Cours de Chimie Thérapeutique: Thérapies Ciblées 2024-2025 PDF

Médicaments anti-cancéreux Les thérapies ciblées CM : Sémiopathologie, biologie clinique et thérapeutique anti-cancéreuse COURS DE CHIMIE THÉRAPEUTIQUE Année universitaire : 2024-2025 Dr Wiem Ben Ayed : AHU. chimie thérapeutique UPCC- service phar...

Médicaments anti-cancéreux Les thérapies ciblées CM : Sémiopathologie, biologie clinique et thérapeutique anti-cancéreuse COURS DE CHIMIE THÉRAPEUTIQUE Année universitaire : 2024-2025 Dr Wiem Ben Ayed : AHU. chimie thérapeutique UPCC- service pharmacie de l’Institut Salah Azaiz Plan du cours 1. Introduction 2. Les inhibiteurs de la Tyrosine Kinase ▪ Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl ▪ Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ▪ Inhibiteurs du récepteur VEGFR) ▪ Inhibiteurs de mTOR ▪ Les inhibiteurs de BRAF ▪ Les inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes (CDK) 3. Les autres inhibiteurs enzymatiques ▪ Les inhibiteurs PARP 2 Objectifs d’apprentissage A la fin de ce module, l'apprenant doit être capable de : ✓ Identifier les différentes classes des thérapies ciblées ✓ Reconnaître la structure chimique des différentes molécules ✓ Identifier les propriétés physico-chimiques ✓ Expliquer le mécanisme d’action par rapport à la structure chimique ✓ Expliquer la relation structure-activité de ces molécules 3 Introduction Introduction Les thérapies ciblées anticancéreuses sont des médicaments qui visent à bloquer la croissance et/ou la propagation des cellules tumorales en s’attaquant spécifiquement à certaines de leurs anomalies. On trouve deux classes de thérapie ciblée : ✓ Les anticorps monoclonaux ✓ Les petites molécules inhibitrices 5 Introduction Les Anticorps Monoclonaux Grosses molécules qui bloquent le domaine extracellulaire du récepteur membranaire. Formes injectables IV ou sous cutané. Se termine en « -mab » : Monoclonal Anti Body Exemple : trastuzumab, rituximab, bévacizumab, cétuximab 6 Introduction Les petites molécules inhibitrices Molécules capables d’atteindre des cibles intracellulaires ➔ Avantage : Augmenter considérablement le champ d’action des thérapies ciblées. Cette particularité leur permet aussi de passer la barrière digestive ➔ Permet de proposer des traitements par voie orale et de s’affranchir de la voie intraveineuse. 7 Classification ▪ Les inhibiteurs de la tyrosine kinase ✓ Inhibiteurs de BCR Abl ✓ Inhibiteurs du VEGFR ✓ Inhibiteurs EFGR ✓ Les inhibiteurs de mTOR ✓ Les inhibiteurs du BRAF ✓ Les molécules ciblant les kinases cycline-dépendantes ▪ Les autres inhibiteurs enzymatiques ✓ Les inhibiteurs PARP (Poly ADP Ribose Polymérase) 8 Les inhibiteurs de la Tyrosine Kinase Les protéines kinases sont un ensemble de protéines qui catalysent le transfert spécifique de phosphate aux protéines à partir de l’adénosine triphosphate et jouent un rôle important dans le processus de transduction du signal. La tyrosine kinase (TK) phosphoryle l'hydroxyle phénolique de la Tyrosine 9 Les inhibiteurs de la Tyrosine Kinase Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont: ✓Petites molécules ✓Administration : par voie orale ✓ Agissent sur le domaine intracellulaire du récepteur en bloquant une enzyme. ✓Terminaison en « -ib » 10 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr- Abl (ABELSON KINASE)  Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl (ABELSON KINASE) La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie des cellules souches hématopoïétiques caractérisée par la présence du chromosome de Philadelphie, qui produit la protéine Bcr-Abl avec une activité kinase constamment activée. ➔ Une cible efficace pour les inhibiteurs moléculaires dans le traitement de la LMC. 12 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr- Abl (ABELSON KINASE) On distingue trois générations d'inhibiteurs de BCR Abl kinase: 1. Les médicaments de 1ère génération : Imatinib 2. Les médicaments de 2ème génération ▪ Nilotinib, le dasatinib et le bosutinib 3. Les médicaments de 3ème génération : Ponatinib 13 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl (ABELSON KINASE) Les médicaments de 1ère génération : l'imatinib L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase Commercialisation sous forme de mésilate d'imatinib mésilate Imatinib 14 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl : Imatinib La relation structure-activité de l'imatinib Au début 1990, identification d'un dérivé de la phénylaminopyrimidine ➔ potentiel inhibiteur de la protéine kinase C (PKC) Un groupe pyridyle en position 3′ de la pyrimidine ➔ augmentation de l'activité cellulaire. 