Neurotrasmettitori e Recettori del SNA PDF

NEUROTRASMETTITORI E RECETTORI DEL SNA In questa lezione, approfondiamo i neurotrasmettitori e i recettori utilizzati dal sistema nervoso autonomo (SNA), che sono fondamentali per comprendere come questo sistema controlla le funzioni degli organi bersaglio. Neurotrasmettitori e Recettori nel Sistem...

NEUROTRASMETTITORI E RECETTORI DEL SNA In questa lezione, approfondiamo i neurotrasmettitori e i recettori utilizzati dal sistema nervoso autonomo (SNA), che sono fondamentali per comprendere come questo sistema controlla le funzioni degli organi bersaglio. Neurotrasmettitori e Recettori nel Sistema Simpatico (Ortosimpatico) La via efferente ortosimpatica prevede: 1. Neurone Pregangliare: Rilascia acetilcolina (ACh). 2. Neurone Postgangliare: Riceve ACh tramite recettori nicotinici (ionotropi), che provocano depolarizzazione. Il neurone postgangliare, quindi, rilascia noradrenalina (NA) sull'organo bersaglio. 3. Organi Bersaglio: Hanno recettori per la noradrenalina, che si dividono in: Recettori α adrenergici: α1 A2 Recettori β adrenergici: β1 β2 B3 INNERVAZIONE SIMPATICA DELLA MIDOLLARE DEL SURRENE La midollare del surrene è innervata direttamente da neuroni pregangliari simpatici. Le cellule cromaffini della midollare, in risposta all'attivazione simpatica, rilasciano nel sangue: Adrenalina (A, principalmente). Noradrenalina (NA). Dopamina. Questi ormoni, entrati in circolo, raggiungono tutti gli organi bersaglio causando effetti simili a quelli indotti dalla noradrenalina rilasciata dai neuroni postgangliari, ma con un'azione più lenta. Neurotrasmettitori e Recettori nel Sistema Parasimpatico La via efferente parasimpatica prevede: 1. Neurone Pregangliare: Ha un assone lungo e rilascia acetilcolina (ACh) sul neurone postgangliare. 2. Neurone Postgangliare: Rilascia acetilcolina (ACh) sull'organo bersaglio. 3. Organi Bersaglio: Hanno recettori muscarinici per l'ACh, che si suddividono in 5 tipi: M1, M2, M3, M4, M5. Rilascio e Destino del Neurotrasmettitore Rilascio Diffuso: A differenza delle sinapsi puntiformi, i neurotrasmettitori (sia noradrenalina che acetilcolina) vengono rilasciati da rigonfiamenti (varicosità) lungo l'assone terminale delle fibre postgangliari. Meccanismo di Rilascio: L'arrivo del potenziale d'azione provoca l'apertura di canali voltaggio-dipendenti per il calcio. L'ingresso di calcio porta al rilascio del neurotrasmettitore per esocitosi. Destino dei Neurotrasmettitori: Noradrenalina: Degradazione enzimatica (MAO, COMT). Ricaptazione mediante trasportatori. Interazione con recettori presinaptici inibitori. Acetilcolina: Degradazione enzimatica (acetilcolinesterasi). Ricaptazione della colina. RECETTORI DEL SNA Recettore Nicotinico: Di tipo ionotropo, si trova nei neuroni postgangliari sia del simpatico che del parasimpatico e determina l'eccitazione del neurone post-gangliare dopo interazione con l'acetilcolina. Recettori Adrenergici: Interagiscono con noradrenalina e adrenalina, ma con diversa potenza: α1 e α2: La noradrenalina ha una maggiore affinità. β1: Noradrenalina e adrenalina hanno uguale affinità. β2: L'adrenalina ha una maggiore affinità. Recettori Muscarinici: Interagiscono con acetilcolina e sono di tipo metabotropo, accoppiati a proteine G e si suddividono in M1, M2, M3, M4 e M5. Effetti dei Recettori sui Tessuti Bersaglio Recettore Nicotinico: Sempre eccitatorio (depolarizzazione). Recettori Muscarinici: Possono causare eccitazione o inibizione a seconda del sottotipo e  dell'organo bersaglio. Recettori Muscarinici (Principali Effetti) M1: Presenti in ghiandole esocrine (cellule parietali gastriche) e neuroni del SNC (coinvolti nei processi di memoria). Azione eccitatoria (aumento della secrezione gastrica). Non aumenta la conduttanza per il potassio ma la diminuisce. M2: Presenti nel cuore (soprattutto atri) e neuroni del SNC. Azione inibitoria (riduzione della frequenza cardiaca). Aumenta la conduttanza per il potassio e riduce quella per il calcio. M3: Presenti in ghiandole esocrine (apparato digerente), muscolo liscio (tratto gastrointestinale, bronchi, occhio) e vasi sanguigni. Azione eccitatoria: aumenta la secrezione ghiandolare, induce contrazione muscolare nel tratto gastrointestinale, muscolo ciliare dell'occhio (accomodazione), e muscolo della parete dei bronchi (broncocostrizione).  