Sistemi Colinargici - Farmacologia - PDF

SISTEMI COLINERGICI =================== *Ripasso sull'innervazione* *del SNA: questo si divide in un sistema simpatico e sistema parasimpatico.* Entrambi i sistemi hanno dei recettori di tipo nicotinico quindi recettori per l'acetilcolina, ma solo le proiezioni finali nel parasimpatico sono recett...

SISTEMI COLINERGICI =================== *Ripasso sull'innervazione* *del SNA: questo si divide in un sistema simpatico e sistema parasimpatico.* Entrambi i sistemi hanno dei recettori di tipo nicotinico quindi recettori per l'acetilcolina, ma solo le proiezioni finali nel parasimpatico sono recettori di tipo muscarinico. È importante sapere che ci sono dei gangli **nicotinici** perché questi, con una subunità specifica diversa, sono presenti anche a livello della placca muscolare, perché questo tipo di gangli hanno un tipo di connessione veloce, quindi necessita di un recettore nicotinico che, essendo un recettore canale, apre immediatamente il canale ionico. Nel caso invece di modulazione del recettore di tipo **metabotropico**, che sia muscarinico o adrenergico, il legame con il ligando sarà seguito dalla cascata e dall'amplificazione del segnale che implica una regolazione ma anche un allungamento dei tempi nella trasduzione del segnale. [Quindi laddove ci sia bisogno di una **regolazione fine**, prevalgono i recettori di tipo metabotropico, mentre se è necessaria una maggiore **velocità** prevale il sistema nicotinico e in generale i recettori ionotropici.] Dal punto di vista anatomico si suddividono i sistemi colinergici **centrali:** - il nucleo pontino - il nucleo latero-dorsale del tegmento - il nucleo mediale del setto - il nucleo della base - I circuiti colinergici dell'ippocampo. I sistemi colinergici **locali** sono dati dagli [interneuroni], che sono neuroni che producono acetilcolina in tutto l'encefalo che hanno quindi una proiezione locale e non esterna al nucleo. Nel sistema somatico non ci sono gangli ma solo il recettore nicotinico della placca neuromuscolare. Sintesi dell'Acetilcolina ------------------------- L'acetilcolina si forma dall'unione della colina e dell'acetil-CoA per mezzo dell'enzima transferasi e poi sarà un'esterasi a ridividere la colina e l'acido acetico. La butirril-acetilcolina esterasi invece riesce a scindere l'acetilcolina in periferia, quindi sul metabolismo generale, a livello neuronale invece è importante l'esterasi locale che si trova a livello della sinapsi: quindi NON c'è un trasporto dell'acetilcolina, perché questa viene scissa subito, è la **colina** che viene **ricaptata**, mentre l'acido acetico viene rimesso in circolo negli altri sistemi biochimici. La colina è importante che venga riciclata perché è [l'enzima limitante] nella sintesi dell'acetilcolina (quindi a limitare la quantità di enzima disponibile non è la transferasi che interviene nella sintesi, bensì la ricaptazione). RECETTORI PER L'ACETILCOLINA ------------------------------------------------- *Ricordate che il recettore nicotinico è un recettore di tipo canale cationico e poi ci sono altri recettori, come i muscarinic di tipo metabotropico*. ### Recettori muscarinici e sottotipi Ci sono diversi sottotipi, i più importanti sono: - M2 perché presenti a livello cardiaco, - M3 perché è a livello delle ghiandole esocrine, muscoli lisci ed endotelio, - M1, M4, M5 sono meno coinvolti a livello del SNA, si trovano quindi a livello neuronale o per altri sistemi di regolazione. **Effetti del SNA sul sistema cardiocircolatorio** Nella scorsa lezione avete visto che a livello cardiaco si trovano soprattutto i recettori β1 che hanno un effetto dromotropo, cromotropo, ionotropo di tipo positivo; fondamentalmente il sistema parasimpatico invece andrà a fare l'opposto con i recettori M2, avranno quindi un'azione speculare a quella della noradrenalina, l'acetilcolina infatti va rallentare il sistema autonomo. ### Recettori nicotinici e sottotipi I recettori nicotinici sono di tipo **pentamerico**, quindi con 5 subunità, ciò che cambia è la loro composizione, in particolare la **subunità α** perché **lega l'acetilcolina**. Questo è