تحلیل داروهای ضد سرطان در پزشکی PDF

‫مبحث کوتراپی ضد سرطان ‪ /‬دکتر شفاوردی ‪ /‬جلسه‬ ‫به طور کلی بدخیمها یا بیماریهای سرطانی دومین عامل مرگ و میر در ‪ USA‬است‪.‬در ایران هم اصطالح سونامی سرطان را‬ ‫خیلی میشنویم و به دالیل متعدد شیوع این بیماری افزایش پیدا کرده است‪.‬در شمال کشور شیوع سرطان معده و ‪Colon-‬‬...

‫مبحث کوتراپی ضد سرطان ‪ /‬دکتر شفاوردی ‪ /‬جلسه‬ ‫به طور کلی بدخیمها یا بیماریهای سرطانی دومین عامل مرگ و میر در ‪ USA‬است‪.‬در ایران هم اصطالح سونامی سرطان را‬ ‫خیلی میشنویم و به دالیل متعدد شیوع این بیماری افزایش پیدا کرده است‪.‬در شمال کشور شیوع سرطان معده و ‪Colon-‬‬ ‫‪ Rectal‬فراوان است یا سرطان سینه (‪ )Breast‬خصوصا در سنین پایین زیاد شده است‪.‬‬ ‫به طور کلی در ارتباط با این بیماریها‪ ،‬مکانیسمهایی که در ‪ Division ،Diffrerntation‬یا پرولیفرش و تکثیر سلولی یا‬ ‫‪ Servival‬سلولی نقش دارند دچار اختالل میشوند‪ ،‬یا ممکن است ‪Abnormality‬هایی در کروموزومها ایجاد شود که در نهایت‬ ‫این بدخیمیها اتفاق بیفتد‪.‬‬ ‫اگر بخواهیم جامع تر در مورد اتیولوژی یا علت شناسی بیماری حرف بازنیم دو علت برای آن وجود دارد‪:‬‬ ‫‪.1‬جهشهای اکتسابی در ‪ DNA‬ایجاد میشود که به دالیل مختلف مثل عوامل محیطی (مواجهه با ویروس خاصی مثل ‪ HPV‬که‬ ‫سروتایپ ‪ 16‬و ‪ 18‬آن در سرطان سرویکال در خانمها یا اروفارنژیال کنسر د حفره دهان نقش دارد یا ‪ HM-Barr‬که در ایجاد‬ ‫لینفوم بارکیت نقش داشته باشد ‪ -‬مواجه با ویروس هرپس (‪ )HPV‬نوع ‪ 8‬آن در ایجاد سارکومای پاپوسی میتواند نقش داشته‬ ‫باشد (دقیقا مشخص نیست که ابتال به این بیماریها منجر به ‪ Malignancy‬میشود‪ ،‬اما هرکسی که دچار ‪Malignancy‬‬ ‫شود‪ ،‬این بیماریهای ویروسی در فرد وجود دارد – ویروس هپایت ‪ B‬میتواند در ایجاد سرطان کبد نقش داشته باشد – مواجهه‬ ‫با امواج اشعه ‪ – X‬مواجهه با سموم یا ترکیبات شیمیایی که میتوانند پروتوانکوژنها را به انکوژنها تبدیل کنند) در ‪DNA‬‬ ‫ایجاد میشود‪.‬‬ ‫‪1‬‬ ‫‪.2‬جهشهای ذاتی (‪ )Inherited‬که به صورتی ذاتی در بدن اتفاق میافتد‪.‬این نوع جهش معموال مکانیسمهای ساپرسور را‬ ‫تضعیف میکنند (تضعیف مکانیسمهایی که باعث سرکوب سلولهای سرطان میشوند)‪.‬شاید روزانه تعداد زیادی سلولهای‬ ‫سرطانی در بدن ما ایجاد شود که این مکانیسمهای مهاری میتوانند مانع تکثیر سلولهای سرطانی بشوند‪.‬وقتی مکانیسمهای‬ ‫مهاری مثل مکانیسم مهار آپوپتوز سلولی در آن نقش دارند مثل ‪ 5.38( p53‬را کد میکند)و ‪ Rb1‬و ‪ CHK1‬یا ‪.CHK2‬وقتی‬ ‫این ژنها تضعیف میشوند‪ ،‬سلولهای سرطانی دائما تکثیر پیدا میکنند‪.‬‬ ‫‪ ‬در نهایت تحت تاثیر این دو فاکتور محیطی و ذاتی تومور اولیه ایجاد میشود‪.‬این تومور ممکن است در یک ارگان حیاتی مثل‬ ‫کبد یا ریه یا بامرو (بافت مغز استخوان) ایجاد شود یا ممکن است در ارگان غیر حیاتی مثل پروستات و معده و کولون و‬ ‫‪ Breast‬ایجاد شود‪.‬‬ ‫‪ ‬تومورهایی که ایجاد میشوند چند خاصیت دارند‪:‬‬ ‫‪ )1‬تهاجمی بودن‪ :‬تومورها آنزیمهایی تولید میکنند که خاصیت ‪ Invasiveness‬به سلول میدهد‪ ،‬یعنی تومور میتواند سلول‪-‬‬ ‫های اظراف خود را درگیر کند و منجر به آسیب به سلولهای اطراف میشوند یا فاکتورهایی را آزاد میکند که همزمان با رشد‬ ‫تومورمیتواند منجر به آنژیوژنزیس (رگزایی) شود‪ ،‬چون توموری که در حالت رشد قرار دارد به مواد غذایی نیاز دارد و باید‬ ‫آنهارا از خون تامین کند‪.‬هرچه سایز تومور بیشتر شود آنژیوژنزیس به موازات آن باید افزایش پپیدا کند‪.‬‬ ‫‪ )2‬آنژیوژنزیس عالوه بر تامین نیازهای متابولیک سلولهای توموری یا بدخیم‪ ،‬میتواند بستری برای متاستاز باشد‪.‬سلولها‬ ‫میتوانند وارد مسیرهای لنفاوی شده و بر ارگانهای دیگر منتقل شده و آنهارا تحت تاثیر قرار بدهند‪.‬‬ ‫‪ ‬در ارتباط با خیلی از تومورها چون بافتهای اولیه بحرانی نیست‪ ،‬موجب به مرگ و میر نمیشود‪ ،‬بلکه متاستازی که میدهد‬ ‫میتواند مرگ و میر بدهد‪ ،‬مثل سرطان سینه ‪ 8:04‬میتواند متاستاز بدهد‪.