Mitokondri PDF

MİTOKONDRİ  Mitokondri İlk bulan Altmann (1894) “biyoblast” “Mitokondriyum” adını veren Benda (1898) Grekçe: mitos: iplik; chondrion: granül Hücrede solunum merkezi olduklarını ilk kez gösteren: Hogeboom ve ark. (1948)  Mitokondriler enerji üretimi dışında...

MİTOKONDRİ  Mitokondri İlk bulan Altmann (1894) “biyoblast” “Mitokondriyum” adını veren Benda (1898) Grekçe: mitos: iplik; chondrion: granül Hücrede solunum merkezi olduklarını ilk kez gösteren: Hogeboom ve ark. (1948)  Mitokondriler enerji üretimi dışında Kalsiyum homeostazı Apoptoz Serbest radikal oluşturma Serbest radikal temizlenmesi Steroid biyosentezi gibi olaylarda rol oynarlar  Mitokondri Mitokondriler ökaryotik hücrelerde lipid ve karbohidratların yıkımından elde edilen ve oksidatif fosforilasyon işlemiyle ATP’ye dönüştürülen kullanılabilir enerjinin büyük bir bölümünün üretiminden sorumlu organellerdir. Mitokondrial proteinlerin çoğu sitozoldeki serbest ribozomlarda sentezlendikten sonra özel sinyaller aracılığıyla organele alınırlar.  Mitokondri Mitokondriler; tRNA, rRNA ve bazı mitokondriyal proteinleri kodlayan genoma sahiptirler. Mitokondrilerin yapılanması, nükleer genom tarafından kodlanan ve sitozolden alınan proteinlerle birlikte, kendi genomları tarafından kodlanan ve organel içerisinde sentezlenen proteinleri de gerektirmektedir.  Mitokondri Şekilleri (küremsi veya uzun silindirik) ve büyüklükleri (çap: 0.2-1 μm, uzunlukları: 2-6 μm) farklılıklar gösterir. Hücre içinde sayıları değişkendir (1 - 2000). Eritrositlerde ve bakterilerde bulunmaz.  Mitokondri Hücre içindeki yerleşimleri farklılık gösterir. Kalp kasında kasılıp Spermin kuyruk gevşemeyi sağlamak için hareketini sağlamak için miyofibriller arasında boyun bölgesine bulunur. yerleşmiştir.  Mitokondri Mitokondriler bir intermembran (zarlar arası) alanla birbirinden ayrılmış iç ve dış mitokondri zarlarından oluşan çift zar sistemiyle çevrilidirler. İç zar, organelin içine (matriks) doğru krista adı verilen kıvrımlar oluşturur. Matriks ve iç zar mitokondrinin en önemli işlevsel bölümleri olup bu bileşenlerin her biri farklı görevler üstlenmiştir.  Matriks; İç membranın çevrelediği alandır. Matrikste bol miktarda protein molekülü, oksidatif metabolizma reaksiyonlarından sorumlu enzimler, mtDNA, ribozomlar ve tRNA bulunur.  Mitokondri Dış Membran; İç membrana (50-60 Ao) göre daha kalın (70 Ao) olup plazma membranının yapısına benzer. Porin adı verilen kanal proteinleri su ve iyonlar gibi küçük molekülleri içeri alır. Bu nedenle zarlar arası alanın bileşimi iyonlar ve küçük moleküller yönünden sitozole benzemektedir. İç Membran yarı geçirgen (semi-permeabl) özelliktedir. Dış membrana paralel seyreder, ancak matrikse doğru krista denen kıvrımlar yapar. Kristaların yapısı farklılıklar gösterir (çubuk, tüp, prizma). Mitokondri iç zarı, küçük moleküllerin sitozolden matrikse geçişine engel oluşturarak oksidatif fosforilasyonu yürüten proton gradientinin devamlılığını sağlar.  Mitokondri Kristalar iç membran yüzeyini artırmaya yönelik yapılardır. Enerji üretimi fazla olan hücrelerde krista sayısı fazladır. Örneğin, kalp kası hücrelerinin krista sayısı, karaciğer hücrelerinin krista sayısının 3 katıdır.  Mitokondri İç membranın protein oranı diğer membranlara göre daha yüksektir (% 70 protein, % 30 lipid). İç membranda üç tip protein bulunur: a)Elektron transport zincirinin oksidasyon reaksiyonlarını gerçekleştiren proteinler (enzimler, sitokromlar). b)ATP yapımının gerçekleşmesini sağlayan ATP sentetaz. c)Metabolitlerin matrikse giriş-çıkışını düzenleyen permeaz adı verilen transport proteinleri.  Mitokondriyal DNA (mt DNA) Mitokondriler hücre genomundan ayrı olan kendilerine ait genetik sistem içerirler. Mitokondri genomları, sirküler DNA molekülleridir ve organel başına çok sayıda kopyaları bulunur. İnsanda mitokondri genomları 16.5 kb (16.500 baz çifti) büyüklüktedir.  