15 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl : Imatinib La relation structure-activité de l'imatinib Dérivé de la phénylaminopyrimidine - La substitution du cycle phényle avec un groupe amide ➔ conférant une action inhibitrice contre les tyrosines kinases. 16 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl : Imatinib La relation structure-activité de l'imatinib Dérivé de la phénylaminopyrimidine - L'ajout d'un groupe méthyle en position ortho par rapport au groupe amino ➔ augmentation de la sélectivité pour Bcr-Abl.. 17 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl : Imatinib La relation structure-activité de l'imatinib Dérivé de la phénylaminopyrimidine - L'introduction d'un groupe N-méthylpipérazine➔ amélioration de la solubilité et la biodisponibilité orale. 18 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl : Imatinib La relation structure-activité de l'imatinib Dérivé de la phénylaminopyrimidine - L'introduction d'un cycle benzénique ➔ réduction de l'effet mutagène 19 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl : Imatinib La relation structure-activité de l'imatinib Dérivé de la phénylaminopyrimidine Développement de l'imatinib 20 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Les médicaments de 2ème génération 21  Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Les médicaments de 2ème génération Le nilotinib plus grande puissance (efficacité contre des mutations conférant une résistance. ➔Ce résultat a été obtenu en partant de la structure de l'imatinib : - En inversant le groupe de liaison amide - En remplaçant l'anneau pipérazine par du 3-méthylimidazole - En ajoutant un groupe trifluorométhyle 22  Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Les médicaments de 2ème génération Dasatinib: - l'anneau phényle central a été remplacé par un groupe aminothiazole qui occupe la poche de l'adénine d'Abl. - Le groupe pyridine de l'imatinib est remplacé par une pipérazine hydroxyéthyle. 23  Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Les médicaments de 2ème génération Le bosutinib présente une structure plus différente. Le noyau central quinoléine a nécessité l'ajout d'un fragment hydrophile protonable N-méthylpipérazine. 24  Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Les médicaments de 3ème génération Le ponatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase de troisième génération dont la structure chimique est représentée dans la figure 5 : Imidazo[1,2-b]pyridazine 25 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Mécanisme d'action L’imatinib se lie à une poche intracellulaire située dans la tyrosine kinase (TK), inhibant ainsi la liaison de l’ATP et empêchant la phosphorylation et l’activation ultérieure des récepteurs de croissance et de leurs voies de transduction du signal. ➔ La structure de l'Abl humaine en complexe avec l'imatinib montre que la molécule se lie dans la fente entre les lobes N- et C-terminaux 26  Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Interaction avec le site actif Une interaction de liaison hydrogène se forme entre le groupe hydroxyle de Thr- 315 et l'amine secondaire L'imatinib se fixe dans la poche ATP de la protéine Bcr-Abl principalement avec son fragment pyridine–pyrimidine Le groupe méthylpipérazinyle de la molécule est situé superficiellement principalement dans la poche allostérique 27 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Les propriétés physico-chimiques La solubilité des inhibiteurs de BCR Abl est pH dépendante ( Tableau 1): 28 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Bcr-Abl Nilotinib 29 Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) sont surexprimés ou mutés dans plusieurs cancers. L'EGFR est considéré comme une cible appropriée pour le cancer du poumon, le cancer colorectal, la leucémie myéloïde et le cancer du sein. Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Structure chimique et classification Le noyau de quinazoline est apparu comme un support favorable au développement de nouveaux inhibiteurs de l'EGFR en raison de son affinité accrue pour le site actif de la kinase EGFR Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Les caractéristiques communes des inhibiteurs de l'EGFR : nécessitent la présence de quatre pharmacophores : la tête hydrophobe, le donneur de ponts hydrogène (pour les inhibiteurs de l'EGFR) un anneau hétéroaromatique, et une queue hydrophobe. Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) On distingue deux générations d'inhibiteurs de l'EGFR : ▪ Les molécules de première génération sont : le géfitinib, l'erlotinib, et le lapatinib. Ils partagent le même mode de liaison à l'EGFR. ▪ Les médicaments de deuxième génération : l'afatinib et le dacomitinib occupent le site de liaison de l'ATP de l'EGFR de la même manière que le géfitinib; cependant, ils sont classés comme inhibiteurs irréversibles de l'EGFR. Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Les médicaments de deuxième génération : l'afatinib et le dacomitinib occupent le site de liaison de l'ATP de l'EGFR, cependant, ils sont classés comme inhibiteurs irréversibles de l'EGFR. Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Mécanisme d'action et Interaction avec le site actif Les inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur EGFR sont des puissants inhibiteurs de la phosphorylation intracellulaire de l'EGFR ce qui limite la croissance des cellules cancéreuses Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) La liaison de l'ATP à son site au domaine TK de l'EGFR implique, entre autres interactions, deux liaisons hydrogène au niveau de Gln-767 et Met-769. L'unité ribose se lie à sa propre poche. L'interaction entre le gefitinib et l l'EGFR : - L'atome N-1 du cycle quinazoline agit comme un accepteur de liaison hydrogène avec le NH Met-769 - L'atome N-3 interagit avec le Thr-830 par l'intermédiaire d'une molécule d’eau pontante - Le cycle aniline occupe la poche hydrophobe Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Relation structure activité Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Les propriétés physico-chimiques Interaction avec les médicaments augmentant le pH gastrique ➔ Diminution de l’absorption digestive pouvant amener à un risque d’échec thérapeutique Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Les Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) La signalisation du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) est essentielle à la formation des vaisseaux sanguins et elle intervient à tous les stades de l'angiogenèse ➔ son inhibition est une cible thérapeutique intéressante dans un large éventail de types de tumeurs ➔ la perturbation du signal du VEGF est devenue l’une des stratégies pour le traitement du cancer lié à l'angiogenèse. 43 Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) Il existe deux grandes classes de médicaments approuvés dans ce domaine : ✓ Les anticorps monoclonaux tels que le bévacizumab ✓ Les ITK à petites molécules actifs par voie orale tels que le sunitinib, le vandétanib, le sorafénib 44 Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) Structure chimique et classification Classification selon la structure chimique : ❖ Dérivés de l'indoline : le sunitinib Indoline chaîne d'acide propionique Diéthylaminoéthyl)carbamoyle 45 Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) Structure chimique et classification Classification selon la structure chimique : ❖ Dérivés de l'indoline : le sunitinib Ces dérivés occupent la même région que l'ATP et établissent plusieurs interactions de liaison hydrogène dans une chaîne latérale du récepteur 46 Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) Structure chimique et classification Classification selon la structure chimique : ❖ Dérivés de la quinoléine : le cabozantinib, le lenvatinib Quinoléine 47 Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) Structure chimique et classification Classification selon la structure chimique : ❖ Dérivés de la pyrimidine : Le pazopanib est un dérivé de pyrimidine, un inhibiteur sélectif et pyrimidine puissant des récepteurs tyrosine kinases VEGFR. 