Mitokondri PDF

T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Mitokondri DR. ÖĞR. ÜYESİ KÜBRA ÇİĞDEM PEKKOÇ UYANIK T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Mitokondri Mitokondriler, ökaryotik hücrelerde eritrositler hariç bulunan küresel veya silindir şeklindeki yapılardır. Mitokondriler, hareketlidirler ve devamlı olarak...

T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Mitokondri DR. ÖĞR. ÜYESİ KÜBRA ÇİĞDEM PEKKOÇ UYANIK T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Mitokondri Mitokondriler, ökaryotik hücrelerde eritrositler hariç bulunan küresel veya silindir şeklindeki yapılardır. Mitokondriler, hareketlidirler ve devamlı olarak şekillerini değiştirebilirler. Boyutları: 0.5-1 mikron çapta 1 – 8 mikron uzunlukta Mitokondri Yapısı Oldukça özelleşmiş yapıya sahiptirler, • Dış membran • İç membran İkisi arasında, Membranlar arası aralık • Matriks İç zar, matris içerisine çıkıntı yapan parmak benzeri katlanır (krista). Matrikste: DNA, ribozomlar, RNA bulunur Dış membran • Düzdür • Lipid ve protein yapıdadır (Yarıyarıya bulunurlar) • Transportu sağlayan kanallar (Porinler) kompleksi içerir. ▪ Dış membrandan iyonlar, besin molekülleri, ATP, ADP gibi çeşitli moleküller geçebilirler 5,000 Dalton ya da daha düşük olan tüm moleküllere geçirgendir. ▪ Dış zar • Mitokondriyal lipid sentezinde yer alan enzimleri, • Mitokondriyal proteinleri (sitoplazmadan gelen) tanıyan reseptörleri, • Organelin bölünmesi ve füzyonu için gerekli enzimatik mekanizmaları içerir. İç membran • Matriksi çevirir • Mitokondri içine doğru katlanır (kristalar) • Yüksek oranda fosfolipid-kardiolipin ( iyonlara karşı geçirgenliği engeller) • Seçici geçirgendir • Üç farklı işlevine ait proteinleri içerir. ✓Elektron taşıma zincirinin oksidasyon reaksiyonların gerçekleştiren proteinler ✓ATP sentezine katılan proteinler, ✓Metabolitlerin matrikse girip çıkmasını sağlayan transport proteinleri İç membran bir dizi integral membran proteinleri (solunum zincirleri enzimleri) içerir * NADH dehidrojenaz * Sitokrom c redüktaz * Sitokrom c oksidaz * ATP sentaz T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Mitokondriler Bazı hücrelerde uzun, hareketli filemant veya zincirler halinde dizilirken; Bazı hücrelerde belirli bir pozisyonda sabit olarak dururlar. Örneğin kalp kası etrafında miyofibriller arasında paketlenirken, sperm kuyruğunda kamçı aksonemi etrafında sıralanırlar. Kas hücrelerinde; Miyofibriller arasına yerleşiktir. Kasılma işlemi (Aktin-Miyosin ikilisinin çalışması) için gerekli enerjiyi sağlar Böbrek proksimal tübüllerinde bazal membranın katlanmış kompartmanları arasına yerleşir. İyon ve su transportunun yapılmasında gerekli enerji için. (Na + / K + ATPaz pompaları plazma zarının katlarında yerleşir) Memelilerde spermde kuyrukta proksimal bölgesinde, spermin orta parçasında yerleşiktir. • Sperm hareketi için gerekli enerjiyi sağlar. T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Mitokondriler • Sitoplazma içinde hareket ederken mikrotübüllerle ilişki kurarlar. • İhtiyaç halinde mevcut mitokondrilerin büyüyüp bölünmeleri ile hücre içindeki sayıları artar. • Elektron mikroskobi çalışmaları mitokondri bölünmesinin iç zarda bir çöküntü oluşmasıyla başladığını ortaya koymuştur. T.C. HALİÇ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Hücrelerin ATP’ye olan ihtiyaçlarına bağlı olarak, mitokondrilerin hücredeki sayı ve toplanma bölgeleri değişir. Hücrede enerji tüketimi fazla olan yerlere yığılırlar. Tek bir karaciğer hücresi: 1500 - 2500 S cerevisia (tek hücreli organizma): 1000 Chlorella fusca (tek hücreli su yosun):1 (alga-moss):1 Tekil : Mitokondriyon Çoğul : Mitokondri ▪ Hücrenin