Mendel Genetiği PDF

Kalıtımın Prensipleri -Mendel Genetiği- Habibe Sema ARSLAN, PhD. KAEÜ. Tıbbi Genetik AD. [email protected]  G. J. Mendel Öncesinde Kalıtım Kalıtım, anne ve babadan gelen her bir özelliğin yavrularda karışması olarak düşünülürdü. G. Mendel...

Kalıtımın Prensipleri -Mendel Genetiği- Habibe Sema ARSLAN, PhD. KAEÜ. Tıbbi Genetik AD. [email protected]  G. J. Mendel Öncesinde Kalıtım Kalıtım, anne ve babadan gelen her bir özelliğin yavrularda karışması olarak düşünülürdü. G. Mendel kalıtımın parçalı olduğu sonucuna varmıştır. Her ebeveyn yavruya parçacıklar (kalıtsal birimler) verir. Şimdi, bu birimler gen olarak tanımlanıyor.  Transmisyon Genetiği ve Gregor Mendel Doğumu 1822 Avusturya-Macaristan İmp. (Çek Cumhuriyeti) G. Mendel (1822-1884) sıradan bir rahip değildir. G. Mendel bir doğa bilimcidir. – Felsefe, Fizik ve Botanik eğitimi aldı. – Viyana üniversitesinde görev yaptı. – 1854’den sonra 16 yıl fizik ve doğa bilimleri öğretti. – 1856-1868 yılları arasında bezelyelerle hibridizasyon çalışmaları yaptı. – 1865’de bezelyelerle yapmış olduğu araştırmalarının sonuçlarını yayınladı. – Çalışmalarının sonuçlarını bir bilim cemiyetinde anlattığı sırada bir çok izleyici salonu terk etti. – 1900’lü yılların başında Mendel’in söylediklerinin doğruluğu anlaşıldı.  G. Mendel’in Deneysel Çalışma Stratejisi 1. Yetiştirilmesi kolay bir bitki olan bezelyeleri seçti. 2. Bezelyelerin yapay hibridizasyonu kolaydı. 3. Mendel, izlemek üzere yedi adet özelliği (birim karakter) seçmiştir. 4. Bu özelliklerin her biri birbirinden ayırt edilebilecek iki farklı fenotip (dış görünüş) ile temsil edilmekteydi. 5. Mendel kayıtlarını çok iyi tuttu. Kısaca uygun organizma, doğru çalışma planı, verilerin doğru analizi Yetiştirilmesi kolay bir bitki olan bezelye Yetiştirilmesi, – Seçilen fenotipik özelliklerin gözlenmesi, – Çiçeğin gözlemlenebilmesi, – Dişi organın (stigma) gözlenebilir olması, – Erkek organın (anter) gözlenebilir olması  Kalıtıma ilham veren bitki: Bezelyeler Mendel çalışmalarında “ya o ya da bu” durumuna sahip karakterleri kullanmıştır. Örneğin; kullandığı bitkiler mor ya da beyaz çiçeklidir. Bu ikisinin ortasında bir varyete bulunmamaktadır. Mendel eğer tohum ağırlığını kullansaydı? TEKNİK DENEY 1 P Generation (true-breeding parents) Mor Beyaz Çiçekliler Çiçekliler 2 Parental generation F1 Generation (P) (hybrids) Stamens Tüm bitkiler mor çiçekli 3 Carpel Kendi kendine veya çapraz tozlaşma 4 F2 Generation RESULTS 5 First filial generation 705 224 offspring Mor çiçekli Beyaz çiçekli (F1) bitki bitki  Bezelyelerin yapay hibridizayonu kolaydı Anterler uzaklaştırılır P Dişi ve Erkek organların Polenlerin fırça ile transferi gözlemlenebilecek kadar Pembe büyük olması hibridizasyonun Beyaz istenilen bezelyeler arasında yapılmasına olanak vermektedir. F 1 Hepsi pembe  Bezelyeleri izlemek üzere seçilen yedi özellik (birim karakter) Tohum Tohum Çiçek rengi Çiçek pozisyonu Tohum Tohum Gövde boyu şekli rengi kabuk kabuk rengi Sarı Mor Gövdede Axial şekli Uzun Düz Yuvarlak Yeşil Dominant Buruşuk Yeşil Beyaz Uçta Terminal Boğumlu Sarı Kısa Resesi f  Genetikçiler, bireyler arasında çeşitlilik gösteren çiçek rengi gibi kalıtılabilir özellikleri tanımlamak için karakter terimini kullanırlar. Çiçeklerde mor ya da beyaz renk gibi bir karakterin her bir farklı tipine özellik adı verilir.  Mendel’in kullandığı çaprazlama (hibridizasyon) yöntemi 1. Atasal iki soydan gelen (arı döl olan) bireylerin eşleştirilmesi olayına çaprazlama/melezleşme/ hibridizasyon denilir. 2. Elde edilen yavrulara da hibrid veya melez denilir. 3. Genetik bir çaprazlamada, orijinal (arı döl) ebeveynler P ya da atasal (paternal) nesil olarak adlandırılır. 4. Atasal neslin çaprazlanması sonucu elde edilen yavrular F1 veya birinci yavru birey (filial) nesil olarak adlandırılır. 5. F1 bireyleri kendilerini döllerse ya da kendi aralarında döllenirse bunların yavruları F2 veya ikinci yavru birey (filial ) nesil olarak adlandırılır.  Genetik Semboller P = Atasal (Parental) nesil F1 = Birinci (Filial) jenerasyon F2 = İkinci (Filial) jenerasyon Baskın (Dominant) karekter büyük harfle gösterilir, heterozigot durumda fenotipte görünür. Çekinik (Resesif) karakter küçük harfle gösterilir.  Monohibritler Mendel, ayrılma kuralını çiçek rengi gibi tek bir karakter üzerinde çeşitli deneyler yaparak bulmuştur. Bu tip çaprazlamalar sonucunda oluşan F1 hibritlerine monohibrit denir. Monohibrit çapraz; tek bir zıt karakter ile ilgili çaprazdır. Bu çaprazlama bir özelliğin bir nesilden diğerine nasıl kalıtıldığını gösterir.  