48 Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) Structure chimique et classification Classification selon la structure chimique : ❖Dérivés de l'urée l'urée Le sorafénib est un inhibiteur de tyrosine kinase multicible qui agit sur c- Raf/b-Raf ainsi que sur VEGFR-2 en se liant à leurs sites ATP. Le regorafénib est un analogue fluoré 49 Inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) Relation structure activité : Inhibiteurs du VEGFR-2 contiennent quatre caractéristiques pharmacophores essentielles : ✓ Un cycle hétéroaromatique plat ✓ Un système aromatique central qui occupe la région de liaison ✓ Un groupement accepteur de liaison hydrogène et donneur de liaison hydrogène ✓ Une queue hydrophobe terminale placée à l'intérieur de la poche allostérique hydrophobe 50 Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de mTOR Structure chimique générale Ces médicaments sont dérivés de la rapamycine, un macrolide cyclique synthétisé par la bactérie actinomycète Streptomyces hygroscopicus mTOR (mammalian target of rapamycin), 52 Inhibiteurs de mTOR Structure chimique générale Dérivés de la rapamycine : un macrolide cyclique synthétisé par la bactérie actinomycète Streptomyces hygroscopicus Isolée d’un sol provenant de l’île de Pâques. Cette molécule fut d’abord connue pour ses propriétés : ✓ Antifongiques ✓ Immunosuppressives 53 Inhibiteurs de mTOR Les principales molécules Parmi les inhibiteurs de mTOR (mammalian target of rapamycin), on trouve : l'everolimus, temsirolimus. 54 Inhibiteurs de mTOR : Les principales molécules Rapamycine : sa faible solubilité et sa faible biodisponibilité Les dérivés de la rapamycine conservent la structure fondamentale, tout en intégrant des modifications en position C-42 qui améliorent la solubilité et les propriétés pharmacocinétiques 55 Inhibiteurs de mTOR Les principales molécules Temsirolimus: une prodrogue ester de rapamycine. Il est actif par voie injectable. 56 Inhibiteurs de mTOR Les principales molécules Everolimus : Un analogue de la rapamycine, actif par voie orale. Il s'agit d’un dérivé hydroxyéthyl-éther de la rapamycine (le dérivé O-hydroxyéthyle). 57 Inhibiteurs de mTOR Mécanisme d'action : Les inhibiteurs de la mTOR sont des molécules capables de bloquer les voies de signalisation intracellulaires. 58 Inhibiteurs de mTOR Mécanisme d'action : La rapamycine et ses dérivés ne se lient pas directement à mTOR, mais plutôt à une immunophiline de la famille FK-506 appelée FKBP-12. 59 Inhibiteurs de mTOR Mécanisme d'action : ce complexe interagit ensuite avec mTOR à une région adjacente à son domaine kinase, empêchant ainsi l'interaction de mTOR avec ses substrats kinases. 60 Inhibiteurs de mTOR Relation structure activité La rapamycine possède deux sites de liaison indispensables à son mécanisme d’action : - Un site pour sa liaison à FKBP12 - Un site de liaison à la mTOR Site pour sa liaison à FKBP12 Site de liaison à la mTOR 61 Inhibiteurs de mTOR Relation structure activité ✓ La forte affinité de la liaison de la rapamycine à la FKBP12 s'explique par le nombre de liaisons hydrogène à travers deux poches de liaison hydrophobes différentes. ✓ Les changements structurels de la structure de la rapamycine peuvent affecter la liaison à mTOR 62 Les inhibiteurs de BRAF Les inhibiteurs de BRAF Le BRAF (B-Raf proto-oncogène) est une protéine sérine/thréonine kinase. Les principaux inhibiteurs de BRAF sont : vemurafénib, dabrafénib et encorafénib. 64  Les inhibiteurs de BRAF Vemurafenib : a démontré une excellente puissance contre BRAF. 65  Les inhibiteurs de BRAF Dabrafenib : La structure de dabrafenib comprend un groupe thiazole arylsulfonamide, qui améliore de manière significative la puissance contre BRAF et la stabilité métabolique. L'arylsulfonamide se lie dans la « poche de sélectivité Raf ». 66 Les inhibiteurs des kinases cycline- dépendantes (CDK)  Les inhibiteurs des kinases cycline- dépendantes (CDK) Les inhibiteurs de CDK sont une nouvelle classe d'anticancéreux qui bloquent l'activité des kinases dépendantes des cyclines, des enzymes cruciales pour le contrôle du cycle cellulaire. L'inhibition des CDK du cycle cellulaire s'est avérée être une stratégie anticancéreuse efficace, en particulier en combinaison avec des composés anti-hormonaux. 68  Les inhibiteurs des kinases cycline- dépendantes (CDK) Structure chimique et classification Les inhibiteurs de CDK de première génération (Flavopiridol et la Roscovitine) et de deuxième génération (Dinaciclib) ➔ ont été caractérisés par une toxicité trop élevée qui a entravé leur développement complet Les inhibiteurs de troisième génération (inhibiteurs sélectifs de CDK4/6; par exemple, le Palbociclib, le Ribociclib et l'Abemaciclib ) est la classe d'inhibiteurs de CDK la plus intéressante et prometteuse identifiée jusqu’à présent. 