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CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 1 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES CLASE 3: TRATAMIENTO CON ESTATINAS ÍNDICE Introducción...

CURSO SUPERIOR DE CARDIOLOGÍA MÓDULO 1 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES CLASE 3: TRATAMIENTO CON ESTATINAS ÍNDICE Introducción 1 Objetivos 1 Niveles de colesterol y episodios vasculares 2 Hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota 5 Tratamiento 7 Estatinas 9 - Efectos adversos 17 - Dosis ideal de estatina 17 - Ezetimibe 22 - Evolocumab o alirocumab 24 Conclusiones 28 Bibliografía 29 CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES  INTRODUCCIÓN Uno de los problemas más comunes a los que se enfrenta el profesional es cuándo y cómo medicar con estatinas; sobre todo, en pacientes sanos que tienen una dislipidemia o aquellos pacientes con antecedentes de un episodio cardiovascular. Es importante recordar que, a mayor colesterol sérico, existe mayor muerte cardiovascular. Por lo tanto, los esfuerzos deben dirigirse a bajar este factor de riesgo a valores normales. Figura 1. MRFIT study. Martin. Lancet. 2006;933:36. (CVC: cardiovascular; MRFIT: the multiple risk factor intervention trial) OBJETIVOS Reconocer al colesterol como un importante factor de riesgo de episodios cardiovasculares. Señalar en qué consiste el tratamiento con estatinas. Describir las alternativas terapéuticas al tratamiento con estatinas. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 1  NIVELES DE COLESTEROL Y EPISODIOS VASCULARES Tabla 1. Valores de colesterol de 220 recién nacidos. (C-HDL: lipoproteína de alta densidad en colesterol; C-LDL: lipoproteína de baja densidad en colesterol; C total: colesterol total) Obsérvense primero los valores de colesterol al nacer. Es importante destacar que en el momento del nacimiento se tiene un colesterol total de 60 mg/dl, lipoproteínas de baja densidad (LDL) de 28 mg; es decir, en la etapa más procreativa y exponencial de repique celular el LDL es muy bajo. Recordar los valores de colesterol en el momento del nacimiento es fundamental para entender la terapia en los pacientes con altos niveles de dicho factor de riesgo. Comparado con los valores de nacimiento, The Bogalusa Heart Study evidencia cuál es el valor de colesterol en la edad mediana (adolescentes). Figura 2. The Bogalusa Heart Study. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 2  Se puede observar que en la adolescencia ya existen estrías o ateromas grasos. Esto significa que, al ir creciendo, el ser humano se acostumbra a un tipo de vida que es aterogénica. En la edad adulta, los valores medios de colesterol total a nivel internacional superan los 200 mg/dl. Al comparar con sociedades más primitivas, tales como Guinea o Samoa, donde las personas todavía viven de la caza y de la recolección, vemos que su colesterol no llega a 140 mg/dl; en el caso de los mamíferos, estos no superan los 140 mg/dl de colesterol total. Figura 3. Valores de Colesterol Total en Distintas Civilizaciones y Especies Afines al Hombre. JACC. 2004;43:2142-6. Evidentemente, la presencia de estos altos valores es anormal. Estos deberían ser cercanos a los de nuestros antepasados o de muchos de los mamíferos con los cuales el ser humano está relacionado biológicamente. Un estudio en Interheart evidencia que una persona con colesterol alto tiene tres veces más probabilidades de sufrir un infarto que aquella que no lo tiene. Tabla 2. La dislipidemia, el peligroso factor de riesgo coronario. (OR: odds ratio [razón de probabilidades]; RA: riesgo atribuible) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 3  Es sabido que a cualquier edad, sea senil o joven, bajar los mg/dl de colesterol disminuye claramente el riesgo vascular. Es decir, que se trata de un factor de riesgo modificable a cualquier edad y en cualquier circunstancia clínica. Figura 4. Metaanálisis de 61 estudios prospectivos en Europa y Norteamérica (n = 892.237). Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2007;370:1829-39. Miles de pacientes están incluidos en estudios aleatorizados de cohorte prospectivos y en estudios controlados clínicos. Estos arrojan las mismas conclusiones: menos LDL equivale a menos episodios cardiovasculares. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 4  Figura 5. Asociación entre el C-LDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular. Ference BA. Consensus statement. Eur Heart J. 2017 Apr 24. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144. (CC: cardiopatía coronaria) Hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota Dentro del grupo de pacientes aparentemente sanos, con dislipidemia, se encuentran aquellos con problemas genéticos: es la llamada «hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota». Las características clínicas son tener familiares directos con muerte prematura y tener, en muchos casos, depósitos de colesterol llamados: → Xantelasma: ubicado en los párpados. → Xantomas: ubicado en los codos. Esta población es poco frecuente. El pronóstico es riguroso en el seguimiento, ya que se comienza con la enfermedad de forma muy precoz. Se encuentra la hipercolesterolemia heterocigota en 1/500, y la homocigota, en 1/1.000.000. Son pacientes con altísimos valores de colesterol y fundamentalmente de LDL. Como se ha dicho, las manifestaciones son cutáneas, junto con la aparición precoz de enfermedad coronaria: entre los 30-50 años en el caso de la heterocigota e incluso hasta menos de 20 años en el caso de la homocigota. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 5  Figura 6. Principales características de la hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota. (HC: hipercolesterolemia HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad) No es necesario hacer un estudio genético a todos los pacientes. Existen escalas, como la que se muestra debajo, que permiten sumar una serie de características. Si la puntuación es superior a 8, el profesional puede estar orientado al diagnóstico de la enfermedad sin entrar en grandes gastos, como es estudiar específicamente el gen productor de este problema genético. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 6  Figura 7. Criterio para diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. (c-LDL: lipoproteína de baja densidad en colesterol) TRATAMIENTO Desde hace dos décadas, en algunas ediciones se sostiene que el mejor antiarrítmico es el descenso de los lípidos, al igual que en el caso de la insuficiencia cardíaca, ya que la principal causa productora de insuficiencia cardíaca y de arritmia ventricular es justamente la cardiopatía isquémica, y en el infarto del miocardio, las miocardiopatías dilatadas. En pacientes aparentemente sanos, la evidencia es fuerte de acuerdo con los estudios presentados: menos LDL implica menos episodios cardiovasculares en prevención primaria. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 7  Figura 8. Prevención primaria. Reducción de episodios coronarios según LDL-C. O´Keefe Jr. JACC. 2004. (EC: enfermedad cardivascular; LDL: lipoproteína de baja densidad) Figura 9. Impacto del LDL-c en la progresión de la placa. Nicholls S. JAMA. 2007;297:499-508. Es posible observar que menos LDL significa más cambios en el descenso del volumen aterosclerótico; menos LDL, mayor regresión de la placa aterosclerótica. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 8  Estatinas En 2008 aparecieron, casi de forma fortuita, las estatinas. La primera paciente con hipercolesterolemia familiar homocigota (Akira Yamamoto) pudo vivir gracias a este tipo de fármacos. Hoy en día hay miles de millones de pacientes que han probado la eficacia y la seguridad de este tipo de fármacos. Figura 10. Penicillium citrinum: el hongo que produce compactin. No todas las estatinas son iguales. Se sabe que algunas como la atorvastatina en dosis de 40-80 mg y la rosuvastatina en dosis de 20-40 mg pueden producir un descenso de hasta el 50% del LDL. Tabla 3. Intensidad del tratamiento. La tabla 3 presenta el consenso de lo que significan los distintos fármacos para el descenso del colesterol; aquellos de terapia de alta intensidad disminuyen el LDL más de un 50% (torvastatina 40-80 mg, rosuvastatina 20-40 mg). La terapia de moderada intensidad disminuye el LDL entre el 30-50%, y la de baja intensidad, menos del 30%. Es importante recordar que la terapia de alta intensidad está reservada a los pacientes de muy alto riesgo clínico. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 9  La Sociedad Europea de Cardiología especifica cuáles son los diferentes grados de riesgo de los pacientes y cómo se tiene que ser más o menos intensivo en el tratamiento, dependiendo del punto de corte del riesgo cardiovascular en el futuro. Tabla 4. Clasificación del riesgo y terapéutica. Siguiendo con la guía europea, dependiendo del grado de riesgo, también se debe tener un objetivo terapéutico, en los de muy alto grado y después de un tratamiento se requeriría tener un LDL menor de 70 mg/dl. Para los de riesgo moderado, el objetivo terapéutico tendría que ser LDL menor de 100 mg/dl y en aquellos de riesgo bajo se debe considerar un objetivo de LDL por lo menos de 115 mg/dl. Tabla 5. Recomendaciones y objetivos. (CV: cardiovascular; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad) Las recomendaciones de la American Heart Association (AHA) difieren un poco de las europeas. T oman a los pacientes dependiendo de la clínica de presentación, y, si aquel paciente tiene enfermedad aterosclerótica cardiovascular ya en prevención secundaria, recomienda una intensidad alta de estatinas (entre 40-80 mg de atorvastatina y entre 20-40 mg de rosuvastatina): → Si el paciente es diabético, se debe valorar el riesgo; ante un riesgo clínico muy alto (mayor de 7,5%), se indican fármacos de alta intensidad, y si el riesgo es menor, se debería administrar estatina de moderada intensidad. → Si el paciente no es diabético, se debe evaluar el riesgo clínico, indicando moderada o alta intensidad; en caso de pacientes de bajo riesgo o sin enfermedad previa y no diabéticos, no se necesitaría tratamiento. → En aquellos pacientes sin enfermedad previa, pero con alto LDL, es decir mayor de 190 mg/dl, la recomendación es dar estatinas de alta densidad. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 10  Figura 11. Inicio del tratamiento, según las recomendaciones de la AHA. El estudio Júpiter investigó si el tratamiento a largo plazo con rosuvastatina 20 mg disminuía los episodios cardiovasculares mayores comparados con placebo en pacientes con niveles bajos o normales de colesterol LDL pero con riesgo cardiovascular elevado, identificados fundamentalmente por proteína C-reactiva (PCR) elevada, es decir, un fenómeno inflamatorio adyuvante. Después de 4 años y con una dosis de 20 mg de rosuvastatina, se disminuyó claramente el riesgo de infarto, accidente cerebrovascular (ACV) y cirugía cardíaca o muerte cardiovascular. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 11  Figura 12. Ridker P, et al. N Eng J Med. 2008;359:2195-207. (ACV: accidente cerebrovascular; CI: índice cardíaco; CRM: cirugías de revascularización miocárdica; CV: cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio; HR: hazard ratio) El número necesario para tratar a 2 años es de 95 pacientes y a 5 años es de 25 pacientes, este es un parámetro clínico que indica la importancia de la información que brindó este estudio: rosuvastatina 20 mg en pacientes con colesterol normal o levemente aumentado y sin enfermedad previa. Figura 13. Ridker P, et al. N Eng J Med. 2008;359:2195-207. (CI: índice cardíaco; HR: hazard ratio) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 12  Es interesante observar que el descenso de mortalidad total fue de un 20%. Se trata de un número muy significativo e importante para esta población aparentemente sana. Otro número importante del estudio Júpiter es el descenso de infarto mortal o no mortal, que disminuyó más de un 50%, como se puede observar en el siguiente gráfico. Figura 14. Ridker P, et al. N Eng J Med. 2008;359:2195-207. (CI: índice cardíaco; CRP: proteína C-reactiva; IAM: infarto agudo de miocardio; LDL: lipoproteína de baja densidad) A continuación, se puede observar el impacto sobre el ACV mortal o no mortal: hay un descenso cercano al 50% de un episodio vascular cerebral. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 13  Figura 15. Ridker P, et al. N Eng J Med. 2008;359:2195-207. (ACV: accidente cerebravascular; CRP: cirugías de revascularización miocárdica; LDL: lipoproteína de baja densidad) Otro estudio que analiza la población de pacientes en prevención primaria, es decir, pacientes que no tuvieron enfermedad vascular previa, es el estudio HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3): → Objetivo: evaluar MACE (eventos cardiovasculares mayores) con estatina en dosis moderada (10 mg de rosuvastatina) frente a placebo. → Desenlaces coprimarios: Primero: combinado de muerte cardiovascular (CV) + infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal + ACV no mortal. Segundo: combinado de punto primero + paro cardíaco reanimado + insuficiencia cardíaca + revascularización. Analizar la población que se incluyó en el estudio HOPE-3 es interesante, ya que todos estos pacientes se ven cotidianamente en consultorios. ¿Quiénes son? Mujeres por encima de los 65 años y varones mayores de 55 años con al menos uno de los factores que se presentan en la tabla siguiente. Es decir, factor edad más algún factor mínimo de riesgo. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 14  Tabla 6. Criterios de inclusión y exclusión. (ECV: enfermedad cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HDL: lipoproteína de alta densidad) Los resultados han sido categóricos. Utilizar en esa población tan frecuente en consultorios, sin enfermedad previa, solamente 10 mg de rosuvastatina bajó el infarto un 35%, el ACV 30% y los fenómenos de revascularización miocárdica casi un 40%. Figura 16. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-3 trial. Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons. NEJM; 2016. (CI: índice cardíaco; HR: hazard ratio) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 15  Figura 17. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-3 trial. Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons. NEJM; 2016. (ACV: accidente cerebrovascular; CI: índice cardíaco; HR: hazard ratio) Figura 18. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-3 trial. Blood-Pressure Lowering in Intermediate-Risk Persons. NEJM; 2016. (CI: índice cardíaco; HR: hazard ratio) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 16  Efectos adversos Uno de los temores de los médicos es el daño que pueden causar las estatinas en el hígado o en el músculo esquelético. Se trata de un miedo infundado, debido a que las probabilidades son muy bajas: 1,4% de incidencias hepáticas elevadas contra 1% del grupo control en más de 74.000 pacientes. Lo mismo sucede en caso de miositis o rabdomiólisis. En 35 estudios clínicos realizados en 74.102 sujetos tratados con estatinas, los resultados fueron los siguientes: → Hepatocito: 1,4% incidencia de enzimas hepáticas (1,1% en grupo control). Fenómeno dosis-dependiente y generalmente reversible. → Músculo esquelético: 15,4% incidencia de mialgias (18,7% en grupo control). 0,9% incidencia de miositis (0,4% en grupo control). 0,2% incidencia de rabdomiólisis (0,1% en grupo control). El daño estructural del hígado o del músculo esquelético es muy raro y en la mayoría de los casos se suspende el fármaco. Probablemente, el efecto adverso más frecuente sean los dolores musculares, que pueden encontrarse hasta en un 20% de los pacientes. Otro problema es la no continuación del tratamiento con estatinas. Entre un 30-40% de los profesionales suspenden el tratamiento una vez normalizado. Es necesario entender que se trata de un tratamiento crónico, por lo que se debe desechar esa acción fundamentalmente con educación. Dosis ideal de estatina En relación con los pacientes que ya tuvieron un episodio cardiovascular, la gran duda es cuál es la dosis exacta para mantener un buen nivel de colesterol y disminuir riesgos futuros. De acuerdo con el estudio europeo que se presenta más abajo, los pacientes que toman estatina no están bien controlados; entre un 20-40% lograron un objetivo terapéutico. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 17  Figura 19. Control de nivel de colesterol. EUROPASPIRE III (2011). Esta medicación se subutiliza y no cumple con el objetivo de prevención en pacientes de alto riesgo, como son aquellos que ya han tenido un episodio vascular. Los pacientes enfermos crónicos coronarios siguen teniendo episodios tales como angioplastina, internaciones, reinfartos, ACV; esto sucede porque están subutilizando la medicación, en este caso en particular, las estatinas; es decir, se utilizan en dosis muy bajas y no se llegan a cumplir los objetivos terapéuticos. Figura 20. Enfermedad coronaria estable. Rango de episodios anuales. Steg PG, et al. JAMA. 2007;297:1197-206. (ACV: accidente cerebrovascular; ATC: angioplastia transluminal coronaria; CABG: cirugía de revascularización miocárdica; CV: cardiovascular; IAM: infarto agudo miocardio) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 18  En la siguiente figura se presenta un excelente ejemplo que representa la importancia del tratamiento sostenido. El estudio PROVE-IT analizó a pacientes durante 2 años, medicados con aspirina, clopidogrel, betabloqueantes, inhibidores de enzimas convertidoras (IECA), etc. Figura 21. Síndromes coronarios agudos. Tratamiento sostenido. Cannon C. N Engl J Med. 2004;350:15. (AAS: ácido acetilsalicílico; AI: dilatación aneurismática auricular izquierda; ARA II: antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II; IAM: infarto agudo de miocardio) Se puede ver como disminuyen los episodios de muerte, infarto, angina estable y revascularización en aquellos pacientes que tenían altas dosis de atorvastatina 80 mg frente a 40 mg de pravastatina. Las altas dosis disminuyen casi un 4% el riesgo de episodios en el futuro. El metaanálisis que se presenta a continuación arroja la misma conclusión: las altas dosis han demostrado en todos los estudios mejoría evolutiva en los episodios cardiovasculares mayores cuando se comparan con dosis menores. Altas dosis significan 40-80 mg de atorvastatina o 20-40 mg de rosuvastatina. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 19  Figura 22. Altas dosis frente a bajas dosis. Episodios cardiovasculares mayores según reducción del LDL. Collins R. AHA; 2008. Las altas dosis disminuyen infartos, muertes y todos los episodios cardiovasculares mayores. Descienden el número de cirugías, angioplastias y los procedimientos de revascularización. Figura 23. Altas dosis frente a bajas dosis. Episodios cardiovasculares mayores según reducción del LDL. Collins R. AHA; 2008. (ACV: accidente cerebrovascular; CABG: cirugía de revascularización miocárdica; IAM: infarto agudo de miocardio; PTCA: angioplastía coronaria transluminal percutánea; RR: resultado relativo) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 20  Todos los estudios llegan a los mismos resultados: menos posibilidades de episodios vasculares y reducción manifiesta de los episodios cardiovasculares mayores que van acompañados cuando hay un descenso manifiesto del LDL. Figura 24. Episodios cardiovasculares mayores frente a reducción absoluta del c-LDL. Collins R. AHA; 2008. Figura 25. A mayor descenso de LDL, mayor el impacto en la reducción de riesgos de episodios mayores. Collins R. AHA; 2008. (LDL: lipoproteína de baja densidad; RR: riesgo relativo) En pacientes de riesgo, se debe comenzar con dosis altas de estatinas para disminuir al máximo el colesterol LDL y solamente bajar la dosis en los casos en que se verifiquen efectos colaterales. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 21  Como se puede observar en el siguiente gráfico, en los pacientes que tienen placebo los episodios vasculares rondan el 11%. Figura. 