mtDNA Nuklear DNA gibi çift sarmal yapıdadır Çember biçiminde ve birkaç kez bükülmüş olarak görülür Her mitokondri matriksinde yaklaşık 2-10 adet mtDNA yer alır. Ortalama molekül ağırlığı 106 , boyutu 16.5 kb İnsan mtDNA’sı solunum zincirindeki proteinlerden sadece 13’ünü kodlar, diğer 1500 protein nuklear DNA tarafından kodlanır. Guanin sitozin bazları nuklear DNA’dan daha fazla Genetik kodu universal nuklear DNA’nınkinden farklı  Mitokondriyal genom 37 adet gen içerir; 2 adet rRNA geni (mavi) 22 adet tRNA geni (kırmızı) 13 adet elektron transportu ve oksidatif fosforilasyonla ilgili proteinleri kodlayan gen.  mtDNA Mitokondrilerde tRNA’ların tümü organel tarafından kodlanır. Mitokondri genomunca kodlanan az sayıdaki tRNA (22 adet), mitokondri genetik sisteminin bir özelliğine ışık tutmaktadır Hem prokaryot hem de ökaryot hücreler tarafından kullanılan üniversal genetik koddan farklı, biraz değişik bir genetik kod kullanımı. Üniversal kodon sisteminde; mtDNA 64 kodondan 61 tanesi proteinlerin yapısına giren 20 farklı amino asidi kodlamaktadır. Amino asit kodlayan bu 61 kodon, minimum 32 tRNA tarafından tanınmaktadır. Mitokondriyal genomda ise amino asitleri kodlayan 60 kodon mevcuttur (4 tane de stop kodonu vardır). Bu 60 kodon sadece 22 tRNA tarafından tanınır. Her pozisyon için 4 harf (A,T,C,G) mtDNA varsa 3 harfli kodon 64 kelime oluşturur. 20 aminoasit için sadece 20 kelime gerekliyse, diğer kodonlar ne işe yaramaktadır? Crick’in çalışmaları genetik kodun dejenere olduğunu ortaya koymuştur. Buna göre bazı amino asitler birden fazla kodon tarafından kodlanmaktadır. tRNA sayısına göre çok fazla miktarda kodon tanınması Wobble hipotezine göre olmaktadır.  mtDNA Şöyle ki; tRNA’ların çoğu mRNA’da birden fazla kodonu tanıyabilir. Bunun nedeni, tRNA’daki antikodon ile mRNA’daki belirli bir komplementer kodonun 3. pozisyonunda bulunan baz arasında hatalı eşleşmeye imkan mtDNA sağlayan Wobble etkisidir. Wobble hipotezine göre tRNA antikodonunun 5’ ucundaki baz ile mRNA kodonunun 3’ ucundaki baz eşleşmesi normal baz eşleşmesinden daha esnektir  Yine de Wobble kuralına göre üniversal kodu çevirmek için en az 30 farklı tRNA gerekmektedir. Mitokondride ise sadece 22 tRNA çeşidi mevcuttur. Bu durum, tRNA antikodonundaki Urasil’in (U), mRNA kodonunun 3. pozisyonundaki dört bazdan herhangi biriyle eşleşebilmesi sayesinde gerçekleşir.  Mitokondri Mitokondrinin genetik kodu U C A G Ayrıca, mitokondride bazı kodonlar UUU UUC Phe Phe UCU UCC Ser Ser UAU UAC Tyr Tyr UGU UGC Cys Cys üniversal koddan farklıdır ve farklı U UUA Leu UCA Ser UAA Stop UGA Trp UUG Leu UCG Ser UAG Stop UGG Trp amino asitleri kodlar. CUU CUC Leu Leu CCU CCC Pro Pro CAU CAC His His CGU CGC Arg Arg C CUA Leu CCA Pro CAA Gln CGA Arg CUG Leu CCG Pro CAG Gln CGG Arg AUU Ile ACU Thr AAU Asn AGU Ser Universal kod ile farklılıkları; A AUC AUA Ile Met ACC ACA Thr Thr AAC AAA Asn Lys AGC AGA Ser Stop AUG Met ACG Thr AAG Lys AGG Stop GUU Val GCU Ala GAU Asp GGU Gly GUC Val GCC Ala GAC Asp GGC Gly a) UGA kodonu mitokondride G GUA Val GCA Ala GAA Glu GGA Gly triptofanı kodlarken, nükleer GUG Val GCG Ala GAG Glu GGG Gly genomda “stop” kodonudur. Universal b) AUA kodonu mitokondride metionini kodlarken, nükleer genomda izolösin kodonudur. c) AGA ve AGG kodonları mitokondride “stop” kodonu iken, nükleer genomda arginin kodunudur.  mtDNA Nükleer genom DNA’sı gibi, mitokondri DNA’sı da mutasyonlardan etkilenir. Döllenmiş yumurtadaki (zigot) mitokondrilerin hemen hepsi oositten geldiği için, mitokondri DNA’sındaki mutasyonlar bir sonraki nesle anne tarafından aktarılır. Yani, mitokondrial hastalılar maternal kalıtım özelliği gösterir. Çünkü zigottaki mtDNA’nın sadece 1/10.000’i sperm kaynaklıdır.  