importante perché a seconda di quanti siti di legame ci sono, ad esempio nei neuronali sono sufficienti due molecole di acetilcolina, oppure nel caso dei pentamerici α7 che sono presenti sui neuroni dopaminergici necessitano tutti di 5 molecole; quindi, è importante valutare qual è la dose di farmaco che serve per modularli. Gli α7 sono di tipo presinaptico e più permeabili al calcio; quindi, a seconda della subunità cambia sia la localizzazione che la permeabilità a determinati cationi. **[Desensitizzazione nei recettori nicotinici]** Abbiamo parlato della desensitizzazione di tipo metabotropico, ovvero il disaccoppiamento anche in presenza di ligando. Nel caso del recettore **nicotinico**, nonostante sia presente il ligando, la desensitizzazione non prevede un disaccoppiamento come una catena ma c'è semplicemente una [**fosforilazione** che blocca il canale]. *La professoressa racconta di un esperimento eseguito da lei e tutto il team volto a trovare una terapia utile nel trattamento della dipendenza da nicotina modulando i suoi recettori. Hanno utilizzato una molecola di nuova sintesi prodotta da dei chimici farmaceutici a Boston, l'AM11095 che è un inibitore della NAA che induce infine una fosforilazione dei recettori nicotinici riuscendo a chiuderli, motivo per il quale hanno pensato di testarlo nel caso di attivazione nicotinica dell'omonimo canale. La professoressa ha registrato l'attività elettrica dei neuroni dopaminergici nell'area ventrale del tegmento nei ratti, che sono i primi coinvolti nella dipendenza e in particolare ha selezionato un tipo di neuroni che proiettavano al nucleus accumbes perché è una proiezione implicata nella dipendenza e al rinforzo positivo all'esperienza dovuta all'assunzione di nicotina. Quando si somministra nicotina la frequenza di scarica aumenta notevolmente perché passa velocemente la BEE e a livello del neurone dopaminergico questo è recepito come un piacere e tende quindi a creare dipendenza; mentre somministrando l'AM prima della nicotina la frequenza di scarica aumenta molto meno grazie probabilmente alla* *desensitizzazione dei canali nicotinici*. *Questo è un istogramma di frequenza e si vede l'effetto dal punto di vista delle medie per vedere dei dati che devono essere analizzati dal punto di vista statistico, la nicotina (in bianco) in modo tempo dipendente aumenta la frequenza di scarica, mente il farmaco (in grigio) va ad inibire piano piano l'effetto della nicotina. Ovviamente questo esperimento riguarda solo il ratto, per applicarlo sugli uomini ci vorrà più tempo. \[Viene riportato il commento relativo a un grafico che nelle slide non è presente\]* MODULAZIONE COLINERGICA CENTRALE E PERIFERICA ============================================= - I farmaci che agiscono sul **[recettore muscarinico]** sono i parasimpaticosimili e parasimpaticolitici; - I farmaci che agiscono sul **[recettore nicotinico]** sono i bloccanti della placca neuromuscolare (SNP motorio), gli stimolanti gangliari, i bloccanti e i farmaci anticolinesterasici. Gli agonisti diretti dei recettori sono i gangli, mentre gli indiretti vanno a modulare la catena di sintesi dell'acetilcolina, quindi per l'acetilcolintransferasi ci sarà una modulazione positiva, mentre ci sarà una riduzione della degradazione, quindi conoscere le vie metaboliche ha un'implicazione di tipo farmacologico. Spesso gli agonisti diretti sono i più tossici, perché c'è un farmaco che va ad agire in maniera diretta o forzata rispetto ad un sistema che utilizza un ligando endogeno e quindi se si va a modulare già il meccanismo endogeno, gli effetti collaterali saranno minori. AGONISTI COLINERGICI MUSCARINICI -------------------------------- Tra gli alcaloidi colinomimetici naturali abbiamo: - **Pilorcapina** che ha applicazione locale in oculistica e odontoiatria usata in formulazione topica perché, essendo i recettori muscarinici molto diffusi, una tale formulazione ci consente di andare più sul sicuro; in particolare è utilizzata nel [glaucoma] perché il SNA regola una serie di muscoli, tra i quali quelli dell'accomodamento della vista, quindi gli effetti di contrazione e di