‬با متاستاز به یک ارگان حیاتی مثل کبد رفته و‬ ‫وقتی عمکرد آن ارگان حیاتی به وسیله سلول سرطانی مختل شود‪ ،‬مرگ اتفاق میافتد‪.‬‬ ‫‪ )3‬سلول های سرطانی به سرعت تقسیم میشوند (چرخه سلولی تسریع میشود)‬ ‫‪ )4‬تکثیر (‪ )proliferation‬کنترل نشده و دائما در حال تکثیر هستند‪.‬‬ ‫‪ )5‬جاودانه یا ‪ Immortal‬هستند‪.‬‬ ‫‪ )6‬تغییر ارتباط سلول‪-‬سلول در سلولهای سرطانی تغییر پیدا میکند‪.‬‬ ‫سوال یکی از دانشجوها‪ :‬سلولهای سرطانی در فاز ‪ G1‬یا ‪ G2‬آیا ‪ p53‬خود را از دست دادهاند یا نه؟ (استاد گفتند بعدا توضیح‬ ‫میدهند)‬ ‫برای کنترل سلولهای سرطانی میتوان چندین پروتکل درمانی را لحاظ کنیم‪:‬‬ ‫‪.1‬کموتراپی اولیه‪ :‬استفاده از ترکیباتی که به طریق مختلف سلول سرطانی را از بین میبرند‪.‬در این روش با تومورهایی مواجهه‬ ‫میشویم که رشد بسیار سریعی پیدا کردهاند و بخش زیادی از ارگان را درگیر کردهاند و ممکن است که متاستاز داده باشند و‬ ‫ما ‪ Altrernative‬بجز کموتراپی نداریم و کموتراپی را برای آن فرد شروع میکنیم‪.‬سایر مداخالت یا اینترپنشنهای (‪)10.37‬‬ ‫کنترل کننده مثل ‪ Raddaition‬یا رادیوتراپی یا ‪ Surgury‬را نمیتوان برای آنها لحاظ کرد‪.‬‬ ‫‪2‬‬  ‫‪ ‬این مورد شامل لنفوم هوچکین و غیر هوچکین‪ ،‬لوسمی حاد میلوژن‪ ،‬سرطان سلول زایا‪ ،‬سلولهای تناسلی‬ ‫‪.2‬کموتراپی نئوادجوانت‪ :‬در این روش با بیمارانی مواجه میشویم که درمانهای ‪ Altrernative‬بجز کموتراپی وجود دارد که‬ ‫معموال تومورهای لوکوالیز شده هستند‪ ،‬یعنی تومورها سفت هستند و قسمتی از ارگان را درگیر کرده است‪.‬برای آن درمانهای‬ ‫‪ Altrernative‬مانند جراحی وجود دارد‪.‬برای اینکه درصد موفقیت در ریشهکن کردن تومور افزایش پیدا کرده باشد‪ ،‬ما اول‬ ‫کموتراپی را انجام داده و که موجب به تحریر رفتن سلولهای تومور شده و سایز تومور کوچک میشود و بعد جراحی را برای‬ ‫فرد انجام میدهیم‪.‬‬ ‫‪ ‬این موارد شامل سرطان مقعد‪ ،‬سرطان مثانه‪ ،‬سرطان سینه‪ ،‬سرطان مری‪ ،‬سرطان حنجره و ‪...‬است‪.‬‬ ‫‪.3‬کموتراپی ‪ :Adjuvant‬تومور میتواند یا ‪ Solid‬یا لوکال باشد و با کمک روشهای مختلف مثل جراحی تومور را بر میداریم‬ ‫و چون شک به متاستاز وجود دارد‪ ،‬برای اینکه عود عوارض ناشی از تومور را کاهش دهیم‪ ،‬بعد از اینکه تومور را برداشتیم‬ ‫کموتراپی را لحاظ میکنیم‪.‬‬ ‫‪ ‬این موارد شامل سرطان سینه‪ ،‬سرطان روده بزرگ‪ ،‬سرطان معده‪ ،NCSLC ،‬تومور ویلمز‪ ،‬آستروسیتوم آناپالستیک‬ ‫شش روش ‪ Rx‬تاسیس شده‪:‬‬ ‫‪1. Surgery‬‬ ‫‪3. Chemotherapy‬‬ ‫‪5. Immunotherapy‬‬ ‫‪2. Radiotherapy‬‬ ‫‪4. Endocrine therapy‬‬ ‫‪6. Biological therapy‬‬ ‫‪ :Endocrine therapy‬تومورهایی که رشدشان وابسته به استروئیدها (مثل جنسی) هست مثل سرطان سینه که بروی سلولهای‬ ‫تومور گیرندههای استرادیول وجود دارد و استرادیول منجر به رشد تومور میشود یا روی آن گیرندة ‪ 15:46‬دارد و برای جلوگیری‬ ‫از این کار دارویی را استفاده میکنیم که مانع قرارگیری استرودیول روی گیرنده خود میشود‪.‬از داروها میتوان به تاموکسیفن‬ ‫اشاره کرد‪.‬‬ ‫اگر سرطان پروستات داشته باشد به فرد آنتاگونیست آندروژن یا فلوتاماید میدهیم‪ ،‬چون آندروژن میتواند سبب رشد سلولهای‬ ‫توموری در پروستات بشود و با استفاده از آنتاگونیست آندروژن مانع رشد سلول توموری میشویم‪.‬‬ ‫در ‪ Immunotherapy‬کاری میکنیم که فعالیت ضد توموری سلول ایمنی افزایش پیدا کند و داروهایی که سنتز شدهاند‪،‬‬ ‫فاکتورهای این گیرنده را فعال کرده که میتواند سبب فعال شدن سلولهای ایمنی علیه تومور میشوند‪.‬‬ ‫ترکیباتی که آنتیبادی مونوکلونال هستند‪ ،‬بر علیه تومور میتوانند مورد استفاده قرار بگیرند‪ ،‬مثال تراستوزومب میتواند گیرندههای‬ ‫‪ HER2‬مهار کند یا سلولهای ‪ T-Helper‬از نوع سایکوتوکسیکها اثر گذاشته و ‪ CD8‬را فعال کرده و آنها اثرا آنتیتوموری خود‬ ‫را القا میکنند‪.