Lernzettel Klinische Studien PDF

KLINISCHE STUDIEN ================= Generelles: - Beeinflusst durch : Patienten, Prüfzentren, Sponsor (mit IIT), Bundesoberbehörden (BfArM und PEI) und Ethikkommission - Gesetzliche Grundlagen im §40 und §41 AMG, GCP-Verordnungen und der Deklaration von Helsinki (Weltärztebund) - [...

KLINISCHE STUDIEN ================= Generelles: - Beeinflusst durch : Patienten, Prüfzentren, Sponsor (mit IIT), Bundesoberbehörden (BfArM und PEI) und Ethikkommission - Gesetzliche Grundlagen im §40 und §41 AMG, GCP-Verordnungen und der Deklaration von Helsinki (Weltärztebund) - [Wirkung] (pharmakologischer Begriff, Messgrößen) ≠ [Wirksamkeit] (klinischer Begriff, Beeinflussung vom System) Klinische Prüfung von Arzneimitteln: Studienplanung: +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Experimentelle Studie** | **Beobachtungsstudie** | | | | | - Festgelegte Abläufe (Dosis, | - Offene Abläufe | | Injektionen) | | | | - Routinemäßige Anwendung | | - Definierte Intervention | | | (Kontrollen) | - Repräsentative Population | | | | | - Definierte Population | - Alltagsbedingungen | | (diverse Kriterien) | (Streufaktoren) | | | | | - Künstliches Behandlungsumfeld | | | | | | | - Hohe EXTERNE Validität | | | | | - Hohe INTERNE Validität | | +-----------------------------------+-----------------------------------+ ! Validität: Grad der Genauigkeit, mit der dasjenige Merkmal tatsächlich gemessen wird, was gemessen werden soll ! Pseudonymisierung ≠ Anonymisierung Randomisierte Klinische Studien (RCT): - Einteilung in Verumgruppe oder Kontrollgruppe - Zwei Design-Möglichkeiten - Parallelgruppe - Crossover - [Qualitätskriterien]: - Randomisierung (Strukturgleichheit): **Einfach** (ABABABA..), **Block** (AABB-BABA-ABBA-BBAA) oder **Stratifiziert** (Stratum 1 oder 2, Einteilung im Stratum nach AB) - Verblindung (Beobachtungsgleichheit): **Einfach** (Patient oder Arzt weiß welche Behandlung) oder **Doppel** (keiner weiß welche Behandlung) - Fehlerquellen: Versuchsleitereffekt oder Patienteneffekt - Placebogruppen (Behandlungsgleichheit) Statistik (Biometrie): +-----------------------------------+-----------------------------------+ | **Exploratorische Studie** | **Konfirmatorische Studie** | | | | | - Geringe Fallzahl | - Hohe Fallzahlen | | | | | - Hypothesengenerierend | - Hypothesentestend | | | | | - Kein Wirksamkeitsnachweis | - Wirksamkeitsnachweis möglich | | | durch „pivotal studies" | | - Surrogatendpunkte | | | | - Begrenzte Anzahl an | | | Endpunkten | +-----------------------------------+-----------------------------------+ - Zielgrößen sind **primäre** oder **sekundäre** **Endpunkte** - Primäre Endpunkte können kombiniert werden (möglich bei gleicher Signifikanz) - Andere wichtige Parameter können als Begleitvariablen (sekundär) ausgewertet werden - Hypothesentestung: - Nullhypothese: kein Unterschied -\> gleicher Therapieerfolg - [*H*~0~: *μ*~*T*~= *μ*~*V*~]{.math.inline} - Alternativhypothese: Unterschiede -\> unterschiedlicher Therapieerfolg - [ *H*~1~: *μ*~*T*~\> *μ*~*V*~]{.math.inline} ! [\$\\mu \\neq \\overline{x}\$]{.math.inline}, [*μ*]{.math.inline} bedeutet wahrer Mittelwert einer Gesamtpopulation und [\$\\overline{x}\$]{.math.inline} bedeutet arithmetischer Mittelwert einer Stichprobe - Fehlerarten: - α-Fehler (1.Art): fälschliches Übertragen der Ergebnisse/Unterschiede Wirksamkeit belegt, obwohl nicht geplant und zugelassen [*H*~1~]{.math.inline} trifft nicht zu - β-Fehler (2. Art): fälschliches Übersehen eines Unterschiedes Medikament ist wirksam, aber nicht zugelassen [*H*~0~]{.math.inline} trifft nicht zu - p-Wert: Irrtumswahrscheinlichkeit, fälschlich ein Studienergebnis zu übertragen (wird im Rahmen der Studie festgestellt) - p ≤ α: „signifikanter Unterschied" p-Wert sichert nur gegen α-Fehler ab !! - Konfidenzintervall: Bereich bei unters. Wdh eines Zufallsexperiments mit gewisser Wslk. den wahren Wert des Parameters einschließt - Oftmals 95 %, da α-Fehler 5 % beträgt - Bsp: 1,3 (95 % CI: 1,1 -- 1,5) - Fallzahlplanung: - Erforderliche Stichprobenumfang wird beeinflusst durch - Variabilität der Ergebnisdaten - Klinisch relevantem Unterschied - Fehler 1. Art (Falsches Übertragen Ergebnisse) - Fehler 2. Art (Fälschliches Übersehen eines Unterschiedes) - Studienabbrechern - Krankheitsinzidenz - Power = 1- β Auswertungsansätze +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | | Per-protocol | As-treated | Intention-to-tr | | | | | eat | +=================+=================+=================+=================+ | Patienten | Alle | Alle | Alle | | | vollständig | tatsächlich | randomisierten | | | behandelten | behandelten | Patienten | | | Patienten | Patienten | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Schätzung | Zu positiv | Anfällig | Niedriger aber | | Behandlungseffe | | Verzerrung | realistischer | | kt | Anfällig | | | | | Verzerrung | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Strukturgleichh | Nein | Nein | Ja | | eit | | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | Fazit | Studienabbreche | Interessant bei | Einbeziehen von | | | r | Auswertung der | Studienabbreche | | | werden nicht | Nebenwirkungen | rn | | | berücksichtigt | | und deren | | | !!! | | Gründe | | | | | | | | Angaben gehen | | | | | verloren | | | +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ Meist Kombination aus Intention-to-treat und per-protocol (Problemeinschätzungen dadurch am besten) Bewertung Klinischer Studien - Consort-Statement - Ziel: Verbesserung der Beschreibung von RCTs im Parallelgruppen-Design - Leitlinie für Publikationen - Bestehend aus Flussdiagramm und Checkliste (25 Punkte) Zusammenfassung Klinischer Studien Vorgehensweisen: - Narrative Übersichtsarbeiten Übersicht - Systematische Übersichtsarbeiten systematische Suche + Bewertung bei klarer Fragstellung und vergleichbaren Endpunkten - Meta-Analysen statistische Analyse aus mehreren Studien Methoden: - Forest-Plot - Systematische Verzerrungen (Bias) - Retrivalbias - Sprachbias - Publikationsbias