rilassamento di questi muscoli sono importanti per far defluire l'umor acqueo, se questi non funzionano bene tenderà ad accumularsi creando quella pressione oculare patologica che dà appunto il glaucoma. Nel caso dell'odontoiatria invece trova applicazione nella fauci secche perché il sistema parasimpatico è coinvolto nelle secrezioni salivari e gastriche. - **Muscarina** che è di interesse tossicologico perché presente in un fungo tossico (classico fungo con cappello rosso e puntini bianchi) e la si studia per cercare di evitarne gli effetti. La **crisi colinergica** indotta da muscarina *(legge i sintomi dalla slide)* può portare ad arresto cardiaco nel momento in cui la crisi è un evento acuto, ovvero se la quantità di muscarina è presente in eccesso. Un farmaco utile per contrastare la crisi prima che preceda l'arresto cardiaco è [l'atropina solfato], che è un antagonista competitivo. Per quanto riguarda i [derivati sintetici], derivano dalla formula degli alcaloidi naturali modificati per andare a valorizzarne certi aspetti, ad esempio ridurre la sensibilità da parte dell'acetilcolinesterasi, ovvero se va normalmente a degradare l'acetilcolina, se si ritrova una molecola sintetica che compete con l'acetilcolina endogena, ovviamente renderà più disponibile l'acetilcolina endogena oppure andrà a disturbare l'enzima di degradazione; si può infine modificare l'affinità dei recettori. Tra i derivati abbiamo gli esteri quaternari della colina: - Carbacolo ha una lunga emivita, quindi è una modifica che va ad incidere sulla farmacocinetica; - Betanecolo ### Proprietà farmacologiche degli agonisti muscarinici - Nel tratto **gastrointestinale** aumentano tono muscolare, ampiezza delle contrazioni e l'attività secretoria di stomaco e intestino; - nel tratto **urinario** provocano una contrazione del muscolo detrusore della vescica; - sono impiegati anche nell'**occhio**; - A livello **cardiovascolare** (M2) causano vasodilatazione, diminuzione della frequenza cardiaca e riduzione della velocità di conduzione nei tessuti, quindi [effetto cronotropo e dromotropo negativi]. Pare che possano avere anche un effetto inotropo, però sembrerebbe secondario e non diretto, motivo per cui non lo trovate scritto in maniera specifica, quindi questo effetto sia dovuto semplicemente ad una cascata di trasduzione che va ad agire sul calcio e poi l'effetto inotropo sia dovuto alla modulazione del calcio; - Nelle **ghiandole esocrine** e nella **muscolatura liscia** (M3) danno un aumento dell'attività secretoria e la contrazione della muscolatura liscia. ### Usi terapeutici degli agonisti muscarinici *Legge la slide* Il sistema nervoso parasimpatico favorisce la peristalsi, quindi se vogliamo aumentarla si amplificano gli effetti del simpatico, o al contrario per rallentarla nel caso di diarrea si vanno a bloccare quei sistemi Per quanto riguarda M1 e M4 una ricerca del 2015, un'attivazione di questi recettori si sta pensando di sfruttarla nel caso dell'Alzheimer. ### Effetti indesiderati degli Agonisti Muscarinici Gli effetti sono dati dal SNA: - rossore - ipersudorazione e ipersalivazione - crampi addominali - sensazione di difficoltà a urinare - Problemi dell'accomodamento della vista - Cefalea ANTAGONISTI COLINERGICI ----------------------- Finora abbiamo parlato di agonismo, ora invece ci focalizziamo sugli antagonisti dei sistemi colinergici, come gli **Antimuscarinici** che sono: - **Atropina**: é un alcaloide naturale estratto dalla pianta belladonna *(perché faceva gli occhi belli delle donne per effetto della midriasi, rendendo l'occhio più affascinante)* - **Scopolamina** ### ATROPINA Abbiamo visto prima l'antagonismo competitivo dei recettori muscarinici che avviene nello stesso sito recettoriale dell'agonista del ligando endogeno ed è di tipo sormontabile. Queste informazioni sono importanti perché se si deve trattare una persona con un'intossicazione, se l'antagonismo: - è di tipo **non competitivo**, l'effetto non è sormontabile, quindi non si può correggere con la dose; - è tipo **competitivo** si può correggere la dose perché se si somministra la quantità di farmaco corretta, "vincerà" rispetto