‬‬ ‫‪ Natural killer Cell‬نقششان فعال شدن بر علیه سلولهای توموری است و با مصرف داروها میتوان فعالیت این سلولها را‬ ‫افزایش دهیم‪.‬‬ ‫‪3‬‬ ‫در ‪ Biological therapy‬یکسری فاکتورهایی مثل فاکتور رشد (‪ )18:08‬وجود دارد‪.‬این فاکتورهای رشد روی سلولهای توموری‬ ‫گیرنده دارند‪ ،‬مثال روی سلولهای سرطان سینه که اسم آنها ‪ HER2‬است‪.‬اگر لیگاند روی گیرنده خود بنشیند‪ ،‬یک‬ ‫‪ proliferation‬رخ میدهد‪.‬‬ ‫‪ 2‬آنتیبادی مونوکلونال میشناسیم‪:‬‬ ‫تراستوزومب‪ :‬گیرنده را مهار میکند‪.‬‬ ‫‪ :Vascular endothelial growth factor‬این فاکتور منجر به رگزایی میشود‪.‬ما ‪ Bevacizumab‬را میسازیم که یک‬ ‫آنتیبادی مونوکلونال بر علیه ‪ Vascolar growth factor Receptor‬است که به آن چسبیده و رگزایی کاهش پیدا میکند‬ ‫و سلولهای توموری تضعیف میشوند‪ ،‬چون نیازهای متابولیک آنها (غذایی) تامین نمیشود‪.‬‬ ‫در بعضی سرطانها یکسری مارکرها افزایش پیدا کرده است که به وسیله آن مارکرها میتوان پیشگویی کنیم که آیا سلولهای‬ ‫توموری دارند ایجاد میشوند یا ایجاد شدهاند ولی هنوز خیلی رشد پیدا نکردهاند تا عالئم بالینی ایجاد کنند‪ ،‬اما به کمک بیوماکرها‬ ‫میتوانیم متوجه سلولهای توموری شویم‪.‬‬ ‫خیلی از این بیومارکرها ممکن است که اختصاصی نباشند‪.‬مثال ‪ )PSA( Prostate Specific Antigen‬اگر باال برود ممکن است‬ ‫که فرد دچار سرطان پروستات بشود‪ ،‬ولی اختصاصی برای این سرطان نیست‪.‬‬ ‫چه زمانی فرد متوجه بدخیمی میشود؟ وقتی تعداد سلولها به یک میلیارد برسد که در این حالت وزن تومور یک گرم است و دارد‬ ‫عالئم بالینی ایجاد میکند‪.‬تشخیص ما از رشد تومور عقبتر است مگر در مواقعی که به کمک بیومارکرها بفهیم مثال در این بافت‬ ‫چه اتفاقاتی در حال افتادن است‪.‬‬ ‫در اکثر موارد کاری که ما میتوانیم انجام بدهیم‪ Palliative ،‬یا تسکینی است‪.‬ما نمیتوانیم مریض را از مرگ نجات دهیم‪ ،‬بلکه‬ ‫با پروتکلهای گفته شده رشد سلولهای توموری را کاهش داده و ‪ Survival‬را افزایش میدهیم‪.‬‬ ‫گاهی اوقات سلولهای تومور قابل درمان و ‪ Salid‬هستند‪.‬در این حالت تومور را جراحی میکنیم یا رادیوتراپی کرده و دارو تجویز‬ ‫میکنیم‪.‬داروهایی که تجویز میکنیم معموال چند مورد هستند که اطالحا ‪ Combination Therapy‬را انجام میدهیم‪.‬در‬ ‫‪ Combination Therapy‬از داروهایی استفاده میکنیم که پروفایل عوارض جانبی متفاوت باشد و مکانیسمهای عمل متفاوتی‬ ‫داشته باشند تا اثرات افزایشی (‪ )Addative‬و سینرژیم بین آنها به وجود بیاید و به صورت کامل ‪ Curable‬است‪ ،‬مثل سرطان‬ ‫‪ Testicular‬که قابلیت درمان دارد یا سرطان ‪ Breast‬در مراحل ابتدایی خود میتواند به صورت کامل درمان شود‪.‬‬ ‫اگر سلولهای توموری پراکنده باشد‪ ،‬مثل لوکمی یا لنفومیا که برای آنها معموال ‪ Primary Chemoteraphy‬در نظر میگیریم‬ ‫و ‪ Combination Therapy‬با داروهایی که پروفایل عوارض جانبی آنها و مکانیسمشان متفاوت است را لحاظ میکنیم و ممکن‬ ‫است به صورت کامل به اصطالح تعداد سلولهای سرطانی را کاهش دهیم‪.‬‬ ‫تایم ‪ 24‬تا ‪ 28:42‬استاد در جواب سوال یکی از دانشجوها کم و بیش چند نکته رو اشاره کردند که در مطالب باالتر به آن اشاره‬ ‫شد و چند نکته در مورد تفاوت درمان سرطان با بیماریهای دیگری مثل فشار خون گفتند‪.‬‬ ‫‪4‬‬  ‫در کموتراپی معموال از ‪ Combination‬استفاده میکنیم‪ ،‬چرا؟‬ ‫وقتی داروها را باهم مصرف میکنیم خاصیت کشندگی آنها افزایش پیدا میکند در نتیجه میتوان از دوزهای کمتری استفاده کنیم‪.‬‬ ‫وقتی دوز کاهش پیدا کند‪ ،‬عوارض سمی ناشی از هر داروی ضد سرطان کاهش پیدا میکند‪ ،‬چون یکی از عوامل محدودکنندة در‬ ‫مصرف داروهای ضد سرطان‪ ،‬عوارض جانبی آنهاست و بدین طریق احتمال مقاومت به دارو هم کاهش پیدا میکند‪.‬وقتی عوارض‬ ‫جانبی کاهش پیدا کند‪ ،‬آسیب کمتری به سلولهای سالم وارد میشود‪.