Azione inibitoria sul muscolo della parete dei vasi sanguigni (vasodilatazione). Il parasimpatico innerva pochi distretti vascolari (coronarie, organi genitali, meningi e salivari). Importanza del Tipo di Recettore La risposta di una cellula bersaglio a un neurotrasmettitore dipende sia dal neurotrasmettitore che dal tipo di recettore espresso. La stessa molecola di acetilcolina può eccitare una cellula e inibirne un'altra in base al recettore presente. FARMACI AGONISTI E ANTAGONISTI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO esamineremo i farmaci che modulano l'attività del sistema nervoso autonomo (SNA) agendo come agonisti (aumentano l'effetto dei neurotrasmettitori) o antagonisti (inibiscono l'effetto). Agonisti Gli agonisti aumentano l'effetto del neurotrasmettitore (sia acetilcolina che noradrenalina) e possono agire in due modi:  Direttamente: Simulando l'azione del neurotrasmettitore legandosi direttamente al recettore (con effetto più potente rispetto al neurotrasmettitore fisiologico). Indirettamente: Inibendo gli enzimi che degradano il neurotrasmettitore (come l'acetilcolinesterasi per l'acetilcolina), aumentando la quantità e il tempo di azione del neurotrasmettitore stesso. Antagonisti Gli antagonisti inibiscono l'effetto del neurotrasmettitore e possono agire: Perifericamente: Legandosi al recettore sull'organo bersaglio, impedendo al neurotrasmettitore di legarsi e attivare il recettore. Centralmente: Impedendo l'attivazione del neurone pregangliare nel SNC. Competitivamente: Competendo con il neurotrasmettitore per il legame al recettore (es. curaro, inibitore competitivo dell'acetilcolina). Come bloccanti gangliari: Interrompendo la trasmissione a livello dei gangli. Ad esempio, la nicotina stimola i recettori nicotinici a basse dosi, ma li inibisce ad alte dosi. La tubocurarina è un bloccante neuromuscolare utilizzato in anestesia per paralizzare i muscoli. L'atropina è un bloccante parasimpatico (anche se si preferiscono farmaci più specifici). La pilocarpina è un agonista muscarinico. RECETTORI ADRENERGICI E LORO EFFETTI I recettori adrenergici rispondono a noradrenalina e adrenalina e si suddividono in: α1: Effetto eccitatorio (contrazione) sul muscolo liscio dei vasi sanguigni, causando vasocostrizione, aumento della resistenza e della pressione arteriosa. Aumento della concentrazione intracellulare di calcio via fosfolipasi C. α2: Effetto simile a α1 sul muscolo liscio. Inibizione della secrezione di insulina dalle cellule β delle isole pancreatiche. Inibizione della concentrazione di AMP ciclico. β1: Presenti nel cuore. Effetto eccitatorio (aumento della frequenza e della forza di contrazione cardiaca). Aumentano la concentrazione di AMP ciclico, l'apertura dei canali del calcio (aumento forza di contrazione) e dei canali If (cellule pacemaker, aumento della frequenza cardiaca). β2: Presenti sul muscolo liscio di diversi organi (vasi, vie aeree, intestino, utero, ureteri...).  Effetto inibitorio (rilasciamento della muscolatura liscia). Causano vasodilatazione, broncodilatazione, rallentamento dell'attività intestinale. Effetti metabolici: glicogenolisi nel fegato (rilascio di glucosio). β3: Presenti nel tessuto adiposo. Effetto catabolico: lipolisi (rilascio di acidi grassi). Effetti della Noradrenalina e dell'Adrenalina a Livello degli Organi Bersaglio La risposta dell'organo bersaglio alla noradrenalina dipende dal tipo di recettore espresso: Muscolo liscio dei vasi: I recettori α1 causano vasocostrizione, ma in alcuni distretti sono presenti anche recettori β2 che portano vasodilatazione. Muscolo liscio dei bronchi o del tratto gastrointestinale: Prevalgono i recettori β2 che provocano broncodilatazione e rallentamento intestinale. Cuore: I recettori β1 aumentano la frequenza e la forza di contrazione. Ghiandole salivari: I recettori β1 aumentano la secrezione della componente enzimatica della saliva. Tessuto adiposo: I recettori β3 inducono la lipolisi (rilascio di acidi grassi) e il