Monohibrit çaprazlama PP pp P X Mor Beyaz Pp Pp Pp Pp F1 X Hepsi mor Hepsi mor çiçekli, beyaz yok F2 PP Pp Pp pp 1/4 beyaz 3/4 Mor 3:1 oranı  Test çaprazlaması Mor çiçekli bir bezelye bitkimizin çiçek rengine bakarak bunun hangi genotipe (PP veya Pp) sahip olduğunu belirleyemeyiz. Ancak onu, genotipi bilinen çekinik homozigot (pp) bir birey ile çaprazlarsak elde edilen oranlardan genotipini belirleyebiliriz. Bu işleme test çaprazlaması adı verilir. Olası sonuçları göstermek için Punnet karesi kullanılır.  Punnett-karesi Reginald Punnett, İngiliz genetikçi (1905) dişi gametleri P p erkek P PP Pp gametleri p Pp pp 1/4 PP : 1/2 Pp : 1/4 pp 1/4 PP : 1/2 Pp : 1/4 pp Ebeveynlerde gamet ayrılımı ve döllenmenin sonucunda oluşan bireyin fenotipi ve genotipinin daha iyi anlaşılması için kullanılmaktadır.  Test Çaprazı Fenotip dominant, Fenotip resesif Genotip bilinmiyor Genotip biliniyor PP veya Pp ? pp Genotip PP ise hepsi Genotip Pp ise Mor renkli ½ Mor, ½ beyaz  P, F1 ve F2 kuşakları Mendel tüm özellikleri en az ilk üç kuşak (P, F1 ve F2) boyunca izlemiştir. Eğer deneylerine F1 kuşağında son vermiş olsa idi kalıtımın temel ilkelerini gözden kaçırmış olacaktı. Mendelʼin F2 bitkileri üzerinde yaptığı nicel analizler, bugün ayrılma kuralı ve bağımsız açılım kuralı olarak bildiğimiz kalıtımın temel kuralını bulmasını sağlamıştır.  Mor ve beyaz çiçekli bitkiler çaprazlandığında F1 bireylerinin tamamı mor çiçeklere sahip olmuştur. Peki beyaz çiçeklerin genetik içeriklerine ne olmuştur? Mendel, F1 bitkilerini tekrar kendi aralarında çaprazladığında beyaz çiçek rengi özelliğinin F2 kuşağında yeniden ortaya çıktığını gözlemlemiştir. F2 bitkilerinin 705ʼi mor çiçekli, 224’ü ise beyaz çiçekli olarak saymıştır. Bu veriler de “3:1” oranına karşılık gelmektedir.  Monohibrit çaprazlamanın sonuçları F2 Sonuçları: dominant resesif buruşuk 1,850 Tohum şekli düz 5,474 Tohum rengi sarı 6,022 yeşil 2,001 Tohum zarfı şekli yuvarlak 882 buruşuk 299 Tohum zarfı rengi yeşil 428 sarı 152 Mor 705 Beyaz Çiçek rengi 224 Hepsi 3:1 oranında  Baskınlık-Çekiniklik? Mendel, beyaz çiçekten sorumlu kalıtsal faktörün F1 bitkilerinde kaybolmadığını, ancak mor çiçek rengi faktörü tarafından etkilendiğini tespit etti. Mendel’in ifadesi ile mor çiçek baskın (dominant) bir özellik iken, beyaz çiçek çekinik (resesif) bir özellik idi. Mendel, buna benzer sonuçları diğer altı karakterde daha gözlemlemiştir.  7 farklı özelliğe göre monohibrit çaprazlamanın sonuçları  Tek gen kalıtımın temelini oluşturan Mendel Prensipleri “Mendel Prensipleri/Yasaları” olarak adlandırılan kalıtımın temel ilkeleri iki farklı çaprazlama sonucunda ortaya çıkmıştır. 1. Monohibrid çaprazlama: I. Parçacıklı kalıtım – Tek bir özellik çiftinin çaprazlanması II. Ayrılma/Ayrışım/Dağılım – (Pembe çiçek X Beyaz çiçek) III. Dominantlık/Çekiniklik ilkesi 2. Dihibrid çaprazlama: IV. Bağımsız düzenlenme (açılım) – İki farklı özellik çiftinin çaprazlanması – (P çiçek +U boy X B çiçek + K boy) I. Mendel’in Parçacıklı kalıtım prensibi Saf ırkların eşlemesi sonucu oluşan melez (hibrid) (birinci kusak-F1) yavrularda anne babadan gelen kalıtsal birimler (allel) birbirleri ile karışmış gibi görünseler de aslında hiçbir zaman kendi özelliklerini kaybetmezler. Bir sonraki kuşakta herhangi bir değişikliği uğramadan aynı özellikleri yeniden fenotipte (dış görünüş) yansıtırlar.  Mendel Yasaları 1. Genlerin alternatif versiyonları (farklı alleller), kalıtılan karakterlerdeki versiyonlardan sorumludurlar. Örneğin, çiçek renginden sorumlu gen, biri mor diğeri beyaz çiçekler için olmak üzere iki farklı şekilde ortaya çıkar. Bir genin böyle alternatif versiyonlarına allel adı verilir. Mor ve beyaz çiçek allelleri, belli bir bezelye kromozomu üzerinde çiçek rengi lokusundaki olası iki DNA dizisi varyasyonudur. II. Mendel’in Ayrılma/Dağılım prensibi Anne ve babada (P) çiftler halinde bulunan kalıtım birimleri (allel) (kromozomlar için homolog, genler için allel ifadeleri kullanılır) hiçbir zaman aynı gamette bulunmazlar. Daima rastgele ayrılarak farklı gametlere giderler.  