‬‬ ‫آنچه که در مورد سلول مهم است و میتواند در انتخاب داروی ضد سرطان موثرباشد‪ ،‬شناخت فازهای مختلف تکثیر سلول است که‬ ‫سلولهای سرطانی هم از این چرخه پیروی میکنند‪.‬‬ ‫فازهای چرخة سلولی‪:‬‬ ‫‪ :G1‬فازی که سلول برای ‪ Replication DNA‬آماده میشود‪.‬‬ ‫یکسری مکانیسمها به اسم ‪ Checkpoint‬وجود دارد‪.‬یکی از این مکانیسمها بین فاز ‪ G1‬و ‪ S‬است‪.‬در این چک پوینت یکپارچگی‬ ‫‪ DNA‬مورد بررسی قرار میگیرد‪.‬اگر ‪ DNA‬سالم بود سلول وارد فاز ‪ S‬میشود‪.‬‬ ‫‪ :S‬در این فاز ‪ Replication DNA‬اتفاق میافتد و محتوای ‪ DNA‬مد نظر ‪ 2‬برابر میشود‪.‬‬ ‫‪ :G2‬فاصله پس از پایان سنتز ‪DNA‬‬ ‫‪5‬‬ ‫در انتهای فاز ‪ G2‬یک ‪ Checkpoint‬دیگر وجود دارد که آیا ‪ DNA‬مد نظر که ‪ 2‬تا شد‪ ،‬یکپارچه بودنش بهم خورده است یا نه؟‬ ‫اگر مشکلی ایجاد نشده باشد‪ ،‬به سلول اجازه میدهد که وارد فاز ‪ M‬شود‪.‬‬ ‫‪ :M‬فاز میتوزی که در آن یک سلول‪ ،‬به ‪ 2‬سلول تبدیل میشود‪.‬‬ ‫میتوز که رخ داد‪ ،‬یک فاز ‪ G0‬میدهد که سلول از چرخه تکثیر خارج شده یا دوباره وارد فاز ‪ G1‬میشود‪.‬‬ ‫‪ :G0‬حالت ساکن و عدم حرکت به جلو برای مدت طوالنی (سلول سرطانی وارد این فاز نمیشود)‪.‬‬ ‫مکانسیمهای ‪ Checkpoint‬مثل ‪ CHA1‬یا ‪ CHA2‬کینازهایی هستند که اگر ببینند ‪ DNA‬آسیب دیده است‪ ،‬سلول را وارد فاز‬ ‫آپوپتوز میکنند‪.‬‬ ‫سلولهای سرطانی این مکانیسمها برای آنها فعال است‪ ،‬اما چون سرعت تکثیر آنها باال است وارد فاز ‪ G0‬نمیشوند و به سرعت‬ ‫چرخه سلولی را طی میکنند‪ ،‬مخصوصا در مورد تومورهایی که پراکنده هستند مثل لکومی و لنفومی‬ ‫شناخت کینتیک سلولهای سرطانی در تجویز داروهای ضد سرطان بسیار اهمیت دارد‪ ،‬مثال برای اینکه یک سلول از یک فاز به فاز‬ ‫دیگر برود یکسری پروتئین مورد نیاز است که به آنها سایکلین گفته میشود‪.‬سایکلینها به وسیله یکسری کینازها که به آنها‬ ‫‪ Cycline Depended kinase‬میگویند باید فسفریله شوند و این کینازها برای اینکه سلول از یک فاز وارد فاز دیگر شود‪،‬‬ ‫اهمیت دارند‪.‬االن خیلی از داروهای جدید که ساخته میشوند‪ ،‬این ‪ CDK‬را بالک میکنند و اجازه نمیدهند سلول از یک فاز به‬ ‫فاز دیگر بروند‪ ،‬مثل داروهای سیرولیموس که ‪ CDK‬را مهار میکند و منجر به فیوز شدن سلول در فاز ‪ G1 → S‬میشوند‪.‬‬ ‫‪ ‬در صورت آسیب ‪ ،DNA‬مکانیسمهای ‪ Checkpoint‬فعال میشود و سلول وارد فاز آپوپتوز میشود‪.‬‬ ‫خیلی از داروهای ضد سرطان یا فاز سلولی را تحت تاثیر قرار میدهند یا به ‪ DNA‬آسیب میرسانند‪ ،‬مثال سایکلوفسفماید یک‬ ‫داروی آلکیله کننده است و به ‪ DNA‬آسیب میرساند و باعث ورود سلول آسیب دیده به فاز آپوپتوز میشود‪.‬‬ ‫‪6‬‬ ‫اگر سلول سرطانی توانایی ‪ Rapid DNA‬داشته باشد یا مکانیسمهای چک پوینت (انتهای هر فاز چرخه سلولی) نتوانند خوب عمل‬ ‫کنند‪ ،‬به داروهای ضد سرطانی مقاوم میشوند‪.‬‬ ‫دانستن کینتیک فازهای سیکل سلولی در انتخاب داروی ضد سرطان مهم است‪.‬تورمورهای پراکنده مثل لوکمیا و لنفومیا سرعت‬ ‫تکثیر آنها باال است و رشد آنها نمایی است (به جای کشتن تعداد ثابتی از سلولها‪ ،‬کسر ثابتی از سلولها را از بین میبرند)‪.‬‬ ‫تایم ‪ 36‬تا ‪ 37‬استاد برای تفهیم بهتر رشد ن مایی مثالی گفتند که بیانشون به صورت ریاضی بود‪.‬این یک دقیقه رو خودتون‬ ‫گوش کنید‪.‬‬ ‫سوال استاد‪ :‬آیا مدل ‪ 37:12‬در مورد تومور سفت صادق نیست‪ ،‬چرا؟ درسته که این تومور رشد نمایی دارد اما حداکثر رشد آنها در‬ ‫یک سوم سایز تومور است و بعد از اینکه اندازه تومور افزایش پیدا میکند‪ ،‬رشد آنها کاهش پیدا میکند چونکه هیچ موقع آنژیوزنیس‬ ‫به موازات افزایش حجم تومور امکان پذیر نیست چون باید نیازهای غذایی و متبالویک تومور تامین شود و به تومور خونرسانی شود‪،‬‬ ‫به همین دلیل از مدل ‪ 38:43‬برای درمان تومورهای ‪ Solid‬نمیتوان استفاده کرد‪.‬برای این نوع تومور از مدل ‪ 38:49‬استفاده‬ ‫می کند که در توموری که رشد نمایی دارد اما حداکثر رشد آنها در یک سوم سایز تومور است و بعد از اینکه اندازه تومور افزایش‬ ‫پیدا میکند‪ ،‬رشد آنها کاهش پیدا میکند‪ ،‬این مدل کاربرد دارد‪.