all'agonista che sta diventando tossico, inoltre questo tipo di antagonismo crea uno shift nella curva dose-risposta verso destra, quindi è come se l'agonista diventasse meno potente. L'effetto infatti è [dose-dipendente]: se la dose assunta di atropina sarà bassa avremo degli effetti specifici, per dosi molto elevate saranno invece altri, compresa anche quasi la morte: - Fino a 0,5-2 mg, c'è un leggero rallentamento cardiaco, inibizione della sudorazione e una modica secchezza delle fauci; - Se si aumenta a 5 mg, si ha frequenza cardiaca elevata, secchezza delle fauci, dilatazione delle pupille e palpitazioni; - Quando si raggiunge la dose più alta (\> 10 mg) si ha allucinazioni, delirio e coma. Questo vuol dire che la dose più alta supera il SNA e può raggiungere la barriera emato-encefalica e dare effetti centrali. L'**effetto paradosso** si ha per il fatto che da una parte provoca un leggero rallentamento cardiaco e dall'altra un aumento della frequenza, l'antagonismo è di tipo competitivo, quindi se c'è abbastanza atropina va a bloccare i recettori a livello periferico, ma se la sua quantità aumenta avrà un effetto anche sugli autorecettori andando a stimolare la produzione di acetilcolina stessa e quindi paradossalmente può andare ad aumentare i livelli di acetilcolina. ### Effetti dell'atropina *Legge la slide* Occhio: midriasi, cicloplegia (paralisi del muscolo ciliare) e fotofobia Sistema cardiovascolare: aumenta la frequenza cardiaca e anche la gittata Apparato digerente: diminuzione dell'attività di secrezione gastrica e di peristalsi Sistema urinario: provoca rilasciamento del muscolo detrusore Apparato respiratorio: broncodilatazione e blocco delle secrezioni ### Usi clinici In **cardiologia** effetto paradosso: a basse dosi può indurre bradicardia ma ad alte dosi tachicardia per la competizione sui siti recettoriali e per la desensitizzazione dei recettori muscarinici cardiaci dovuta dalla presenza costante, magari in dosi massicce del composto. [Si utilizza nella sindrome del seno cardiaco e nel trattamento della bradicardia dopo IMA.] In **anestesia** può essere utilizzato come antisecretivo in fase preoperatoria (blocco della secrezione salivare) e nel blocco del laringospasmo. In **oftalmologia**  applicazione locale per l'esame accurato della retina e del fondo oculare grazie alla midriasi. Ad oggi si preferisce usare l'[omatropina] (derivato sintetico della atropina) che ha una durata di azione più breve (quando veniva utilizzata l'atropina gli effetti duravano anche 2 ore dopo la visita). Altre applicazioni in caso dell'iperidrosi (sudorazione incontrollata spesso quando si fa sport), di ipermotilità della vescica urinaria e enuresi. Può essere utilizzata anche in caso di avvelenamento da funghi o composti organo-fosforici (inquinanti, pesticidi, insetticidi, diserbanti utilizzati in agricoltura). ### Farmacocinetica L'atropina ha un'emivita di circa 2 ore e attraversa facilmente le membrane cellulari, compresa la barriera emato-encefalica (questo spiega perché ha degli effetti centrali a basse dosi). Il metabolismo è poco studiato, infatti molto spesso capita di non avere molte informazioni per alcuni farmaci perché non viene fatta abbastanza ricerca. **Reazioni avverse** - Stipsi - Tachicardia - Secchezza delle fauci - Offuscamento della vista - Glaucoma (ad angolo chiuso) ### SCOPOLAMINA Altro alcaloide naturale in grado di attraversare anch'esso la barriera ematoencefalica (più facilmente rispetto all'atropina), quindi è in grado di dare effetti a carico del SNC che insorgono a dosi più basse rispetto all'atropina, tra questi c'è il blocco della memoria a breve termine. Altri effetti: midriasi e cicloplegia marcate (durata d'azione maggiore rispetto all'atropina, soprattutto sull'iride). ### Usi clinici Viene utilizzato per via transedermica come **anticinetosico** contro le sindromi da movimento (es. il classico cerotto che utilizzano spesso i bambini per il mal d'auto è basato proprio sulla Scopolamina.) Per **procedure anestetiche**, in particolare durante il parto. Non è indicato invece per contrastare l'iperidrosi, a differenza dell'Atropina, perché induce sudorazione. *Digressione su Diabolik: storico fumetto italiano scritto da due donne con protagonista un ladro che, tra vari strumenti, utilizzava anche la Scopolamina perché questa ha effetti centrali che offuscano l'attenzione e tutto lo spettro cognitivo oltre a poter ridurre la memoria a breve termine.