ATP üretim merkezidir ▪ Programlı hücre ölümü Apoptozda anahtar rol oynar ▪ Hücresel yaşlanmada önemli rolü vardır • Ana işlevi, besin moleküllerinin (glikoz veya yağ) potansiyel enerjisinin ATP'ye dönüştürülmesidir. • ATP, hücresel solunum sırasında üretilir (Oksidatif Fosforilasyon). • ATP, hücre içindeki ozmotik, mekanik, elektriksel veya kimyasal çalışmalar için kullanılır Bu işlemler * Glikoliz * Kreps döngüsü * e transport zinciri – oksidatif fosforilasyon Glikozun CO2 ve H2O'ye tamamen aerobik olarak parçalanması, 36 molekül ATP molekülünün sentezi ile sonuçlanır Besin molekülleri (proteinler, lipidler ve polisakkaritler) ATP üretmek için üç aşamada yıkılır Mitokondriler Dinamik Organellerdir ▪Canlı hücrelerde faz-kontrast mikroskopu ile gözlenirler ▪Canlı hücrelerde Janus yeşili ile ışık mikroskopunda da gösterilebilirler ▪İmmun flouresan boyama ile gösterilebilir Yerleşimi: Hücrenin metabolik aktivitesinin daha yoğun olduğu kısımlarında birikme eğilimi gösterirler. • Trake (soluk borusu) silli epitelinde, • Hücre apikal bölgesinde sillerin hemen altında yerleşiktir. Sil hareketleri için gerekli enerjiyi sağlar • • Krista iç zarın yüzeyini arttırmaya yarar • Krista sayısı hücrenin enerji ihtiyaçlarıyla doğru orantılıdır. * İç membran ve krista, FoF1 partikülleri (Submitokondriyal Partikül) adı verilen bir sapa sahip küresel cisimcikler içerir. * FoF1 de, bir protein kompleksi olan ATP sentaz bulunur. Oksidatif fosforilasyondan Sorumludur. Figure 14-15 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) FoF1 partikülleri, "aerobik metabolizma" için temel yapılardır ATP sentaz, ADP ve Fosfattan ATP oluşturmak için hidrojen iyonu (proton) gradyanının enerjisini kullanır. Aynı zamanda hidrojen ve oksijenden su üretir. Mitokondriyondaki her bölme bu reaksiyonların bir fazı için uzmanlaşmıştır. Negative staining of elementary particles in electron microscope Krista tipleri • • Lamellar (tabakalar) Tübüler (steroid sentezi yapan hücrelerde) Mitokondriyon membranlardaki protein translokatörleri • TOM kompleksi (tüm çekirdek kodlu mitokondriyal proteinlerin içe alınması için gereklidir) • TIM kompleksi (TIM22 ve TIM23) (matriks proteinlerini taşır ve iç zarın proteinlerini yerleştirmeye yardımcı olur) • SAM kompleksi (dış zar proteinlerinin katlamaya yardım eder) • OXA kompleksi (mitokondriyon içerisinde sentezlenen iç membran proteinlerinin yerleşmesine aracılık eder) Figure 12-23 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Mitokondriyona protein transportu Mitokondriyal prekürsör proteinine ait sinyal dizisi, TOM kompleksinin reseptörleri tarafından tanınmaktadır. Böylece proteinin mitokondriyal zarlardan geçişini sağlar. Protein daha sonra TIM23 kompleksi boyunca translokasyona uğrar. Sinyal sekansı, matristeki sinyal peptidazı ile kesilir. Daha sonra olgun bir matriks proteini oluşur. Figure 12-25 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008) Matriks • Yapısal proteinler (örn.mit-DNA polimeraz, Transkripsiyon faktörleri • Sitrik asit döngüsündeki piruvik asit ve yağ asidinin oksidasyonu için gerekli enzimler • • • • RNA'lar (mRNA, tRNA, rRNA) Ribozomlar Intramitokondriyal granül (Katyonlardan zengin, Fe + 2, Ca + 2, Mg + 2) MtDNA (dairesel, 5-10 adet benzer kopyalar şeklinde) • Mitokondriyal genlerin ekspresyonu için gerekli olan enzimler Karaciğerde toplam mitokondrial proteininin yaklaşık % 67'si matriste, % 21'i iç zarında,% 6'sı dış zarında,% 6'sı ara boşlukta bulunur. Mitokondriyal DNA (mit-DNA) * Mitokondriyon kendi genetik sistemini içerir * Nükleus DNAsından bağımsız eşlenir * İnsan mitokondryonunda 5-10 identik, dairesel DNA molekülü bulunur * Her biri 16 