‬‬ ‫ما به طور کلی دو دسته داروی ضد سرطان داریم‪:‬‬ ‫‪ :)( CCS‬سایتوزین آرابینوزاید‪ irinotecan ،Hydroxyurea ،‬و ‪ topotecan‬در فاز ‪ S‬مشخص میشوند‪ ،‬یا ‪ 6‬مرکاپتو پرین و‬ ‫متوتروکسایت انتهای فاز ‪ S‬چرخه سلولی و ‪ G2‬هستد‪ ،‬یا بلئومایسین در ‪ S2‬است یا آلکالوئیدهای وینکا در فاز ‪ M‬هستند‪.‬‬ ‫‪ :)Cycle Cell Non Specific( CCNS‬اهمیتی ندارد که سلول در چه فازی است و در هر فازی باشد به آن آسیب میرساند و‬ ‫آنرا وارد فاز آپوپتوز میکنند‪.‬‬ ‫در ارتباط با تومورهای پراکنده سلول ما مثل لوکمیا دائما در حال تکثیر است ‪ ،‬باید از داروهای ‪ CCNS‬استفاده کنیم‪.‬‬ ‫وقتی تومور در سیکل سلولی است از ‪ CCS‬استفاده میکنیم‪ ،‬چونکه عوارضشان کمتر است اما وقتی تومور پراکنده داریم و رشد آن‬ ‫متوقف میشود‪ ،‬وارد ‪ G0‬میشود و در این فاز ‪ CCS‬اصال تاثیری نمیگذارند و به جای آن از ‪ CCNS‬استفاده میکنیم‪.‬‬ ‫مقاومت دارویی‬ ‫‪ ‬مقاومت اولیه یا ذاتی‪ :‬عدم ‪( exposure‬مواجهه) قبلی با عوامل استاندارد موجود‬ ‫‪ ‬مقاومت اکتسابی‪ :‬قرار گرفتن در معرض یک عامل ضد سرطان معین ‪ -‬افزایش بیان (‪ )expression‬ژن ‪ ← MDR1‬افزایش‬ ‫بیان گلیکوپروتئین ناقل سطح سلول (‪ ← )P-glycoprotein‬افزایش خروج دارو از سلول سرطانی (این ژن در باکتریها هم‬ ‫وجود دارد و نسبت به ترکیبات شیمی درمانی مثل ‪Anti-Bacterial Agent‬ها مقاومت ایجاد بشود)‬ ‫‪ ‬جذب و تحویل ضعیف دارو‪ :‬تغییر در حمل و نقل‪ ،‬فعال سازی‪ ،‬ترخیص دارو ( ‪Change in drug transport,‬‬ ‫‪activation, clearance‬‬ ‫‪ ‬جهش‪ ،‬تقویت‪ ،‬حذف در اهداف دارویی (‪:)Mutations, amplifications, deletions in drug targets‬‬ ‫‪7‬‬  ‫در صورت رخ دادن جهش ممکن است که دارو نتواند به تارگت خود متصل شود‪.‬‬ ‫در ‪ amplifications‬تارگت به مقدار زیادی تولید میشود‪ ،‬در نتیجه مقدار دارو هرچقدر باشد نمیتواند که تارگت را تحت‬ ‫تاثیر قرار دهد‪.‬‬ ‫‪ Deletions‬تارگت که در این صورت دارو در پیدا کردن آن دچار سردرگمی میشود‪.‬‬ ‫‪ ‬تغییر در داروهای هدفمند مسیرها (‪ :)pathways-targeted drugs‬مقاوم در برابر مسدود کننده های ‪← EGFR‬‬ ‫‪ Bypes‬مسیر ‪ EDGR‬توسط گیرنده ‪( c-met‬مثال یکسری لیگاند داریم که به عنوان ‪ 46:04 Factor‬مطرح هستند مثل‬ ‫اپیدرم و بروس فاکتور رسپتور)‪.‬وقتی لیگاند روی گیرنده خود بشیند‪ ،‬سلول دچار ‪ proliferation‬شده و تقسیم پیدا میکند‪.‬‬ ‫االن سلول برای رشد و تکثیر اگر مسیر را ‪ Bypas‬کند و از مسیر دیگری استفاده کند و در نتیجه مقاومت نسبت به آن ایجاد‬ ‫میشود‪.‬‬ ‫‪ ‬نقص در تشخیص آسیب ‪ :DNA‬دارو با آسیب به سلول فاز آپوپتوز را فعال کند‪.‬اگر سلول سرطانی قابلیت ترمیم ‪ DNA‬را‬ ‫داشته باشد‪ ،‬باز هم نوعی مقاومت ایجاد شده است‪.‬‬ ‫‪ ‬بیان بیش از حد آنزیم ترمیم کننده‬ ‫‪General problems with anticancer drugs‬‬ ‫داروهای ضد سرطانی بروی سلولهای سرطانی که رشد سریعی دارند اثر میگذارند‪ ،‬اما در بدن یکسری سلول نرمال داریم که آنها‬ ‫هم سریع تکثیر پیدا میکنند مثل سلولهای مخاط دستگاه گوارش و سلولهای سیستم ایمنی و سلولهای جنسی و سلولهای‬ ‫ژرمینال و سلولهای فولیکول مو که داروهای ضد سرطان بر آنها هم اثر میگذارد‪.‬‬ ‫یکی از جاهایی که سلولهای سرطانی تاثیر میگذارند‪ ،‬مغز استخوان است و ردههای مختلف مغز استخوان را تحت تاثیر قرار‬ ‫میدهد‪ ،‬مثال لکوسیتها و نوتروفیلها میتوانند تحت تاثیر قرار گرفته و کاهش نوتروفیلها میتواند لکوپنی ایجاد کند یا مثال‬ ‫گلبولهای قرمز تحت تاثیر قرار گرفته و تعداد آنها کاهش پیدا میکند که آنمی ایجاد میکند یا اینکه پالکتها تحت تاثیر قرار‬ ‫گرفته و ترومبوسایتوپنی ایجاد میشود‪.‬‬ ‫نوتروپنی‬ ‫شمارش نرمال بین ‪ 2500‬تا ‪ 7000‬سلول در میلی متر مکعب است‪.‬کمتر از این تعداد نوتروپنی میتواند ایجاد کند‪.‬‬ ‫کمترین تعداد نوتروفیل ‪ nadir‬نام دارد‪.