’arrêt du traitement. Il faut être particulièrement vigilant pour les traitements de longue durée. Il faut adapter la forme galénique au type de lésion. Une modification de forme galénique doit faire l’objet d’une nouvelle prescription médicale. 18 Certains corticoïdes commercialisés sous les noms de Beclojet®, Qvar®, Miflasone®, Flixotide®, Pulmicort® sont indiqués dans le traitement de fond de l’asthme, la toux spasmodique, laryngo-trachéites, spasmodiques, bronchites asthmatiformes. Ils agissent localement comme antiinflammatoire puissant sur la muqueuse bronchique. Leur rôle est d’améliorer l’ouverture des bronches en agissant sur l’inflammation. Ils sont prescrits en traitement de fond. Dans les BronchoPneumopathies Chroniques Obstructives (BPCO), ils sont associés à un broncho-dilatateur à longue durée d’action. La voie inhalée permet de limiter la prise de médicaments par voie générale. Malgré tout, les corticoïdes à action locale provoquent une irritation locale transitoire qui sera limitée par un rinçage de la bouche après chaque inhalation. Ils peuvent également provoquer ou favoriser des candidoses oro-pharyngées qui si elles apparaissent doivent entraîner la ré évaluation du traitement voire son arrêt. Lors de l’utilisation de ces médicaments il faut être vigilant à la présence d’une infection. Il faudra également veiller à la bonne connaissance par le patient des différents dispositifs d’administration (Diskus, Spray, Turbuhaler, Récipient unidose pour nébuliseur). De la même façon pour les chambres d’inhalation. 19 Outre la voie injectable et la voie orale, les Anti Inflammatoires Stéroïdiens (AIS) ou glucocorticoïdes peuvent être administrés par d’autres voies d’administration. Ainsi, il existe des spécialités renfermant des corticoïdes comme le Betnesol® administré par voie rectale sous forme de lavements avec comme indication la rectocolite hémorragique (maladie inflammatoire chronique intestinale qui affecte le côlon et le rectum), la maladie de Crohn (maladie inflammatoire chronique intestinale qui affecte différentes parties du tube digestif) et le Colofoam® présenté sous forme de mousse dans l’indication des rectocolites hémorragiques, de la maladie de Crohn, des rectites. Ces corticoïdes administrés par voie rectale présentent comme effets indésirables la possibilité de résorption digestive du produit avec des signes d’hypercorticisme et un risque de surinfection locale. Ces corticoïdes par voie rectale doivent être administrés avec précaution lors des rectocolites hémorragiques avec un risque de perforation intestinale. Les lavements doivent être utilisés avec prudence en cas de troubles hydroélectrolytiques. D’autres corticoïdes peuvent être administrés par voie nasale comme Béconase®, Humex®, Flixonase®, Nasonex®, Nasocort®, Pivalone®. Humex® est un nom de gamme (sirop, pastilles, comprimés, collutoires, ...), il existe ainsi deux produits pour pulvérisation nasale : celui à visée antiseptique (à base de chlorure de benzalkonium) et celui à visée anti-inflammatoire (à base de béclométasone). Ces corticoïdes administrés par voie nasale sont utilisés dans les rhinites allergiques saisonnières grâce à leur action antiallergique et anti-inflammatoire. Cette voie d’administration présente l’avantage d’éviter une action systémique des corticoïdes. Les effets indésirables se limitent donc à des picotements nasaux transitoires avec des éternuements et une sécheresse nasale ainsi que des réactions locales allergiques. Il faut être vigilant à la présence d’une infection et éviter l’administration prolongée de ces médicaments chez l’enfant. Les corticoïdes peuvent être administrés en rhumatologie notamment par infiltration comme par exemple pour les spécialités : Altim®, Dépo-médrol®, Hydrocortancyl® et Kénacort® retard. L’acronyme HSHC correspond à l’HémiSuccinate d’HydroCortisone indiquée dans l’insuffisance surrénalienne aiguë ou transitoire du nouveau né et l’hyperplasie congénitale des surrénales. 20 Lors de l’administration des anti-inflammatoires, il faut surveiller l’apparition d’effets secondaires, veiller à limiter leur usage dans le temps surtout au long court en ré évaluant le bénéfice de ces traitements particulièrement chez l’enfant et la personne âgée. Il faut également surveiller la présence, dans les traitements personnels des patients, d’anti inflammatoires sous différentes formes galéniques pouvant renforcer le risque d’effets secondaires (par exemple comprimés et sprays et/ou pommades). Là encore la ré évaluation est nécessaire. Il faut également veiller au respect des précautions d’emploi notamment pour les anti-inflammatoires administrés par voie cutanée. 21