Mendel Yasaları 2. Bir organizma her karakter için kalıtımla, her biri bir ebeveynden gelen iki allel alır. Diploit bir organizma, her biri bir ebeveynden gelen bir çift homolog kromozoma sahiptir. Bu nedenle diploit bir hücrede bir gen bölgesi iki kez temsil edilir. Bu homolog bölgeler P kuşağında olduğu gibi özdeş allellere (homozigot) ya da F1 kuşağında olduğu gibi farklı allellere (heterozigot) sahip olabilirler. III. Mendel’in Dominantlık / Çekiniklik Prensibi Bir özellik, biri anneden ve diğeri babadan gelen iki kalıtım faktörü tarafından belirlenir (allel kavramı). Melez bir yavruda anne ve babadan gelen kalıtsal faktörlerden birinin ekspresyonu (kendini ifadesi) diğeri tarafından maskelenir. Bu kalıtsal faktörlerden fenotipik özellikleri belirleyene baskın (dominant) ve fenotipte kendini göstermeyene çekinik (resesif) denilir.  Mendel Yasaları 3. Eğer iki farklı allel mevcut ise bunlardan birisi baskın allel, diğer çekinik alleldir. Mendel’in kullandığı karakterlerden yalnızca bir tanesi, aynı anda bir bitkide görülebiliyordu. Bu durumda kullanılan karakterler, iki farklı allel tarafından kalıtılmakta idi. Bunlardan biri organizmanın görünümünde tamamen hakim olan baskın allel, diğeri de genel görünümde hiçbir belirgin ifadesi bulunmayan çekinik allel idi. IV. Mendel’in bağımsız düzenlenme/açılım prensibi Farklı özellikleri kontrol eden (boy- tohum rengi, çiçek rengi, tohum şekli) kalıtsal birim çiftlerinin üyeleri gametlere giderken birbirlerinden bağımsız olarak hareket ederler. Bu ifade Mendel’in “bağımsız düzenlenme” ilkesi olarak bilinir. Ancak, aynı kromozom üzerinde birbirine çok yakın olan genler gametlere geçişleri sırasında birlikte hareket ederler. (UNUTMA!)  Mendel Yasaları 4. Her bir karakterin iki alleli, gamet oluşumu sırasında ayrılır ve farklı gametlere gider. Organizmanın somatik hücrelerindeki iki allelden yalnızca birisi yumurta ya da spermde bulunur. Bu ayrılma, homolog kromozomların mayoz sırasında farklı gametlere dağılmasından kaynaklanmaktadır. Eğer organizma belirli bir karakter tarafından özdeş allellere sahip ise tüm gametlerde allelin tek kopyası bulunacaktır. (AA, aa; A ya da a) Farklı alleler mevcut ise gametlerin %50’si baskın, %50’si çekinik alleli alacaktır. (Aa; A (%50), a (%50))  Mendel’in Ayrılma Yasası Bir bireyde her bir karakteri veren 2 allel (2n) vardır. Gametlerin oluşumu esnasında alleller ayrılarak gametlere gider, yani her gamet her bir karakter için sadece bir allel (1n) içerir. Heterozigotlarda, dominant alleller resesif allellerin ekspresyonunu maskeler. Homolog kromozomlar çiçek renginin identik allellerine sahip olabilirler homozigot gametler Homolog kromozomlar çiçek renginin farklı allellerine sahip olabilirler heterozigot gametler Mendel’in sarı-düz (YYRR) bitkileri ile yeşil-buruşuk (yyrr) bitkilerini çaprazladığında; F1 bitkileri, her iki karakter bakımından heterozigot olan (YyRr) dihibrit bireylerden oluşacaktır. Burada sorulması gereken önemli bir soru vardır: Bu iki karakter ebeveynlerden yavrulara birlikte (bağımlı) mı aktarılmaktadır, yoksa tohum rengi ve yapısı birbirinden bağımsız olarak mı kalıtılmaktadır?  Figure 14.8 EXPERIMENT P Generation YYRR yyrr Gametes YR yr F1 Generation YyRr Predictions Hypothesis of Hypothesis of dependent assortment independent assortment Sperm Predicted or 1 1 1 1 offspring of /4 YR /4 Yr /4 yR /4 yr Sperm F2 generation 1 1 /2 YR /2 yr 1 /4 YR YYRR YYRr YyRR YyRr 1 /2 YR YYRR YyRr 1 /4 Yr Eggs YYRr YYrr YyRr Yyrr 1 /2 Eggs yr YyRr yyrr 1 /4 yR YyRR YyRr yyRR yyRr 3 1 /4 /4 1 /4 yr Phenotypic ratio 3:1 YyRr Yyrr yyRr yyrr 9 3 3 1 /16 /16 /16 /16 Phenotypic ratio 9:3:3:1 RESULTS 315 108 101 32 Phenotypic ratio approximately 9:3:3:1  Bağımsız açılım hipotezi Eğer, bu allel çifti birbirlerinden bağımsız olarak kalıtılıyor ise bu durumda her gamette her bir genin bir alleli mevcut olacaktır. Bu durumda dört gamet sınıfı da eşit oranda oluşacaktır (YR, Yr, yR, yr). Bu çaprazlama sonucunda F2 kuşağında 9:3:3:1 oranında dört farklı fenotip ortaya çıkacaktır. Bağımsız Açılım Çok Fazla Genetik Çeşitliliğe Yol Açar. Farklı karakterleri oluşturan genler, biri diğerinden bağımsız olarak oğul döllere aktarılır (Y ve R bağımsızdır). Bağımsız açılımın önemli sonuçlarından birisi bir birey tarafından genetik olarak benzer olmayan gametlerin üretilmesidir. Farklı kromozom kompozisyonu=2n haploid sayı 4 ise = 2⁴ = 16 farklı gamet Bağımsız açılım sonucu oluşan genetik çeşitlilik bütün organizmaların evriminde çok büyük öneme sahiptir.  UNUTMAYIN! Mendel’in bağımsız açılım kuralının gerçekleşebilmesi için iki gen çiftinin bağımsız (farklı kromozomlarda) olması şarttır; aynı kromozom üzerindeki genler sadece krosover sonucu birbirinden ayrılabilir.  