tessuto adiposo bruno (nel neonato e in misura minore nell'adulto) la termogenesi. Effetti Metabolici del Sistema Simpatico Il sistema nervoso simpatico ha importanti effetti metabolici: Rilascio di acidi grassi (glicolisi). Rilascio di glucosio (glicogenolisi). Questi effetti sono utili durante lo stress, per fornire energia all'organismo. Effetti sul Sistema Cardiovascolare Recettori α1: Vasocostrizione e aumento della pressione arteriosa. Recettori β1: Aumento della frequenza, della forza di contrazione e del volume di eiezione cardiaca. Recettori β2: Nei vasi, l'adrenalina ha un effetto vasodilatatorio. Farmaci Agonisti e Antagonisti Adrenergici Agonisti: Diretti: Simulano l'azione della noradrenalina (selettivi o non selettivi). Indiretti: Inibiscono gli enzimi di degradazione della noradrenalina (catecol-o-metiltransferasi). Bloccano la ricaptazione della noradrenalina (cocaina).  Aumentano il rilascio di noradrenalina (anfetamine). Antagonisti: Diretti: Bloccano direttamente il recettore (selettivi o non selettivi). Indiretti: Agiscono sui meccanismi di rilascio o captazione. I β-bloccanti sono farmaci antagonisti utilizzati per ridurre la pressione e l'attività cardiaca. Non sono selettivi e quindi hanno varie controindicazioni (asma per la broncocostrizione). Altri Neurotrasmettitori del SNA ATP GABA: Inibitorio, usato nel sistema nervoso enterico e dal simpatico per inibire l'attività digestiva. Serotonina. Ossido Nitrico: Utilizzato dal parasimpatico per la vasodilatazione nei genitali (erezione) e per il rallentamento della motilità gastrica. Neuropeptide Y, Sostanza P, CGRP: Utilizzati dal parasimpatico per l'apparato digerente e per il controllo del calibro delle vie aeree. RIFLESSI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Il SNA agisce principalmente attraverso riflessi, come: Riflesso Barocettivo: Risposta all'aumento di pressione. Eccitazione Sessuale, Deglutizione, Tosse, Minzione, Riflesso Gastro-Colico Riflesso Gastro-Colico Nei plessi nervosi della parete intestinale sono presenti recettori che captano variazioni di contenuto intestinale, innescando un riflesso che provoca contrazioni. Nel lattante questo riflesso è molto sviluppato. Antagonismo Simpatico-Parasimpatico nel Cuore Innervazione Parasimpatica (Nodo Seno-Atriale e Atrio): Rallenta la frequenza cardiaca, ma ha scarso effetto sulla forza di contrazione. Innervazione Simpatica (Atrio e Ventricolo): Aumenta sia la frequenza che la forza di contrazione. Effetti del Sistema Nervoso Autonomo sul Cuore Il sistema nervoso autonomo ha effetti specifici sul cuore: Cronotropo: Riguarda la frequenza cardiaca. Il parasimpatico ha un effetto cronotropo negativo (riduce la frequenza), mentre il simpatico ha un effetto cronotropo positivo (aumenta la frequenza). Ionotropo: Riguarda la forza di contrazione. Il simpatico ha un effetto ionotropo positivo (aumenta la forza di contrazione), mentre il parasimpatico non ha praticamente effetto perché non innerva il ventricolo. Dromotropo: Riguarda la velocità di conduzione dell'impulso cardiaco. Simpatico positivo, parasimpatico negativo. Batmotropo: Riguarda l'eccitabilità del cuore. Simpatico positivo, parasimpatico negativo. Lusitropo: Riguarda la velocità di rilassamento ventricolare. Il simpatico aumenta la velocità di rilasciamento (riduce la durata di ogni ciclo di contrazione). MECCANISMO DELLA MINZIONE Il meccanismo della minzione è regolato da interazioni complesse tra SNA e sistema nervoso somatico: 1. Meccanocettori Vescicali: La parete della vescica contiene meccanocettori, che scaricano con frequenza proporzionale al grado di stiramento. Quando la vescica è vuota la frequenza di scarica è molto bassa. 1. Via Afferente: Gli assoni di questi recettori entrano nel midollo spinale a livello sacrale e lombare e raggiungono sia i neuroni pregangliari parasimpatici che ortosimpatici. La via afferente non si ferma a livello del midollo, ma sale fino alla corteccia somatosensitiva (consapevolezza dello stimolo) e al nucleo di Barrington (centro della minzione) situato nella formazione reticolare del ponte.  1. Controllo del Nucleo di Barrington: Quando la vescica non è piena, il nucleo di Barrington inibisce il parasimpatico ed eccita l'ortosimpatico. 