500 baz çiftinden oluşur Mit-DNA sı 13 polipeptidi kodlar 22 farklı tRNA 2 farklı rRNA geni içerir · 13 polipeptit, sitokrom-c-oksidaz, ATPsentaz gibi iç zardaki protein komplekslerinin alt birimleridir · rRNA ve tRNA molekülleri 13 polipeptidin sentezlenmesi sırasında kullanılır Polipeptitler, solunum zincir komplekslerinin bileşenlerini oluşturur Kompleks I'in 7 alt birimi (NADH dehidrojenaz), kompleks III’ün 1 altbirimi (ubikinol: sitokrom c oksidoredüktaz), Kompleks IV’ün 3 alt birimi (sitokrom c oksidaz) kompleks V’in 2 altbirimi (ATP sentaz). Mit-DNA mitokondriyal proteinleri tümünü değil bazılarını kodlar Mit proteinlerin çoğu nükleer DNA da kodlanır Mt-DNA nükleus-DNA'dan bağımsız olarak kendini çoğaltır • İnsan mt-DNA'sı, anneden miras kalmıştır. • Döllenmiş yumurta sitoplazması neredeyse tamamen oositten gelmiştir. • Yüksek hayvanlarda, yumurta hücresi, zigota, spermden çok daha fazla sitoplazmaya katkıda bulunur. • Bu nedenle, yüksek hayvanlarda mitokondriyal kalıtım, neredeyse uniparental veya daha doğrusu maternaldir (annesel) Bir yumurta hücresi 100,000 -1,000,000 mtDNA içerir. Bir sperm sadece 100 to 1000 mitDNA içerir) bir kadın mitDNAsındaki mutasyon doğrudan çocuğuna geçer Mitokondriyon programlı hücre ölümünde işlenmesinde rol alırÖlüm sinyali (apoptosis) • Ölüm uyaranlarından bazıları (ATP'nin tükenmesi, oksidanları, UV, radyasyon, preapoptotik proteinler (bidbak)) mitokondriyonda apoptoz işlemini tetikler. • Cyt-c mitokondriden Sitozole kaçar • Apoptoz işlemi başlatılır (kaspazlar aktive edilir) Mitokondriyal Hastalıklar Mitokondrilerdeki hasarlar veya Mit-DNA mutasyonları çeşitli hastalıklar için önemli nedenlerdir. • Mit-DNA mutasyona uğramış olabilir • Mit-genomdaki nokta mutasyonları farklı klinik mitokondriyal bozukluklarla ilişkilidir • Sitokrom-c-oksidaz (COX) genindeki kısmi eksiklikte iskelet kasında cox içeriği azalır ve mitokondriyal miyopati oluşturur Bazı mitokondriyal rahatsızlıklar, Leber kalıtsal optik nöropatisinde (LHON) görülen tek bir organı etkileyebilir ancak çoğu organları birlikte etkilenirler, sinirler ve kaslar en çok etkilenir. • • Diseases of Mitochondria: Leber's Hereditary Optic Neuropathy (LHON) LHON is a rare inherited disease that results in blindness because of degeneration of the optic nerve. • The inheritance of LHON is entirely by maternal transmission • LHON (Leber Hereditary Optic Neuropathy) Sendromu (Retinopati) mitokondriyal DNA'nın mutasyonlarından kaynaklanır • Bu mutasyon (11778'de ki baz çiftinde mutasyon), elektron taşıma zincirinin kompleks-I'in alt birimlerinden birini (NADH dehidrogenazı) etkiler. • LHON'a neden olan mutasyonlar, mitokondriyonun oksidatif fosforilasyonu gerçekleştirme kapasitesini düşürür ve düşük ATP üretilir. mit-myopathies Mit-DNA ya bağlı genel hastalıklar -myopati (kas zayıflığı) -retinopati -periferik nöropati -ensefalopati -kardiyomiyopati Mitokondriyal miyopati ve ensefalomiyopati. *Kearns-Sayre sendromu (KSS) *Leigh sendromu ve maternal olarak kalıtsal Leigh sendromu (MILS) *Mitokondriyal DNA kayıp sendromu (MDS) Mitokondrial ensefalomiyopati, laktik asidoz ve stroklek ataklar (MELAS) Mitokondrial nörogastrointestinal ensefalomiyopati (MNGIE) Kırık lifli miyoklonus epilepsisi (MERRF) Nöropati, ataksi ve retinitis pigmentosa (NARP) Pearson sendromu Progresif dış oftalmopleji (PEO) • Mitokondrilerin, yaşadıkları daha büyük hücrelerde simbiyotik bir ilişki geliştiren bakterilerden evrimleştiği düşünülmektedir (endosymbiosis) Mitokondriyon yaklaşık 2 milyar yıl önce bir endosimbiyotik olay sonucu oluşmuştur. Endosimbiosis TIP FAKÜLTESİ DR. ÖĞR. ÜYESİ KÜBRA ÇİĞDEM PEKKOÇ UYANIK e-posta: [email protected]