Mendel prensipleri mayozda görülen kromozom davranışları ile uyumludur Ayrılma ve Bağımsız açılım yasası  Trihibrit Çaprazı Mendel prensipleri, çok özellikli kalıtıma uyarnabilir. Çatallı-Hat Yöntemi F2 jenerasyonunun trihibrit fenotipleri A ya da a B ya da b C ya da c Birleştirilmiş oran Mendel’in bağımsız açılım kuralı çok fazla genetik çeşitlilik sağlar. -Her bir bireyin, her biri farklı kromozom kompozisyonuna n sahip olası gamet sayısı 2 ’dir. -İnsan türünü göz önüne alırsak n=23 dür. 23 -Karşılaşacağımız farklı gamet tipi olasılığı 2 olur. 23 6 -2 = 8.10 ya da 8 milyon farklı gamet olasılığıdır. 6 -Döllenme, her iki ebeveynin 8.10 olası gametinden sadece birini içerir. 6 2 -Her yavru birey (8.10 ) potansiyel genetik kombinasyondan sadece birini temsil eder. -Kombinasyonların bu sayısı, bugüne kadar yeryüzünde yaşamış olan insan sayısından çok daha fazladır. GENETİK TERMİNOLOJİ Allel: Bir genin anneden ve babadan gelen alternatif kopyalarından GENEL birisi. Bir organizmada aynı allelden iki kopya bulunur. KAVRAMLAR Allelik heterojenite: Allelik çeşitlilik, tek bir gen lokusundaki farklı mutasyonlar sonucu, aynı fenotipik özelliğin ortaya çıkmasıdır. Örneğin talasemiye yol açan ve globin kodlayan genlerde meydana gelen 200 den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Antisipasyon: Bazı genetik hastalıkların yeni kuşaklarda daha erken yaşta ve/veya daha ağır klinik bulgularla ortaya çıkmasıdır. Dinamik mutasyonlar (2-3-4’lü nükleotid tekrarları) sonucunda ortaya çıkan hastalıklarda görülür (Huntington hastalığı ve miyotonik distrofi gibi). Dominat gen: Baskın gen, gen ve alleller arasındaki ilişki sonucunda ortaya çıkan genetik GENEL durumdur. Aynı lokusta bulunan allellerden biri diğerinin etkisini maskeleyerek fenotipte etkili olmasını engeller. KAVRAMLAR Değişken Ekspresivite: Bir hastalığın klinik seyri kişiden kişiye değişiklik gösteriyorsa buna değişken ekspresivite denir. Fenokopi: Ortam koşulları etkisiyle, bir organizmanın değişen fenotipinin, bir gen (veya genlerin) etkisiyle ortaya çıkan fenotip ile aynı olması durumudur. Kalıtımsal kalp hastalığı olan ailedeki bir bireyin kötü beslenme sebebiyle kalp hastası olması gibi. Bu tip durumlar ailesel kalıtım modeli çıkartmada yanıltıcı olabilir.  GENEL Fenotip: Bir organizmanın genetik yapısına bağlı olarak, dış etkenlerin KAVRAMLAR de etkisiyle ortaya çıkan görünüşüdür. Genetik heterojenite: Genetik çeşitlilik, aynı veya benzer fenotiplerin ortaya çıkmasında, farklı gen ya da allellerin etkili olması durumudur. Allelik heterojenite veya lokus heterojenitesi olarak iki sınıfa ayrılır. Genetik letal: Etkilenen bireyin üremesini engelleyen hastalıklar. Örnek olarak Klinefelter, Duchenne kas distrofisi gibi hastalıklar verilebilir. Genetik: Kalıtım bilimi, genlerin yapısını, görevini ve bir dölden diğerine nasıl aktarıldığını inceleyen biyolojik bilim dalıdır. GENEL Genokopi: Aynı fenotipik özelliği gösteren kalıtsal bir karakterin/ KAVRAMLAR hastalığın oluşumuna farklı genlerin neden olması durumudur. Gen lokusu: Bir genin veya DNA dizinin kromozom üzerinde bulunduğu yere verilen addır. Allel ise bir lokusta bulunan DNA dizisidir. Lokusların sıralı bir şekilde genom üzerinde gösterilmesi ise genetik haritalamadır. Gen haritalaması, belirli bir biyolojik özelliğinin hangi lokustan yönetildiğinin bulunması için kullanılır. Germline mozaisizm: Gonadal mozaiklik, mozaik durumun sadece gonozomlarda (ovum veya spermatozoa) bulunması durumu. Kimerik: Eski Yunanda aslan kafalı, keçi gövdeli ve serpent kuyruklu yaratık. Genetik olarak farklı zigotlardan köken almış olan hücrelerin aynı organizmada bulunması durumudur. İki GENEL fertilize yumurtanın füzyonu ile ortaya çıkabilir. İlaveten gebelikte fetal hücrelerin annenin KAVRAMLAR dolaşımına karışması, kemik iliği ya da organ nakilleri sonrası ortaya çıkan tablo da kimerik olarak değerlendirilir. Mozaik: Bir organizmada ya da dokuda, tek bir zigottan kaynaklanan farklı genetik özellikteki hücrelerin bir arada bulunma durumu. Embriyonel gelişimin herhangi aşamasında oluşan gen, genom ya da kromozom mutasyonları sonucu meydana gelir. Klinik Heterojenite: Aynı gendeki farklı mutasyonlar farklı tablolar oluşturur. Lokus heterojenitesi: Lokus çeşitliliği, farklı kromozomların farklı lokuslarında meydana gelen mutasyonların aynı fenotipik özellik/hastalığa neden olması durumu. Örneğin retinitis pigmentoza otozomal baskın, otozomal çekinik ve X-bağlı kalıtım özellikleri göstermektedir. Resesif gen: Çekinik gen, sadece homozigot halde iken (AA veya BB) etkisini gösterebilen genler. Allelin aynı lokusta bulunması (homozigot) GENEL durumda etkisini gösterebilen gendir. Baskın allelin varlığında etkisini KAVRAMLAR gösteremez. Çekinik kalıtılan özellikler/ hastalıklar için, eğer her iki ebeveyn de taşıyıcı ise %25 olasılıkla çocuk kalıtılan özellik ya da hastalığı taşıyacaktır. Eğer çiftler benzer özellikteki alleleri taşıyorlarsa (akrabalık durumu) çekinik kalıtımlı özelliklerin ortaya çıkma sıklıkları artar.  