‬اگر تعداد نوتروفیل ها کمتر از ‪ 500‬در میلی متر مکعب باشد‪ ،‬باید از شیمی درمانی‬ ‫خودداری کرد‪.‬این نوتروپنی بین روزهای ‪ 10‬تا ‪ 14‬پس از شیمی درمانی رخ می دهد‪.‬با مصرف برخی از داروهای ضد سرطان‪،‬‬ ‫نوتروپنی ‪ 3‬تا ‪ 4‬هفته به تأخیر میافتد‪.‬‬ ‫تب اولین عالمت اولیه عفونت است‪.‬‬ ‫عوامل محرک کلنی میتوانند نوتروپنی را به حداقل برسانند‪:‬‬ ‫‪8‬‬  ‫‪ )1‬فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت یا ‪ :Granulocyte colony-stimulating factor‬فیلگراستیم‬ ‫‪ )2‬فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیتی طوالنی اثر یا ‪:Long-acting granulocyte colony-stimulating factor‬‬ ‫پگفیلگراستیم‬ ‫‪ )3‬فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت ماکروفاژ یا ‪:Granulocyte-macrophage colonystimulating factor‬‬ ‫سارگراموستیم‬ ‫بستری شدن بیمار نوتروپنی بدون عفونت در بیمارستان بحث برانگیز است‪ ،‬چون محیط بیمارستان میتواند باعث ایجاد عفونتهایی‬ ‫در بیمار بشود و زندگی بیمار را به خطر بیندازد‪.‬‬ ‫ترومبوسیتوپنی یا کاهش تعداد پالکتها‬ ‫خونریزی از بینی و لثه (ناشی از پرزهای سخت مسواک) نسبتاً شایع است‪.‬با پرهیز از مسواک زدن شدید می توان خونریزی لثهها‬ ‫را کاهش داد‪.‬‬ ‫در ترومبوسیتوپنی‪ ،‬آسپرین و داروهای ضد انعقاد نباید استفاده شود (استامینوفن برای دردهای خفیف مفید است)‪.‬آسپرین و‬ ‫‪ NSAID‬تجمع پالکتی را کاهش میدهند و نباید که استفاده شوند‪.‬‬ ‫آمپولهای داخل وریدی باید با احتیاط خاصی وارد شود و از تزریق عضالنی خودداری شود‪ ،‬چون ممکن است که هماتوم ایجاد‬ ‫شود‪.‬کاف فشار خون باید با احتیاط اعمال شود‪ ،‬زیرا باد بیش از حد ممکن است باعث کبودی یا خونریزی زیر جلد شود‪.‬‬ ‫تزریق پالکت پایه اصلی درمان است که نیاز به بستری شدن دارد‪ ،‬اما فاکوترهایی مثل ‪ oprelvekin‬ساخته شدند که این فاکتور‬ ‫(فاکتور ‪ )11‬میتواند که تولید پالکت را افزایش داد و در افراد ترومبوسایتوپنی مورد استفاده قرار میگیرد‪.‬‬ ‫آنمی یا کم خونی‬ ‫اگرچه داروهای ضد سرطان میتوانند تولید گلبول های قرمز را سرکوب کنند‪ ،‬آنمی بسیار کمتر از نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی‬ ‫است‪ ،‬چون گلبولهای قرمز در گردش عمر طوالنی دارند (‪ 120‬روز) و می توان آنرا با تزریق خون (نیاز به بستری شدن) یا با‬ ‫اریتروپویتین (اپوئتین آلفا یا داربپوئتین آلفا) درمان کرد و آنمی را کاهش دهند‪.‬‬ ‫‪ -‬تزریق خون نیاز به بستری شدن دارد‪ ،‬در حالی که اپوئتین نیازی به بستری شدن ندارد و میتوان آنرا در خانه تجویز کرد‪.‬‬ ‫اریتروپویتین دو عیب بزرگ دارد‪:‬‬ ‫‪.1‬در بیماران مبتال به لوکمی و سایر بدخیمیهای میلوئیدی (پیشساز سلولهای خونی) نمیتوان از آن استفاده کرد‪ ،‬چون فردی‬ ‫که لوکمی دارد‪ ،0‬سلولهای مغز استخوان فرد در حال تولید اشکال ‪ abnormal‬گلبول قرمز را تولید میکنند و در خیلی از‬ ‫ملیگننسیها دیده شده که تجویز آن میتواند تکثیر این سرطانها را تحریک کند‪.‬‬ ‫‪.2‬بقا را در تمام سرطانها کوتاه میکند‪.‬‬ ‫‪9‬‬ ‫از دیگر مشکالتی که این داروها ایجاد میکنند‪ ،‬مشکالت گوارشی است‪ ،‬چون سلولهای مخاط دستگاه گوارش سرعت تکثیر باالیی‬ ‫دارند‪.‬استئوماتیس و موکزایتیس از عوارضی جانبی گوارشی هستند که منجر به تخریب الیه موکوزال یا اپیتلیال دستگاه گوارش‬ ‫میشوند‪.‬بالفاصله بعد از شیمی درمانب شیوع پیدا میکند و تا ‪ 2‬هفته بعد از اتمام شیمی درمانی هم ادامه پیدا میکند و عوارضی‬ ‫مثل التهاب‪ ،‬از بین رفتن الیه مخاط‪ ،‬عفونت‪ ،‬درد‪ ،‬اختالل در بلع و غذا خوردن‪ ،‬اختالل در صحبت کردن ایجاد کند و کمپلیانس‬ ‫مصرف دارو را تا حدی کاهش دهد (برای ایجاد موکوزایتیس در حیوانات متوتروکسات به حیوان میدهیم که در مخاط دهان و‬ ‫دستگاه گوارش موکوزایتیس ایجاد میکند)‪.‬‬ ‫استوماتیت‬ ‫التهاب مخاط دهان اغلب چند روز پس از شروع شیمی درمانی ایجاد میشود و ممکن است تا ‪ 2‬هفته یا بیشتر پس از پایان درمان‬ ‫ادامه یابد‪.