69  Les inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes (CDK) Structure chimique et classification 70  Les inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes (CDK) Relation structure activité ( Palbociclib) 71 Les autres inhibiteurs enzymatiques Les inhibiteurs PARP Les inhibiteurs PARP La poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) est une enzyme clé dans la réparation de l'ADN. Son mécanisme d'action repose sur l'utilisation du NAD+ comme substrat pour catalyser la poly(ADP-ribosylation), entraînant la formation de chaînes de poly(ADPribose) sur des protéines cibles. 73 Les inhibiteurs PARP Ce processus consomme du NAD+ et libère du nicotinamide, jouant ainsi un rôle crucial dans la réponse cellulaire aux dommages de l'ADN 74 Les inhibiteurs PARP La structure chimique Les inhibiteurs de PARP-1 ont généralement le groupe nicotinamide du NAD+ pour reproduire l'interaction entre le ligand et la protéine de NAD+ avec PARP-1. Les inhibiteurs de PARP sont : olaparib, niraparib et rucaparib dont la structure chimique est la suivante : 75 Les inhibiteurs PARP: Relation structure activité Il existe des caractéristiques structurelles à prendre en compte pour la conception de nouveaux inhibiteurs puissants de PARP-1 : Une inhibition plus efficace est obtenue par des composés possédant un système d'anneau aromatique riche en électrons, incluant un groupe carboxamide avec au moins un hydrogène sur l'azote de l'amide 76 Les inhibiteurs PARP: Relation structure activité Il existe des caractéristiques structurelles à prendre en compte pour la conception de nouveaux inhibiteurs puissants de PARP-1 : Le groupe carboxamide établit une liaison hydrogène avec des résidus dans le site de liaison du NAD+ 77 Post-test  Quiz n°1 Parmi les propositions suivantes, lesquelles sont correctes concernant les inhibiteurs de tyrosine kinase ? (Cochez les bonnes réponses) A. Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont de petites molécules. B. Leur administration se fait exclusivement par voie intraveineuse. C. Ils agissent sur le domaine extracellulaire du récepteur. D. Ils bloquent une enzyme au niveau du domaine intracellulaire du récepteur. E. Les noms des inhibiteurs de tyrosine kinase se terminent généralement par « -ib 79  Quiz n°1 Parmi les propositions suivantes, lesquelles sont correctes concernant les inhibiteurs de tyrosine kinase ? (Cochez les bonnes réponses) A. Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont de petites molécules. B. Leur administration se fait exclusivement par voie intraveineuse. C. Ils agissent sur le domaine extracellulaire du récepteur. D. Ils bloquent une enzyme au niveau du domaine intracellulaire du récepteur. E. Les noms des inhibiteurs de tyrosine kinase se terminent généralement par « -ib 80  Quiz n°2 Parmi les médicaments suivants, lesquels sont des inhibiteurs de BCR-ABL de 2ème génération ? (Cochez les bonnes réponses) A. Imatinib B. Everolimus C. Nilotinib D. Dasatinib E. Bosutinib 81  Quiz n°2 Parmi les médicaments suivants, lesquels sont des inhibiteurs de BCR-ABL de 2ème génération ? (Cochez les bonnes réponses) A. Imatinib ( 1ère génération) B. Everolimus (Inhibiteurs de mTOR) C. Nilotinib D. Dasatinib E. Bosutinib 82  Quiz n°3 Parmi les caractéristiques suivantes, lesquelles sont communes aux inhibiteurs de l'EGFR ? (Cochez les bonnes réponses) A. Les inhibiteurs de l'EGFR nécessitent la présence de quatre pharmacophores. B. Les inhibiteurs de l'EGFR doivent contenir une tête hydrophile C. Les inhibiteurs de l'EGFR ne nécessitent pas d'anneau hétéroaromatique.. D. Une queue hydrophobe est une caractéristique commune des inhibiteurs de l'EGFR 83  Quiz n°3 Parmi les caractéristiques suivantes, lesquelles sont communes aux inhibiteurs de l'EGFR ? (Cochez les bonnes réponses) A. Les inhibiteurs de l'EGFR nécessitent la présence de quatre pharmacophores. B. Les inhibiteurs de l'EGFR doivent contenir une tête hydrophile C. Les inhibiteurs de l'EGFR ne nécessitent pas d'anneau hétéroaromatique.. D. Une queue hydrophobe est une caractéristique commune des inhibiteurs de l'EGFR 84  Quiz n°4 Parmi les médicaments suivants, lesquels sont des inhibiteurs des cyclines-dépendantes kinases (CDK) ? (Cochez les bonnes réponses) A. Palbociclib B. Imatinib C. Ribociclib D. Abemaciclib E. olaparib 85  Quiz n°4 Parmi les médicaments suivants, lesquels sont des inhibiteurs des cyclines-dépendantes kinases (CDK) ? (Cochez les bonnes réponses) A. Palbociclib B. Imatinib C. Ribociclib D. Abemaciclib E. olaparib 86 Merci pour votre attention