Hemizigot: Diploid bir organizmada, alellerden biri silinebilir ya da cinsiyet kromozomları üzerinde olduğundan ikinci kopyası GENEL Bu durumu taşıyan organizmalara hemizigot denir. bulunmayabilir. KAVRAMLAR Heterozigot: Homolog kromozomlar üzerinde, birbirine karşılık gelen allellerin farklı olması durumudur. Eğer kalıtılan özellik basit kalıtımla aktarılıyorsa yalnızca baskın olan allelin özelliği ortaya çıkarken, çekinik olan özellik fenotipte ortaya çıkmaz. Homozigot: Homolog kromozomlar üzerinde, birbirine karşılık gelen allellerin ikisinin de aynı olması durumudur. Eğer bu birbirine eş alleller ortaya baskın özelliği çıkarıyorlarsa homozigot-dominant, çekinik özelliği çıkarıyorlarsa homozigot resesif olarak adlandırılırlar. Penetrans: Bir genin fenotipte görülme olasılığıdır. Örneğin otozomal dominant kalıtılan bir mutasyon %95 penetransa sahip ise %95 GENEL olasılıkla mutasyon hastalığa neden olurken, %5 olasılıkla hastalığa KAVRAMLAR yol açmayacaktır. Pleiotropi: Tek bir genin birden fazla fenotipik özellikten sorumlu olmasıdır. Poligenik: Çok genli kalıtım, allelik olmayan birden fazla genin birlikte ve birikimli etkisi ile ortaya çıkan fenotip ya da hastalık. Örneğin; Tip II diyabet, kanser, kalp hastalıkları. Proband/indeks olgu: Genetik bir hastalığın bir ailede incelenmesine neden olan kişidir. Hastalığın teşhis edildiği ilk kişidir. Aile ağacında ok işareti ile gösterilir. Genetik Hastalıkların Sınıflandırılması ve Sıklığı Genetik Hastalık Görülme sıklığı ve %’si Tek Gen Hastalıkları 3.6/1000 %0.36 – Otozomal dominant 1.4/1000 %0.14 – Otozomal resesif 1.7/1000 %0.17 – X-linked resesif 0.5/1000 %0.05 Kromozom Anomalileri 1.8/1000 %0.18 Multifaktoriyel Hastalıklar 46.4/1000 %4.64 – Sebebi bilinmeyen Genetik %0.12 Tüm Konjenital Anomaliler %5.25 – Konjenital anomaliler (genetik ety.) %2.66 55 Tekli mutant genlere bağlı olanlar Tek gen hastalıkları ailelerdeki kalıtım şekilleri ile karakterize edilirler. Kalıtım şeklinin belirlenmesinde ilk basamak; aile ağacı (pedigri)!  Pedigri-Aile ağacı Aile hikayesi pedigride şematize edilir: Jenerasyonlar Roman rakamı ile gösterilir ve her bir jenerasyon en yaşlıdan en genç olan bireye doğru sıralanır. Bir pedigri aile içerisinde jenerasyondan jenerasyona genetik bir özelliğin kalıtım kalıbını gösterir.  Pedigri çizimine, ailede hastalığın ilk gözlendiği kişiden başlanır. Danışman tarafından değerlendirilen bu ilk aile üyesi “proband" olarak tanımlanır. Eğer bu birey etkilenmişse pedigri için “indeks olgu”dur ve bir ok ile gösterilir. Kardeşler doğum sırasına göre, cinsiyetleri de belirtilerek soldan sağa doğru çizilir.  Örnek Hasta Hikayesi: Otozomal Dominant (Familyal Hiperkolesterolemi) Ayşe ve Ali evlidir. 20 yaşında olmasına rağmen Ayşenin kan kolesterol değerleri yüksek seyretmektedir. Ailede başka kolesterolü yüksek olan var mı diye sorulduğunda; Ayşenin kendinden küçük iki erkek kardeşinden küçük olanında da çok yüksek kolesterol düzeyleri olduğu öğrenilmiştir. Babaları genç yaştan itibaren kolesterol ilacı kullanmış; dedesi damar tıkanıklığına bağlı kalp krizinden kaybedilmiştir. 2 halası 1 amcası olan Ayşenin; küçük halası da erken yaşta kolesterol ilacı kullanmaya başlamıştır; evli olan bu halanın ilk gebeliği ölü doğumla sonlanmıştır. Büyük halanın çocuğu vardır ancak evlatlık edinmişlerdir. 3 aylık hamile olan Ayşe çocuğu için genetik danışma almak istemektedir. (Pedigriyi çiziniz ve kalıtım şekline göre hastalığın kalıtım paternini tartışarak bulmaya çalışınız; probandı belirtiniz)  1. Örnek Hasta Hikayesi: Otozomal resesif (kistik fibrozis) Şule ve Hasan 5 yıllık evlidir. Şule Hasanın tek halasının kızıdır ve Hasan gibi o da iki kardeştir. Şule ve Hasan’ın daha önce bir kızı ve bir oğlu olmuş bunlar küçük yaşta akciğer ile ilgili aynı hastalık nedeniyle kaybedilmiştir. Hasan’ın diğer erkek kardeşi Murat evlidir ve çocukları olmamaktadır; bu nedenle Murat genetik testler yaptırmış;kısırlığa sebep olabilen bir gende mutasyon taşıdığı öğrenilmiştir. Muratın belirgin bir akciğer problemi bulunmamaktadır. Şule 1 