1. Effetti del Simpatico (Vescica Vuota): 2. Parete Vescicale: Attraverso i recettori β2, l'ortosimpatico favorisce il rilasciamento della parete vescicale. 3. Sfintere Interno: L'ortosimpatico stimola i recettori α1 dello sfintere interno (muscolo liscio), mantenendolo chiuso. 1. Effetti del Parasimpatico (Vescica Vuota): Poco attivo. Innerva la parete della vescica (recettori muscarinici eccitatori) ma è inibito e non attiva la contrazione. Il parasimpatico innerva anche lo sfintere interno (recettori muscarinici inibitori), favorendone il rilasciamento, ma siccome il parasimpatico non è attivo la vescica resta chiusa. 1. Sfintere Esterno: Costituito da muscolo scheletrico, è innervato dai motoneuroni somatici ed è soggetto a controllo volontario (normalmente chiuso). 1. Minzione (Vescica Piena): 2. Quando la vescica si riempie la frequenza di scarica dei meccanocettori aumenta e il nucleo di Barrington inibisce l'ortosimpatico (rilasciamento della parete), eccita il parasimpatico (contrazione della parete e rilasciamento dello sfintere interno). 3. Il nucleo di Barrington inibisce anche i motoneuroni somatici dello sfintere esterno (svuotamento). 4. L'individuo può controllare volontariamente l'apertura dello sfintere esterno. 5. A questo punto lo svuotamento della vescica è consentito dall'antagonismo perfetto del simpatico che rilascia e inibisce e del parasimpatico che contrae e rilascia. Eccezioni all'Innervazione e all'Antagonismo  Ghiandole Sudoripare: Sono innervate dal simpatico, ma utilizzano l'acetilcolina come neurotrasmettitore sull'organo bersaglio. Muscolo Liscio Vascolare: La maggior parte dei vasi ha solo o una netta prevalenza di recettori α1, ma alcuni vasi hanno anche recettori β2. Il normale tono vascolare è mantenuto da una scarica basale del simpatico. La vasodilatazione si ottiene riducendo l'attività del simpatico, non con l'antagonismo parasimpatico. Anestesia Spinale: Inibendo l'attività del simpatico si provoca vasodilatazione e un forte calo pressorio, che può essere trattato con noradrenalina. Muscolo Ciliare: È innervato solo dal parasimpatico, che ne provoca la contrazione per l'accomodazione. Riflesso Pupillare Il riflesso pupillare è un esempio di antagonismo funzionale tra orto e parasimpatico, ma i due sistemi agiscono su muscoli diversi: Midriasi (Dilatazione): L'ortosimpatico stimola il muscolo dilatatore della pupilla. Miosi (Costrizione): Il parasimpatico stimola il muscolo costrittore della pupilla. Il segnale afferente proveniente dalla retina, passa attraverso i nuclei pretettali e viene distribuito a entrambi i nuclei di Edinger-Westphal, perciò la risposta è bilaterale. Ghiandole Salivari Nelle ghiandole salivari, orto e parasimpatico agiscono in modo sinergico (non antagonista): Ortosimpatico: Aumenta la secrezione della componente enzimatica della saliva.  Parasimpatico: Aumenta la secrezione della componente acquosa (ricca di bicarbonati). Inoltre il parasimpatico aumenta il flusso di sangue alle ghiandole salivari grazie alla vasodilatazione. Epifisi L'epifisi è un esempio di mancato antagonismo: Il nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo (orologio biologico) riceve segnali luminosi dalla retina e modula l'attività del sistema nervoso simpatico, tramite il midollo spinale (T1) e il ganglio cervicale superiore. I neuroni postgangliari simpatici rilasciano noradrenalina sull'epifisi stimolando recettori alfa che inducono la secrezione di melatonina, che regola i ritmi circadiani. DISAUTONOMIE Le disautonomie sono patologie dovute ad un malfunzionamento del SNA: Possono essere centrali (come nel morbo di Parkinson) o periferiche. Comportano difficoltà a regolare le funzioni controllate dal SNA. I sintomi più comuni sono: Ipotensione ortostatica: Bruschi cali pressori quando ci si alza in piedi (dovuti a incapacità di attivare il riflesso barocettivo). Alterazioni dell'apparato digerente: Xerostomia (bocca secca), stipsi, disturbi degli sfinteri. Altre disfunzioni: Disturbi nella termoregolazione, disturbi oculari (midriasi o miosi non appropriate), disfunzioni erettili.