‬التهاب میتواند به برهنه شدن و زخم شدن منجر شود و اغلب با عفونت پیچیده میشود‪.‬درد میتواند شدید باشد و مانع‬ ‫از خوردن‪ ،‬صحبت کردن و بلع شود‪.‬‬ ‫کنترل استوماتیت‪:‬‬ ‫‪ ‬رعایت بهداشت دهان و دندان خوب و رژیم غذایی ترکیبی‪ ،‬چون ممکن است باعث عفونت با کاندیدا آلبیکنس شود و برای‬ ‫درمان آن به داروهای ضد قارچ موضعی یا تاپیکال نیاز است‪.‬‬ ‫‪ ‬در استوماتیت خفیف‪ ،‬میتوان با دهانشویه بدون الکل یا حاوی یک بی حس کننده موضعی (مثل بنزوکین و لیدوکائین) به‬ ‫همراه یک ترکیب بیحس کننده که خاصیت بیحس کنندگی ندارد مثل آنتی هیستامین (مانند دیفن هیدرامین و پرومتازین)‬ ‫درد را کنترل کرد‪.‬‬ ‫‪ ‬در استوماتیت شدید‪ ،‬یک اپیوئید سیستمیک یا یک ‪ NSAID‬برای درد مورد نیاز است‬ ‫‪ ‬برای بیماران تحت درمان بدخیمی های خونی‪ ،‬پالیفرمین (یک داروی ‪ )keratinocyte stimulating factor‬میتواند‬ ‫شدت استوماتیت را کاهش دهد‪.‬پالیفرمین میتواند منجر به تحریک ‪ proliferation‬و ‪ differentiation‬اپیتلیوم دستگاه‬ ‫گوارش شده یا تنظیم افزایشی پیدا کرده و فاکتورهای حفاظتی را در دستگاه گوارش فعال میکند‪.‬‬ ‫اسهال‬ ‫داروهای ضد سرطان می توانند جذب مایعات و سایر مواد مغذی را مختل کنند و سبب آسیب به پوشش اپیتلیال روده میشوند و‬ ‫باعث ایجاد اسهال میشود‪.‬آسیب به مخاط میتواند در جذب خیلی از داروها اثر بگذارد‪ ،‬مثال دیده شده که ترکیباتی مثل‬ ‫وینکریستین‪ ،‬داکابارزین‪ ،‬سیکلوفسفوماید جذب دیگوکسین را کاهش میدهند‪.‬‬ ‫اسهال را باید به صورت عالمتی درمان کرد و به بیمار آب و الکترولیت برسد تا دچار اختالالت الکترولیتی نشود ‪ +‬اسهال را میتوان‬ ‫با لوپرامید (نوعی اپیوئید) خوراکی کاهش داد‪.‬‬ ‫‪10‬‬  ‫تهوع و استفراغ (‪)Nausea and Vomting‬‬ ‫تحریک مستقیم ناحیه ‪ trigger‬یا ماشهای گیرنده شیمیایی به صورت فوری و دراماتیک اتفاق میافتد و ممکن است برای ساعتها‬ ‫یا حتی روزها ادامه داشته باشد و فرد حتی تمایلی به خوردن هیچ غذایی نداشته باشد که باعث الغری در فرد میشود‪.‬‬ ‫به شکل زیر حتما توجه کنید که در هر بخش کدام گیرنده تحریک میشود‪.‬استاد گفتند که مانور زیادی روی آن نمیدهند‬ ‫ولی کلیات آنرا بدانید بهتر است‪.‬‬ ‫استفراغ را به عنوان یک رفتار اجتنابی است که در حافظه ذخیره میشود‪.‬بیماری که مبتال به سرطان است و شیمی درمانی میشود‪،‬‬ ‫دو فاز حاد و کرونیک برای استفراغ در فرد فعال میشود‪.‬فاز کرونیک حتی بعد از مصرف دارو میتواند منجر به استفراغ در فرد‬ ‫بشود‪.‬‬ ‫تهوع و استفراغ را میتوان با پیش دارو با داروهای ضد استفراغ کاهش داد‪.‬این داروها سه مزیت دارند‪:‬‬ ‫‪ )1‬کاهش تهوع و استفراغ پیش بینی شده‬ ‫‪ )2‬پیشگیری از کم آبی و سوء تغذیه ثانویه به تهوع و استفراغ مکرر‬ ‫‪ )3‬ارتقای انطباق با شیمی درمانی با کاهش ناراحتی‬ ‫‪11‬‬ ‫استاد گفتند که بهتره بدونید در هر ‪ Anti-Emetic Class‬چه دارویی وجود دارد‪ ،‬مثال داروی اندانسترون متعلق به دسته‬ ‫آنتاگونیست ‪ 5HT3‬میباشد‪.‬‬ ‫آلوپسی یا تاسی‬ ‫ریزش مو ‪ 7‬تا ‪ 10‬روز پس از شروع درمان شروع می شود و در عرض ‪ 1‬تا ‪ 2‬ماه به حداکثر می رسد‪.‬رویش دوبارة مو ‪ 1‬تا ‪ 2‬ماه‬ ‫پس از آخرین دوره درمان آغاز میشود‪.‬‬ ‫برای درمان آلوپسی یا از ترکیبات محرک رشد مو استفاده میکنیم (مانوکسیدین)‪.‬‬ ‫گاهی اوقات کف سر را سرد میکنند تا جریان خون به فولیکولها کاهش پیدا کند و ماده شیمیایی کمتری به فولیکولها برسد تا‬ ‫احتمال ریزش کاهش پیدا کند‪ ،‬هر چند احساس ناخوشایندی دارد‪.‬‬ ‫هایپراوریسمی یا افزایش غلظت اوریک اسید خون‬ ‫نتیجه متابولیسم سلول و پورینها اسید اوریک است‪.‬متابولیک نهایی پورینها در پستاندارانی مثل انسان اسید اوریک و در پرندگان‬ ‫آلونتونین است‪.‬اسید اوریک که در خون باال برود و پالسما را به حالت اشباع در بیاورد‪ ،‬کریستالهای اوراز روی مفاصل رسوب کرده‬ ‫و بعد آن سینابوسایتها‪ ،75:30 ،‬ماکروفاژها و ‪...