aylık hamiledir ve bu çocuğunun da diğerleri gibi mi olacağını öğrenmek istemektedir. (Pedigriyi çiziniz ve kalıtım şekline göre hastalığın kalıtım paternini tartışarak bulmaya çalışınız; varsa pedigride taşıyıcı olması beklenen kişileri işaretleyiniz; verilen bilgilerden bir kuşak geriye giderek taşıyıcı kişileri saptayınız; probandı belirtiniz)  2. Örnek Hasta Hikayesi: X resesif (kırmızı yeşil renk körlüğü) Mehmet 18 yaşına yeni basmıştır. Ehliyet için başvurduğu emniyet müdürlüğünce istenen sağlık raporunu alabilmek için yaptırdığı kontrol sırasında kırmızı-yeşil renk körlüğü olduğu söylenmiştir. Mehmet’in annesinin tek erkek kardeşi vardır; yıllar önce ölmüştür; onun da bazı renkleri ayırt edemediği bilinmektedir. Mehmet’in annesinin babası ve kendi babası otobüs şöförüdür; herhangi bir görme problemleri bulunmamaktadır. (Pedigriyi çiziniz ve kalıtım şekline göre hastalığın kalıtım paternini tartışarak ;pedigride taşıyıcı ve hasta olması beklenen diğer kişileri işaretleyiniz; verilen bilgilerden bir kuşak geriye giderek taşıyıcı kişileri saptayınız; probandı belirtiniz)  Mendeliyen Kalıtım (Tek gen) hastalıkları Otozomal kalıtım –Otozomal dominant kalıtım –Otozomal resesif kalıtım Gonozomal kalıtım –X’e bağlı dominant kalıtım –X’e bağlı resesif kalıtım –Y’ye bağlı kalıtım Mendeliyen Hastalıkların Dağılımı –Otozomal dominant : % 68 –Otozomal resesif: % 26 –X-linked resesif: % 6 63  Otozomal Dominant Kalıtım Mutasyonlar; – Genellikle yapısal proteinleri kodlayan genlerde görülür. Dikey kalıtım; – Hastalık erkek ve kadınlarda eşit oranda görülür ve kuşak atlamaz. 64 Hasta baba Otozomal dominant kalıtım Normal anne Ebeveynlerden birisi etkilenmiş, hasta (heterozigot) Diğer (ikinci) ebeveyn genotipik ve fenotipik olarak normal Erkek ve dişiler eşit oranda etkilenirler Çocuklar % 50 oranında etkilenmiş (hasta), % 50 oranında normal OD pedigri “Vertikal”dir, kuşak atlamaz Hastalık % 50 tekrarlama riski vardır Normal Hasta Hasta Normal 65  Otozomal Dominant Hastalıkların DNA Analizi Hasta Normal Myotonik distrofi baba anne Huntigton hastalığı Akondraplazi Marfan sendromu Osteogenezis imperfecta Neurofibromatosis 1 4 2 3 Retinoblastoma 1 3 1 2 2 4 3 4 Tuberous sclerosis Apert’s Sendromu Hasta Hasta Normal Normal Multiple polyposis of 1 colon 2 Familyal 3 hiperkolesterolemi 4 66 Akondroplazi FGFR3’de Akondroplazi mutasyonu 67  Hungtigton hastalığı Gen lokasyonu: 4p16 Erişkin yaşta başlayan, koreik hareketlerle karekterize Yaşam süreleri kısa Familyal hiperkolesterolemi Gen lokasyonu: 19p13 LDL reseptör yokluğu veya bozukluğu ile karekterize 68 Hasta olmayan birinin çocukları genelde hasta olamaz; ancak bu durumun 4 istisnası vardır: De novo mutasyon: Bu durum bir otozomal dominant hastalık mutasyonunun kalıtım sonucu değil; yeni, ailede ilk kez o kişide ortaya çıkmış bir mutasyon sonucu olduğunu anlatır. Her otozomal dominant hastalık bir ailede de novo mutasyonla başlar; ancak aile ağacı çok uzak nesillerde başlamış bir hastalığı göstermeyebilir. Eksik penetrans: Bu durumda hastalık geni bir kişide bulunduğu halde kişi semptom vermediği için hastalığı göstermeyebilir. Bu durumda hastalık klasik olarak nesil atlar. Değişken ekspresivite: Bu durum eksik penetransa benzer. Ancak burada kişinin hastalığı ağır veya hafif göstermesi durumu söz konusudur. Klasik örneği nörofibromatozistir. Sadece cafe au lait’ları olan bir ebeveyn çocuğuna NF1’i aktardığında çocukta hastalık çok ağır seyredebilir. Mosaisizm: Hastalığın embriyo oluştuktan sonra bir de novo mutasyonla ortaya çıkması durumudur. Burada hastalık bireyin her hücresine gitmemiştir, o yüzden kişi hastalığı hiç göstermeyebilir veya hafif gösterebilir. Değişken Ekspresivite vs Tam Olmayan Penetrans Otozomal dominant özelliği olan kişiler, semptomların hepsini yada birkaçını gösterebilirler. Buna değişken ekspresivite denir. Otozomal dominant özelliği olan kişiler hastalık fenotipini eksprese edip etmeyebilirler. Buna tam olmayan penetrans denir. Değişken ekpresivite ve tam olmayan penetrans sadece otozomal dominant kalıtım ile ilişkilendirilebilir. Bu konseptler, otozomal resesif kalıtım ile ilgili değildir. ÖZETLE; İstisnalar: yeni mutant bir vaka (de novo) Penetrans eksikliği; Aynı mutant geni taşıyan aile bireylerinde hastalık ortaya çıkmayabilir. Expresivite farklılığı; Aynı mutant geni taşıyan aile bireyleri arasında hastalığın şiddeti farklı olabilir. Mosaizm Biyolojik babanın farklı olması 72 Taşıyıcı baba Taşıyıcı anne Otozomal resesif