Mitokondri Biyogenezi Mitokondri biyogenezinde nükleer genom major rol oynar (%95). Mitokondriler bakteriler gibi enine ve boyuna bölünerek çoğalırlar. Replike olan DNA, boğumlanma suretiyle ikiye bölünen mitokondrilere rasgele dağılır. Mitokondriler hücrenin enerji ihtiyacına göre hücre bölünmesinden bağımsız olarak çoğalırlar. Hücre bölünmesi sırasında iki hücreye rasgele dağılırlar.  Mitokondri biyogenezi Mitokondrinin büyümesi, protein ve lipidlerin organele alınması ile gerçekleşir Mitokondriyal lipidlerin çoğu sitozolden alınır. Fosfolipidler, fosfolipid transfer proteinleri aracılığı ile mitokondriye transfer edilir.  Mitokondri biyogenezi Mitokondri genomu; replikasyon, transkripsiyon ve translasyon için gerekli proteinleri kodlamaz. Bu işlemler için gerekli olan proteinleri kodlayan genler nükleusta bulunmaktadır. Nükleus ayrıca, oksidatif fosforilasyon için gerekli bir çok mitokondri proteini ve mitokondri metabolizmasında yer alan enzimlerin tamamını kodlayan genleri içermektedir.  Mitokondri biyogenezi Nükleer genom tarafından kodlanan yaklaşık 1.000 çeşit protein sitoplazmadaki serbest ribozomlarda sentezlenir ve tamamlanmış polipeptid zincirleri halinde mitokondriye alınır. Mitokondri proteinlerinin %5’ini oluşturan diğer proteinler ise mitokondri genomunca kodlanır.  Mitokondri biyogenezi Mitokondriyal proteinlerin çoğu sitoplazmik ribozomlarda sentezlendikten sonra 20 ila 35 amino asitlik özel sinyal dizileri (presequens) sayesinde mitokondrilere yönlendirilir. Organele transfer sonrasında bu sinyal dizileri proteolitik kesimle uzaklaştırılırlar. Mitokondriye hedeflenen proteinler, mitokondriyal membranların temas yerlerinde özel transport proteinlerince; -iç ve dış mitokondrial membrana, -intermembranal bölgeye veya -mitokondrial matrikse girerler. --Dış (Tom) kompleks --İç (Tim) kompleks  Endosimbiyotik Teori (1966) Mitokondriler, ökaryotlarla Simbiyotik yaşam kuran bir prokaryotik bakteri midir? Lynn Margulis (1938-2011) 2016 Mitokondriyal Hastalıklar  Mitokondriyal hastalıklar Nedenleri Mitokondri fonksiyonundaki bozuklukluk MtDNA’daki mutasyonlar Nukleer DNA’da mitokondri proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar İlaçlar (örn. Kanser tedavisinde kullanılan doxorubicin mtDNA hasarı yapabilir) Enfeksiyonlar  Mitokondriyal hastalıklar Belirtileri Büyüme bozukluğu Kas koordinasyonunda azalma Kas zayıflığı (miyopati; myo-: kas; patho-: hastalık) Görme, duyma bozukluğu Öğrenme bozukluğu Kalp, karaciğer, böbrek, gastro-intestinal, solunum yolları bozuklukları Nörolojik bozukluklar ve demans Nöro-müsküler belirtiler (semptom): mitokondriyal miyopati  Başlıca mitokondriyal hastalıklar LHON (Leber’in herediter optik nöropatisi) Leigh sendromu (subakut nekrotizan ensefalopati) MERRF (Miyoklonik Epilepsi ve Mitokondriyal Miyopati-Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber) MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Episodes- Mitokondriyal Ensefalomiyopati, laktik asidoz sendromu) MMC (Miyopati ve kardiyomiyopati sendromu) KSS (Kearns-Sayre Sendromu) Oküler miyopati ve Pearson sendromu LHON (Leber’in Herediter Optik Nöropatisi) sendromu Mitokondriyal genomdaki bir bozukluğa bağlı olduğu gösterilen ilk hastalık (1988) NADH-Q oksidoredüktazı kodlayan gendeki tek bir baz mutasyonu Sitokrom b’yi kodlayan gendeki tek bir baz mutasyonu Solunum zinciri bozulur, yeterince ATP oluşamaz ve optik sinirlerde meydana gelen hasar erken yaşlarda görme kaybına yol açar. Leigh sendromu (Subacute Necrotizing Encephalomyelopathy) Solunum zinciri enzimlerinden Kompleks I, II ve IV’de oluşan bozuluklar sonucu Kas zayıflığı Ataksi Solunum güçlüğü  Mitokondri ve kanser Kanser hücrelerinde çeşitli metabolik faaliyetlerde değişiklikler görülmektedir Kanser hücrelerinin mitokondrileri normal hücrelerin mitokondrileri ile boyut, içerik ve konum açısından farklılık gösterir. Elde edilen verilere göre kanser hücrelerinde mtDNA’da mutasyon birikimi çekirdek DNA’sına göre 10 kat daha fazladır.  3 Ebeveynli çocuk İlk kez 2016 yılında uygulandı. Teşekkürler… Sorular…