* *Altra digressione: qual è il primo libro dove si ritiene sia stato usato per la prima volta uno psicofarmaco? Dracula, libro scritto nel '900 in cui si usa un farmaco per indurre il sonno che è il cloralio idrato (la prof lo usa per anestetizzare i ratti in laboratorio).* ANTICOLINERGICI NELL'ASMA E NELLA BPCO --------------------------------------  ### DERIVATI QUATERNARI DELL'AMMONIO Sono degli anticolinergici ad alta idrofilicità (quindi hanno scarso assorbimento) che riducono la broncocostrizione mediata dal vago agendo sui **recettori M4**. Hanno effetti cardiaci minimi perché sul cuore sono presenti soprattutto gli M2 e non hanno effetti sull'SNC. Sono diversi dai derivati amminici terziari che [passano] la barriera EE e che vengono utilizzati nella terapia contro il Parkinson. Vengono divisi [in base alla loro durata d'azione]: Antagonisti muscarinici a breve durata, short-AMA (**SAMA**) applicazione nell'asma bronchiale e nella rinite vasomotoria. Es. Ipratropium. Antagonisti muscarinici a lunga durata, long-AMA (**LAMA**) adesso esistono anche degli ultra LAMA che si chiamano **ULAMA**, hanno durata ancora maggiore. Es. di LAMA sono Tiotropium, Oxitropium, Glycopyrronium e Umeclidinium. ### Effetti avversi - Sono farmaci scarsamente assorbiti generalmente ben tollerati e hanno limitati effetti sistemici. - Possono provocare xerostomia (sensazione di bocca secca), più raramente ritenzione urinaria, - costipazione e difficoltà nell'accomodamento. - Effetti cardiovascolari sono limitati ma i [risultati sono controversi] (la prof. Invita a seguire eventuali sviluppi futuri). STIMOLANTI GANGLIARI -------------------- \ *Reminder: l'acetilcolina agisce sul recettore nicotinico sia orto che parasimpatico a livello dei gangli.* ### NICOTINA (e farmaci correlati) ### Effetti La nicotina agisce su: - Sistema cardiovascolare aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. - Sistema gastrointestinale aumento del tono e dell'attività motoria. - Ghiandole esocrine aumento della secrezione. - *SNC aumento dell'attività e della frequenza di scarica dei neuroni dopaminergici che è associata anche alla dipendenza intesa come stimolazione della gratificazione, ma ha anche un effetto di aumento dell'attenzione: la nicotina viene considerata il capostipite dei nootropi, ovvero farmaci che vengono assunti per stimolare l'attenzione. Potrebbe essere definito nootropo anche la cocaina. (Dalla sbobina vecchia)* **Attenzione**: la nicotina ha una fortissima capacità di **desensitizzare** i recettori, quindi ad [alte dosi] (es. un forte fumatore) [può verificarsi il contrario] degli effetti appena descritti. Il fenomeno della desensitizzazione dei recettori spiega perché i fumatori provano maggiore piacere a fumare la prima sigaretta della mattina piuttosto che quelle della sera: se si fuma una sigaretta ogni due ore la nicotina tenderà ad essere stabile in circolo e quindi provocherà una desensitizzazione dei recettori che si tramuta in meno piacere nel fumare. Durante la notte invece c'è un recupero, per cui i recettori torneranno ad essere espressi e i recettori che la sera erano desensitizzati, la mattina saranno nuovamente attivi. *Disgressione sulla sigaretta elettronica[\ ]Oggi si parla tanto anche delle sigarette elettroniche che sono sempre di più sono sotto accusa per quanto riguarda gli effetti avversi che sembrano essere sempre maggiori; nonostante venga a mancare l'effetto cancerogeno della combustione del tabacco, infatti, se ne fa un uso molto precoce (soggetti molto giovani) e costante durante la giornata e, oltre alla nicotina, sono presenti numerosi ingredienti di cui gli effetti, soprattutto a lungo termine, sono sconosciuti. L'università di Cagliari ha alcuni progetti che riguardano l'uso della sigaretta elettronica.