kalıtım Mutant gen otozomal kromozomlarda homozigot olarak bulunur Genellikle metabolik hastalıklara neden olur. Hastalık, kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür ve yatay geçiş gösterir Akraba evliliği hastalığın görülme riskini artırmaktadır Ebeveynler taşıyıcı (heterozigot) Normal parental fenotip Çocuklar % 75 şansla normal- sağlam doğabilir Çocuklar % 25 şansla hasta doğabilir Erkek & kız eşit etkilenir “Kalıtsal metabolik hastalıklar” Normal Taşıyıcı Spesifik etnik gruplar ile ilişkili Taşıyıcı Hasta Proband Hastalık kuşak atlar “Horizontal” Sonuç: % 25 hasta, % 75 sağlam Her doğumda % 25 tekrarlama riski 73  Otozomal Resesif Kalıtım Hasta baba Taşıyıcı anne Hasta baba Normal anne Taşıyıcı Taşıyıcı Taşıyıcı Taşıyıcı Taşıyıcı Taşıyıcı Hasta Hasta 74  Otozomal Resesif Kalıtım Taşıyıcı baba Normal anne Sağlam Taşıyıcı Taşıyıcı Sağlam 75  Otozomal Resesif Hastalıkların DNA Analizi PKU - fenilketonuri Taşıyıcı Taşıyıcı Galaktozemi baba anne Homosistinuri Kistik fibrozis- – Kafkas kökenliler Tay-Sachs- – Ashkenazi Jews 1 2 1 2 Sickle cell anemia- – Afrika kökenli Amerikalılar 1 1 1 2 1 2 2 2 β- Talasemi- Normal Taşıyıcı Taşıyıcı Hasta – Akdenizliler (Yunan, İtalyan, Türk) α1-antitrypsin eksikliği 1 Konjenital adrenal hiperplazi 2 Hemochromatosis Xseroderma Pigmentozum 76  Tay-Sachs hastalığı Gen lokasyonu: 15q23-24 heksozaminidaz A (lizozomal enzim) eksikliği mental retardasyon Yaşam süreleri kısa (3-4 yaş) Kistik fibrosiz Gen lokasyonu: 7q31 CFTR gen delesyonu ekzokrin glandların ve ekrin salgı bezlerinin hastalığı 77 Otozomal resesif hastalıklarda normal allelin hastalığı önlemeye yetmeyeceği durumlar 1-Haployetmezlik: bir proteinin normal aktivitesinin yarısının kaybının hastalığa yol açtığı durumdur. Yani karşı allelde fonksiyon kaybı- mutasyon nedeniyle normal alelin hastalığı önleyememesinin genetik bir hastalığa neden olma durumu. Hemen tüm mikrodelesyon sendromları haployetmezlik sonucu ortaya çıkarlar. Bazı tek gen hastalıkları da haployetmezlik sonucu ortaya çıkarlar. En iyi bilinen örnekleri: – Marfan Sendromu – CHARGE Sendromu  2-Dominant negatif etki: Bir genin ürünü olan protein başka proteinlerle de etkileşir. Eğer gendeki bir mutasyon sonucu bu proteinin fonksiyon kaybı sağlam proteinlerin de fonksiyonlarını gösterememesine neden oluyorsa buna dominant negatif etki denir. Bu şekilde kalıtılan hastalıklar dominant kalıtılır. Klasik örneği: Osteogenezis imperfecta (Tek bir kollajen proteininin bozulması, içine girdiği protein kompleksinin tamamının fonksiyonunu bozar.) 3.Fonksiyon kazanımı: Bazen bir gen mutasyona uğrayınca fonksiyonunu kaybetmek yerine daha fazla fonksiyon göstermeye başlar. Bu tür hastalıklarda genin tek bir allelin değişmesi bile hastalığı ortaya çıkaracağı için bu hastalıklar dominant kalıtılırlar. Yada huntington da olduğu gibi mutant protein yeni bir özellik kazanarak hücre için toksik hale gelebilir. Orak Hücreli Anemi (HBB) – Beta Hemoglobin kristallenme özelliği kazanır. Akondroplazi – Bir reseptör olan FGFR3 proteini ligandı olmadan kendi kendine çalışır. Apert Sendromu (FGFR2) Charcot- Marie-Tooth tip 1A (PMP22) Ayrıca tümör gelişimi sırasında protoonkogenlerin onkogenlere dönüşümü de fonksiyon kazanımına bir örnektir. 4. Çift Vuruş (Double – Hit) İnsanların tek tek hücrelerine bakıldığında bu her gün çok sayıda hücre mutasyona uğrar. Bunlar ölürler. Ancak mutasyon bir tümör supresör gende ortaya çıkıyorsa bu hücrenin daha çok yaşamasını sağlayacaktır. Tümör supresör genlerinin birinde doğuştan fonksiyon kaybı olan bir hastanın bazı hücrelerinde ikincisinde de mutasyon olursa o hücrelerde tümör supresyon işlevi ortadan kalkar ve hücreler tümörleşir. Bu nedenle tümör supresör genlerin bir allelindeki doğuştan olan mutasyon bu kişileri tümöre yatkın kılar. İkinci mutasyon somatik olarak (zigot oluştuktan sonra) rastgele gerçekleştiği için bu tür hastalıkların “ikinci vuruş” ile oluştuğu söylenir. Retinoblastom, Rb Geni ARAŞTIR lütfen.  Cinsiyet-Seks Kromozomları X Kromozomu Colourblindness Y Kromozomu Hemophilia 70-200 gen 900-1600 gen 82  X’e Bağlı Dominant Kalıtım Mutant gen X kromozomu üzerindedir. Hastalığın ortaya çıkması için bir mutant allel yeterlidir. Mutant geni alan erkek ve dişi, özelliği fenotipe yansıtır. Hasta babanın, kız çocukları hasta, erkek çocukları normaldir Hasta annenin çocukları (kız-erkek) %50 oranında hasta olur Otozomal dominant kalıtımdan farkı – Hastalık erkekten erkeğe geçmez – Hastalık erkeklerde kadınlara oranla daha ağır seyreder. 