26. Gráfico en cascada de los participantes individuales asignados a rosuvastatina 20 mg y la incidencia de episodios por 1.000 personas-años. Ezetimiba Sin embargo, existe un grupo de pacientes en quienes no se logran los objetivos terapéuticos a pesar de las dosis de rosuvastatina o atorvastatina elevadas. Evidentemente, son pacientes refractarios al tratamiento. La pregunta es: ¿qué se hace cuando, a pesar de dar las dosis mayores, no se logran los objetivos terapéuticos? Cuando los pacientes no llegan a los objetivos terapéuticos con las altas dosis, o no son toleradas las altas dosis de estatinas, lo hay que hacer es descender las dosis y añadir ezetimibe, que trabaja sobre el epitelio para que disminuya la absorción intestinal de colesterol. De esta manera, se colabora para que descienda el colesterol total junto con las estatinas. El estudio Improve-it a 7 años demostró claramente un descenso en los episodios en aquellos pacientes a quienes se les agregó ezetimiba a un tratamiento con simvastatina. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 22  Figura 27. Muerte CV, IAM o ictus. Cannon C. N Engl J Med. 2015;372:2387-97. (CV: cardiovascular; HR: hazard ratio; IAM: infarto agudo de miocardio; NNT: número de pacientes que es necesario tratar) En síntesis, se debe agregar ezetimibe cuando no se logran los objetivos terapéuticos, no se alcanzan o no son toleradas las altas dosis de estatinas por paciente. Todas las poblaciones se benefician con el agregado de ezetimiba a la estatina, pero probablemente el impacto mayor es en aquel grupo de pacientes diabéticos en los que es muy importante llegar a tener un LDL extremadamente bajo para disminuir los episodios vasculares. Figura 28. Muerte CV, IAM o ACV. Análisis por subgrupos. Cannon C. N Engl J Med. 2015;372:2387-97. (ACV: accidente cerebrovascular; c-LDL: lipoproteínas de baja densidad LLT: Lipid-Lowering Trial; CV: cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 23  Evolocumab o alirocumab A pesar de altas dosis de estatinas y el añadido de ezetimiba, existen pacientes que siguen sin cumplir o sin llegar a los objetivos terapéuticos prefijados o que no puede tolerar, por algún mecanismo (fundamentalmente, dolores musculares), las altas dosis de estatinas. Actualmente, se dispone en el mercado de una nueva medicación: el evolocumab o el alirocumab. Se trata de un anticuerpo monoclonal subcutáneo que se da cada 15 días o una vez al mes. Antes de avanzar sobre esta medicación, es necesario desarrollar cómo es el mecanismo de destrucción de LDL dentro del hígado. El LDL necesita un receptor para entrar al hepatocito; este, para unirse a su vez al LDL necesita una proteína, que es la PCSK9. Ingresa al hígado y va a los hepatocitos, donde el LDL es fagocitado y el receptor se destruye. Por eso, debe producirse un nuevo receptor para completar nuevamente todo este circuito. Figura 29. Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) modula la expresión de los receptores LDL (LDLr). (LDL: lipoproteínas de baja densidad; PCSK9: proproteinconvertasa subtilisinakexina tipo 9) Teniendo esto en claro, el evolocumab o el alirocumab, anticuerpos monoclonales, inhiben la PCSK9. Por consiguiente, cuando la partícula de LDL se encuentra con el receptor, entra a destruirse. Pero lo único que se destruye es el LDL, el receptor queda indemne y vuelve a funcionar rápidamente, no necesita volver a formarse, es el mismo. ¿Qué significa esto? Se tienen más receptores, que no requieren un tiempo para formarse nuevamente porque es el mismo receptor el que sigue funcionando. Hay mayor capacidad de recepción del LDL. Este es el mecanismo fundamental de la inhibición de esta proteína que hace que también se destruya el receptor, cosa que no ocurre cuando existen estas moléculas inhibiendo la PCSK9. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 24  Figura 30. Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 bloquean la interacción PCSK9-LDLr evitando su degradación y favoreciendo el descenso de c-LDL. (LDL: lipoproteínas de baja densidad; PCSK9: proproteinconvertasa subtilisinakexina tipo 9) Los dos trabajos que se presentan a continuación han demostrado que tanto el evolocumab como el alirocumab descienden rotundamente los valores del LDL en sangre circulante. Figura 31. Estudio Fourier (evolocumab). Sabatine MS. N Engl J Med. 2017;376:1713-22. (CI: cardiopatía isquémica; LDL: lipoproteínas de baja densidad) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 25  Figura 32. Estudio Odyssey (alirocumab). Schwartz G. ACC; 2018. (LDL: lipoproteínas de baja densidad; ITT: índice tensión-tiempo) El descenso del LDL en sangre se manifiesta clínicamente con disminución de los episodios vasculares en el seguimiento, llámese infarto, muerte o ictus. Esto es importante en cuanto al pronóstico de aquellos pacientes no tolerantes o que no llegan a los objetivos terapéuticos de LDL. El evolocumab fue estudiado en poblaciones coronarias crónicas y el alirocumab fue estudiado en poblaciones con síndrome coronario agudo. Esto implica que, cuando la estatina no cumple o no llega a los objetivos terapéuticos, el adyuvante de esta medicación cumple los objetivos de descender el LDL y, por consiguiente, de disminuir los episodios vasculares. Figura 33. Estudio Fourier (evolocumab). Sabatine MS. N Engl J Med. 2017;376:1713-22. (CI: cardiopatía isquémica; CV: cardiovascular) CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 26  Figura 34. Estudio Odyssey (alirocumab). Schwartz G. ACC; 2018. (ARR: detección de arritmia; CI: cardiopatía isquémica; MACE: eventos cardiovasculares mayores) Figura 35. Recomendaciones para uso apropiado de iPCSK9. Consenso de la Sociedad Argentina de Cardiología. Rev Arg Cardiol. 2017;85(6). (AHF: insuficiencia cardíaca aguda; CVC: cardiovascular; FRC: factores de riesgo coronario; HF: insuficiencia cardíaca; HTA: hipertensión arterial; PCSK9: proproteinconvertasa subtilisinakexina tipo 9) Este es el resultado del análisis de un consenso realizado por la Sociedad Argentina de Cardiología. En los pacientes de riesgo se debe utilizar estatinas; si no se cumple el objetivo del LDL prefijado o hay dificultad en la tolerancia, hay que agregar ezetimiba. Y si a pesar de eso sigue habiendo un LDL no esperable, no controlado, ahí estaría la indicación de los inhibidores de PCSK9. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 27  CONCLUSIONES A mayor colesterol sérico, existe mayor muerte cardiovascular. Por lo tanto, los esfuerzos deben dirigirse a bajar este factor de riesgo a valores normales. Es sabido que, a cualquier edad, sea senil o joven, reducir los niveles de colesterol disminuye claramente el riesgo vascular. Es decir, que se trata de un factor de riesgo modificable a cualquier edad y en cualquier circunstancia clínica. Uno de los temores de los médicos es el daño que pueden causar las estatinas en el hígado o en el músculo esquelético. Se trata de un miedo infundado, debido a que las probabilidades son muy bajas: 1,4% de incidencias hepáticas elevadas contra 1% del grupo control en más de 74.000 pacientes. Lo mismo sucede en caso de miocitis o rabdomiólisis. Probablemente, el efecto adverso más frecuente sean los dolores musculares, que pueden encontrarse hasta en un 20% de los pacientes. De acuerdo con diversos metaanálisis realizados, la indicación de altas dosis disminuyen casi un 4% el riesgo de episodios cardiovasculares en el futuro en pacientes enfermos crónicos coronarios. En pacientes de riesgo, se debe comenzar con dosis altas de estatinas para disminuir al máximo el colesterol LDL y solamente bajar la dosis en los casos en que se verifiquen efectos colaterales. En los pacientes de riesgo, se debe utilizar estatinas; si no se cumple el objetivo del LDL prefijado o hay dificultad en la tolerancia, hay que agregar ezetimiba. Y si a pesar de eso sigue habiendo un LDL no esperable, no controlado, se indicarían los inhibidores de la PCSK9. CLASE 3 | EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 28  BIBLIOGRAFÍA Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. 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