* ### Utilizzo terapeutico La nicotina viene utilizzata nella **terapia sostitutiva** in caso di **tossicodipendenza da tabacco**, somministrata per via transdermica con un cerotto. Consente di disaccoppiare una dipendenza fisica, di abitudine, da una psicologica in cui il problema è l'assenza della sostanza. ### Farmacocinetica - Assorbimento per via respiratoria, mucosa orale e cute (vantaggio che utilizziamo nell'uso terapeutico con il cerotto di cui abbiamo parlato prima); supera la barriera EE e la barriera placentare (essendo i recettori nicotinici molto importanti per lo sviluppo, se la madre fuma può influenzare lo sviluppo del feto, sia a livello cognitivo e non). - Metabolismo nel fegato all'80-90% ma anche a livello polmonare e renale - Metaboliti cotinina, nicotina-1-N-ossido, 3-idrossicotinina - Emivita circa 2 ore, in linea con l'esperienza del fumatore che ogni 2 ore ha bisogno di andare a - fumare - Escrezione per via renale **ALTRI AGONISTI GANGLIARI** -------------------------------------------------- - Tetrametilammonio (TMA) - Ioduro 1,1-dimetil-4-fenilpiperazinio (DMPP) - Epibatidina α4β2 - Citisina α3β4 Questi farmaci agiscono sul recettore nicotinico, preferendo un sottotipo rispetto ad un altro. *La presenza di subunità alfa, beta e gamma nel recettore nicotinico influenza la farmacologia. La subunità obbligata del recettore nicotinico è l'alfa perché lega la nicotina, mentre la beta è non obbligata, tant'è che esistono omomerici alfa ma non beta. (Dalla sbobina vecchia)* *La professoressa ci invita non tanto a ricordare i nomi dei farmaci a memoria, bensì a riflettere sul perché ne esistono tanti. Il motivo di numerosi farmaci può essere ricercato nella necessità farmacodinamica, quindi specificità recettoriale (come in questo), oppure necessità farmacocinetiche come nel caso dei SAMA e LAMA.* BLOCCANTI GANGLIARI ------------------- Sono i ganglioplegici che non sono selettivi ma bloccano l'intera afferenza del SNA a livello dei recettori nicotinici. La non selettività potrebbe avere anche delle conseguenze sul SNC se è una sostanza che oltrepassa la barriera EE oppure a livello della placca neuromuscolare. ### NICOTINA (e farmaci correlati) [Perché la nicotina è presente sia negli stimolanti che nei bloccanti?] Per la **desensitizzazione** inizialmente stimola i gangli e poi li blocca; ciò dipende dalla **dose** di nicotina, **via di somministrazione** e dal **tempo di permanenza**. Non sono utilizzati in terapia perché sono tossici; quando si parla di mancanza di selettività è abbastanza rischioso, infatti cerchiamo sempre farmaci che siano il più possibile selettivi. Esempio dell'azione bifasica sulla **midollare del surrene**: - A [basse dosi]: stimola il rilascio di catecolammine - Ad [alte dosi]: ne previene il rilascio. *[Dalle slide (riporto gli effetti dalle slide che la professoressa NON ha nemmeno letto)]* *Sul **sistema cardiovascolare**:* - *A [basse dosi]: aumento pressione sanguigna e frequenza cardiaca (conseguente alla liberazione di adrenalina e noradrenalina)* - *Ad [alte dosi]: diminuzione della pressione sanguigna in seguito al blocco gangliare* *Sul **tratto gastrointestinale**:* - *[Gangli parasimpatici] + [terminazioni colinergiche]: aumento del tono e dell'attività motoria* - *Ad alte dosi: diminuzione dell'attività muscolare dell'intestino e della vescica* - *Sulle **ghiandole esocrine**:* - *A [basse dosi]: aumento secrezioni* - *Ad [alte dosi]: diminuzione secrezioni* *Sul **sistema respiratorio**:* - *A [basse dosi]: aumento della stimolazione respiratorie* - *Ad [alte dosi] (tossiche): depressione respiratoria fino a paralisi della muscolatura respiratoria* ### ALTRI BLOCCANTI GANGLIARI Trimetafano e la mecamilamina sono antagonisti competitivi presso i recettori nicotinici e quindi bloccano la trasmissione senza promuovere la stimolazione iniziale, superando il problema della desensitizzazione. Essendo competitivi vuol dire che l'effetto è sormontabile: l'agonista endogeno, ovvero l'acetilcolina, può scalzare l'antagonista. A differenza della nicotina, vengono [utilizzati in terapia] in base alla situazione sfruttando le diverse