83  X’e Bağlı Dominant Kalıtım Normal baba Hasta anne Hasta baba Normal anne Hasta Sağlam Hasta Sağlam Sağlam Sağlam Hasta Hasta 84  XD Hastalıklar Vitamin D rezistant raşitizm Darrier hastalığı Rett sendromu Diş minesinin kahverengileşmesi Albright’s herediter osteodistrofi Taybi Sendromu Incontinentia Pigmenti Hypophosphatemic Rickets Charcot-Marie-Tooth disease Chondrodysplasia Punctata 85 Vitamin D dirençli raşitizm (hipofosfatemik rikets) Gen lokasyonu: Xp 21-22 İlk 6 ay normal, sonra büyüme durur. PTH’a duyarlı. Kemik deformiteleri Yaşam süreleri kısa (3-4 yaş) 86  X’e Bağlı Resesif Kalıtım Erkekler hemizigot (etkilenmişse hasta) Kadın taşıyıcı Erkeklerde sık Hasta babadan tüm kızlarına geçer ve bu kızlarda hastalığı %50 olasılıkla oğullarına aktarır Babadan oğula direkt geçmez 87  X’ e Bağlı Resesif Kalıtım Normal baba Taşıyıcı anne Hasta baba Normal anne Taşıyıcı Sağlam Taşıyıcı Sağlam Sağlam Sağlam Taşıyıcı Hasta 88  X’e Bağlı Resesif Kalıtım Normal baba Hasta anne Hasta baba Taşıyıcı anne Hasta 89 Taşıyıcı Sağlam Hasta Taşıyıcı Hasta Taşıyıcı Hasta  X-Linked Resesif Hastalıkların DNA Analizi Normal Taşıyıcı Duchene muskuler distrofi baba anne Becker muskuler distrofi Hemofili A Hunter’s Sendromu Aarskog’s Send. 2 1 3 Lesch-Nyhan Send Piruvat dehidrogenaz eksikliği 3 2 3 1 2 1 Fragile X sendromu Hasta Taşıyıcı Normal Normal Renk Körlüğü G-6-PD 1 X-linked ichthyosis 2 3 90  Hemofili A Gen lokasyonu: Xp28 Faktör VIII gen mutasyonu akut hemartroz veya yumuşak doku kanamaları Duchenne kas distrofisi Gen lokasyonu: Xp21 distrofin gen mutasyon (erkek için ölümcül) kas fibrilleri dejenere 91 X’e bağlı resesif kalıtımda dişinin hasta olduğu nadir durumlar Bir kadının X'e bağlı resesif bir bozukluktan etkilenmesi için annesinin taşıyıcı olması ve babasının hastalıktan etkilenmesi gerekir. Bu durumla çok nadiren karşılaşılmaktadır. Diğer bir olasılık, annesinin bir taşıyıcı olması ve babasının ilettiği X kromozomunun yeni bir mutasyona uğramasıdır. Bir dişi, tek bir X kromozomuna (yani Turner sendromuna) sahipse, X'e bağlı resesif bir bozukluktan da etkilenebilir; bu durumda, bir erkek gibi X kromozomundaki aleller için hemizigot olacaktır.  Fenotipler genellikle birden fazla gen tarafından kontrol edilir. Karakterlerin çoğu birden fazla gen tarafından etkilenmektedir. Gen etkileşiminde, çok sayıda gen ürününün işlevi ortak fenotipin gelişmesine katkıda bulunur. Gen ürünleri bir fenotipi oluşturmak için direkt etkileşmez - Farklı gen ürünlerinin hücredeki farklı rolleri ortak bir fenotipe katkıda bulunur Epistaz: Bir gen başka bir genin etkisini maskeler veya değiştirirse iki genin fenotipe etkisi birbirini tamamlar şekilde de olabilir. ÖR: ABO kan gruplarında Bombay fenotipi  Tek genin ifadesi çoklu etkilere sahip olabilir Bir genin çoklu fenotipik etkilere sahip olması pleiotropi olarak isimlendirilir. Çoğu genin bir canlıyı birden çok yol ile fenotipik olarak etkileyebilme yeteneği çoklu fenotipik etkiye sebep olur. İnsanlarda orak hücreli anemisi veya kistik fibrozis gibi bazı kalıtsal hastalıkların oluşmasından sorumlu pleiotropik alleller, çoklu semptomlara yol açarlar. Siyam kedileri vücut rengi, şaşılık?  Taşıyıcıların çok fazla olduğu evliliklerde otozomal resesif bir hastalık, aile ağacında, Psödo- otozomal dominant bir hastalık gibi görülebilir. Bu durumda vertikal geçiş (nesiller arası geçiş) Dominant belirgindir. Kalıtım Bu duruma psödo-dominant kalıtım denir. Ülkemizde özellikle aynı aile içindeki bütün evlilikler akraba evliliği olduğunda sık görülür.  Y’e Bağlı Kalıtım - Holandric Traits Y kromozomu üzerindeki genler; erkek seksüel özellikleri için gerekli genleri taşır. – Bu genlerin yokluğunda dişi karekterler gelişir – Y kromozomunun kısa kolu erkekliği belirleyen genleri taşır ve diğer kromozom ile eşleşmez. XX erkekler ve XY dişiler SRY faktörünün varlığı veya yokluğu ile ilişkilidir Özellik yalnızca erkeklerde fenotipte yansır. – Yalnız erkekler etkilenir Babadan oğullara geçer Kuşak atlamaz – Cengiz Han: Moğol imparatoru 13. yüz yıl Bir zamanlar Moğol imparatorluğu olan bölgede yaşayan erkeklerin % 8'i aynı Y kromozomuna sahip 96 KAYNAK KİTAPLAR Tıbbi Genetik ve Klinik Uygulamaları ( Editör: Prof.Dr. Munis Dündar) Thompson & Thompson Genetics in Medicine ( Yazarlar: James S. Thompson, Margaret W. Thompson) Tıbbi Genetik Laboratuvar ve Klinik ( Editör: Prof.Dr. Özgür Çoğulu) Tıbbi Genetiğin Esasları ( Çeviri Editörü: Prof.Dr. Uğur Özbek)