‬که آمده و آنهایی که میخواهند کرستاله اوراز فاگوسیتوز را انجام دهند‪ ،‬سایتوکاین‪-‬‬ ‫های التهابی را آزاد کرده و به آنها آسیب میرسانند‪.‬‬ ‫‪12‬‬ ‫درمان‪ :‬از داورهایی که در وضعیت حاد موثر هستند مثل کولشیسین استفاده کنیم یا اسید اوریک را دفع کنیم یا تولید آنرا کاهش‬ ‫دهیم‪.‬‬ ‫وقتی که کنسر کموتراپی را انجام میدهیم‪ ،‬تعداد زیادی سلول را داریم از بین میبریم و با کاهش تعداد سلول‪ ،‬سطح اسید اورریک‬ ‫خون را افزایش پیدا کرده و در نتیجه احتمال نقرس نیز بیشتر میشود‪.‬در این مواقع معموال از یک ‪Ureast Recombinant‬‬ ‫استفاده میکنند که به آن راسبوریکاز گفته میشود‪.‬راسبوریکاز اسید اوریک را به آالنتوئین تبدیل کرده تا دفعش راحتتر شود‪،‬‬ ‫خصوصا در تومور منتشره‬ ‫آسیب موضعی ناشی از خارج سازی وزیکنت ها‬ ‫برخی از داروهای ضد سرطان که به عنوان تاولزا شناخته میشوند‪ ،‬از نظر شیمیایی بسیار واکنشپذیر هستند‪.‬‬ ‫دارو اگر ‪ Irritants‬باشد فقط تحریک ایجاد میکند اما ‪ Vesicants‬عالوه بر تحریک‪ ،‬تاول اجاد میکند‪.‬‬ ‫ریسک فاکتورهایی برای آسیب های موضعی ناشی از خارج سازی وزیکنت ها‬ ‫‪ )1‬مواد سوزن (یعنی فلز)‬ ‫‪ )2‬اندازه کانول (پالستیک بزرگ در مقابل پالستیک کوچک)‬ ‫‪ )3‬نوع کاتتر (به عنوان مثال‪ ،‬کاتتر ورید مرکزی (‪))CVC‬‬ ‫‪ )4‬سوزنهای فلزی ممکن است در هنگام جاگذاری آسیب بیشتری وارد کنند و در داخل رگ انعطافناپذیر هستند‪ ،‬در حالی که‬ ‫سوزنهای بزرگ ممکن است جریان خون را مختل کنند و رقیق شدن انفوزیون را کاهش دهند‪.‬‬ ‫‪13‬‬ ‫‪ ‬وزیکانت ها به صورت ‪ IV‬و معموالً در یک خط مرکزی تجویز میشوند (زیرا رقیق شدن سریع در خون وریدی خطر آسیب را‬ ‫به حداقل می رساند)‪.‬هنگامی که از یک خط محیطی استفاده میشود‪ ،‬تجویز با فشار ‪ IV‬به یک خط ‪ IV‬آزادانه جریان مییابد‬ ‫‪ ‬از مکانهای تزریق قبلی باید اجتناب شود‪.‬‬ ‫‪ ‬برای جلوگیری از ریزش خون باید بسیار مراقب باشید‪ ،‬زیرا نشت میتواند غلظتهای محلی باالیی ایجاد کند‬ ‫‪ ‬صدمات شدید می تواند منجر به نکروز و ضایعات شود که نیاز به دبریدمان جراحی و پیوند پوست دارد‪.‬‬ ‫‪ ‬در صورت بروز اکستراوازیشن به دلیل احتمال آسیب شدید بافتی‪ ،‬انفوزیون باید فورا قطع شود‪.‬‬ ‫‪ ‬به جدول زیر توجه کنید‪ ،‬استاد موارد جدول را روخوانی کردند (گفتند که زیاد به شما ربط نداره این توضیحات)‪.‬‬ ‫‪14‬‬  ‫سمیت های متمایز برخی از داروهای ضد سرطان (جدول مهم است و استاد روی آن تاکید کردند‪).‬‬ ‫‪Toxicity‬‬ ‫)‪Drug(s‬‬ ‫‪Renal‬‬ ‫‪Cisplatin,* methotrexate‬‬ ‫‪Hepatic‬‬ ‫‪6-MP, busulfan, cyclophosphamide‬‬ ‫‪Pulmonary‬‬ ‫‪Bleomycin,* busulfan, procarbazine‬‬ ‫‪Cardiac‬‬ ‫‪Doxorubicin, daunorubicin‬‬ ‫‪Neurologic‬‬ ‫‪Vincristine,* cisplatin, paclitaxel‬‬ ‫‪Immunosuppressive Cyclophosphamide, cytarabine, dactinomycin, methotrexate‬‬ ‫‪Other‬‬ ‫‪Cyclophosphamide (hemorrhagic cystitis); procarbazine‬‬ ‫)‪(leukemia); asparaginase* (pancreatitis‬‬ ‫استاد به توضیحات اسالید ‪ 31‬و ‪ 32‬اشارهای نکردند‪.‬‬ ‫‪ :Regional Drug Delivery‬به این معنی که جای تزریق سیستمیک دارو‪ ،‬طوری تجویز کنیم که مقدار بیشتر ماده موثره دارو‬ ‫به سلولهای سرطانی برسد‪ ،‬مثال فرد کنسر پانکراس دارد‪ ،‬دارو را به شریان کبدی وارد میکنیم تا جلوی متاستاز سلول سرطانی‬ ‫را بگیرد یا مثال بیمار دچار تومور مغزی است و دارو را مستقیما اینتراتکال تزریق میکنیم تا مستقیما از سد خونی مغزی عبور کند‪.‬‬ ‫یا مثال فرد سرطان مثانه دارد و ما دارو را داخل مثانه میزنیم یا مثال دچار بدخیمی در حفره ‪ Pleural‬است و ما دارو را در حفره‬ ‫وارد میکنیم‪.‬در همه این موارد داروی شیمی درمانی را با غلظت زیاد به محل مد نظر میرسانیم و به دنبال آن عوارض جانبی‬ ‫کاهش پیدا میکند و سمیت نیز کاهش پیدا میکند‪.‬‬ ‫استاد تا اسالید ‪ 35‬تدریس کردند‪.‬‬ ‫‪15‬‬