caratteristiche farmacocinetiche: - **Trimetafano** [somministrazione endovena] per far sì che il farmaco sia disponibile il prima possibile, utilizzati in emergenza per abbassare la pressione sanguigna; [durata di azione di un paio di minuti]. - **Mecamilamina** [durata d'azione un po' più lunga] (10 min circa) e infatti ha una somministrazione [ ] che può essere [sia endovenosa che orale]. *L'effetto prodotto dipende dal tono prevalente sull'organo al momento della somministrazione; per esempio, se la funzione cardiaca è normale si avrà una riduzione del lavoro cardiaco, se invece c'è insufficienza cardiaca si avrà stimolazione del lavoro cardiaco.* *I bloccanti gangliari sono utilizzati nel trattamento d'urgenza nelle crisi ipertensive, sono dei farmaci salva-vita. \[Dalla sbob vecchia\]* AGONISTI COLINERGICI AD AZIONE INDIRETTA ---------------------------------------- Finora abbiamo parlato di azioni dirette, però spesso è vantaggioso modulare la catena del metabolismo generale di una molecola agendo su **sintesi** e **degradazione**; questo è possibile grazie agli agonisti colinergici ad azione indiretta: gli **[anticolinesterasici]** (inibitori della degradazione del ligando endogeno che sarà quindi più disponibile ad agire come agonista) e i **[farmaci che incrementano la liberazione di ACh.]** ### ANTICOLINESTERASICI L'acetilcolinesterasi è l'enzima principale che degrada l'acetilcolina. Gli anticolinesterasici si distinguono in: - **Reversibili** può essere utilizzato come farmaco perché ad un certo punto smetterà la sua azione: - a [breve] durata d'azione (legami deboli non covalenti): **[edrofonio,]** dura circa 5-10 min e viene usato per la diagnosi della Miastenia Gravis, è una malattia che provoca una certa flaccidità muscolare e si manifesta soprattutto nei piccoli muscoli, quindi ad esempio si avrà la ptosi della palpebra *\[Da internet: [Prova dell'idrofonio] L\'iniezione di cloruro edrofonio (Tensilon) blocca l\'enzima che scompone l\'acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare. Nei pazienti con miastenia gravis, il farmaco può provocare un improvviso e temporaneo miglioramento dei sintomi\].* - a [media] durata d'azione: inibitori a struttura carbamica come **fisostigmina** (non è più utilizzata perché oltrepassa facilmente la BEE avrà quindi interazione a livello centrale, causando ad esempio convulsioni), **piridostigmina** e la **neostigmina** (meno capace di passare la barriera EE quindi più sicura, può essere utilizzata per la miastenia grave in quanto agisce sulla placca neuromuscolare o altre condizioni che riguardano recettori di tipo periferico). - **Irreversibili** sono tossici perché hanno un legame forte, irreversibili pertanto l'effetto durerà fin quando l'enzima verrà degradato e successiva produzione di nuovo enzima. Non possono essere utilizzati in terapia. Comprendono: - I **composti organofosforici** si legano al sito esterasico dell'acetilcolina e hanno una durata molto lunga - I **gas nervini** come il Sarin che fu utilizzato nella guerra in Vietnam. Altri sono il Tabun e il Soman. - Gli **insetticidi** si fa la terapia con atropina - Metrifonato e dimetildiclorovinilfosfato (DDVP) *[Disgressione sui FANS]* *I FANS (es. ibuprofene, nimesulide, acido acetilsalicilico ecc...) agiscono andando ad inibire le COX. Ne esistono diversi ma solo uno, l'[**aspirinetta**,] è utilizzato sia come **antinfiammatorio** sia come **anticoagulante**, grazie al suo legame di tipo [irreversibile] sulle COX degli eritrociti che essendo cellule anucleate non sintetizzano nuove COX, pertanto l'effetto dell'aspirinetta avrà una durata pari alla vita dell'eritrocita. Questo per sottolineare come [in alcuni casi l'irreversibilità sia sfruttata in farmacologia.]* ### Utilizzo terapeutico dei farmaci reversibili - Anestesiologia - Miastenia Gravis (neostigmina e piridostigmina) - Glaucoma - Strabismo - Malattia di Alzheimer: l'acetilcolina è un neurotrasmettitore anche dell'SNC particolarmente *[Domanda: su cosa agiscono gli insetticidi?] Sull'acetilcolinesterasi. La professoressa precisa che non tutti gli insetticidi agiscono allo stesso modo.*