Sulfamides antibactériens PDF

Sulfamides antibactériens  ANTIBIOTIQUES Action sur la Action sur la Anti- Action sur l’ADN Paroi Bactérienne Synthèse Protéique -Mycobact...

Sulfamides antibactériens  ANTIBIOTIQUES Action sur la Action sur la Anti- Action sur l’ADN Paroi Bactérienne Synthèse Protéique -Mycobactériens 1) Pénicillines 1) Aminosides 1) Quinolones 1) Antituberculeux +/- Inhib. β-lactamases 2) Tétracyclines 2) Sulfamides 2) Antilépreux 2) Céphalosporines (action indirecte) 3) Macrolides 3) Carbapénèmes 3) Nitrohétérocycles 4) Monobactame(s) 5) Glycopeptides 2  Plan I. Introduction II. Relation Structure-Activité III. Méthodes de préparation IV. Mécanisme d’action V. Composés utilisés en thérapeutique V. 1 par voie locale (cutanée) V.2. par voie locale (digestive) V.3. par voie orale et parentérale VI. Trimethoprime I. Introduction odomagk001p1 hydrolyse pr obtenir le mol de fourneau NH2 Travaux de Domagk (1932) Sulfamidochrysoïdine : Prontosil® H2N N N SO2NH2  Colorant industriel mol colorée (doubles liaisons conjuguées) dc qui colore  Combat infection à streptocoque inoculé à des souris mais inactif in vitro  Hypothèse : agit par un métabolite Prix Nobel de médecine et physiologie en 1939. Travaux de Fourneau (1935) H2N SO2NH2 Synthèse du sulfanilamide: Septoplix® (1937)  Mise en évidence de l’activité antistreptococcique in vitro  Début de l’antibiothérapie toxique+++++ I. Introduction Structure générale des sulfamides Groupement sulfamide Structure commune entre:  Sulfamides antibactériens => famille qui entraine un toxicité cutanée  Sulfamides diurétiques  Sulfamides hypoglycémiants  II. Relation Structure-Activité Pharmacomodulation: efficacité  toxicité Etendre le spectre antibactérien Amine libre indispensable R généralement ou groupement facilement hétérocyclique clivé in vivo (prodrogues) substitution pr prodrogue dc grp hydrolysable Modulation de pharmacocinétique et indications ✓ Déplacement de la fonction amine en ortho et méta ✓ Addition de substituant(s) en ortho et méta  ou perte ✓ Remplacement du noyau aromatique de l’activité biologique III. Méthodes de préparation A partir de l’aniline NH2 NHR NHR NHR Déprotection NH2 HSO3Cl RNH2 de l’amine Protection Acide de l’amine chlorosulfonique SO2Cl SO2NHR SO2NHR l'atome de Cl part puis revient en attaquant A partir du chlorure de l’acide p-nitrosulfonique : NO2 NO2 NH2 Evite de devoir RNH2 Sn/HCl Pour les composés protéger et ne supportant pas déprotéger la Réduction l’hydrolyse finale fonction amine du nitro SO2Cl SO2NHR SO2NHR  IV. Mécanisme d’action (Etudié par Wood en 1940) Inhibition de la synthèse de l’acide folique Sulfamides antibactériens remplace le précurseur de l'a. folique Structure des 2,4- diaminopyrimidines mime la partie ptéridine => on associe le sulfamide à ce truc Acide folique Analogie structurale avec sulfamides et diaminopyrimidines  Acide p-aminobenzoïque antagonistes + compétitifs Précurseur aminoptéridinique Sulfamides antibactériens Sulfamides Dihydroptéroate synthétase sulfamide seul : action bactériostatique et si Inhibiteurs Acide dihydroptéroïque avec dérivé diaminopyrimidine alors action bactéricide Dihydrofolate synthétase Acide dihydrofolique Dihydrofolate réductase Acide tétrahydrofolique Inhibiteurs (acide folinique) Triméthoprime Pyriméthamine Acide folique 2,4-diaminopyrimidines Bases pyrimidiques Bases puriques IV. Mécanisme d’action (Etudié par Wood en 1940) Inhibition de la synthèse de l’acide folique Antagonisme compétitif entre le sulfamide et l’acide p-aminobenzoïque. précurseur a. folique  V. Composés utilisés en thérapeutique V.1. Voie locale (cutanée) Pouvoir bactéricide Sulfadiazine argentique (sel d’argent) Flammacérium® (en assoc. au nitrate de cérium), crème, Liste 1, RH Flammazine 1%®, crème brulure 2e degrés pr éviter la surinfection bactérienne favorise la formation d'une croute (protection bactérie et permet de retenir l'eau) + des dispositifs médicaux Cicanov Plus® et Ialuset Plus® (sans ordonnance) V. Composés utilisés en thérapeutique V.1. Voie locale (cutanée) Indications : Prévention et traitement antiseptique d’appoint des brûlures du 2nd degré Traitement limité à 15 jours Effets indésirables: Passage transcutané non négligeable dans certaines situations Toxicité hématologique, rénale et cutanée Contre-indications: Enfant < 2 mois V. Composés utilisés en thérapeutique V.1. Voie locale (cutanée) Sulfadiazine argentique (sel d’argent) DISPOSITIFS MÉDICAUX Cicanov Plus® et Ialuset Plus® (sans ordonnance)  V. Composés utilisés en thérapeutique V.2. Voie locale (digestive) Sulfasalazine Salazopyrine® cp gastrorésistant Sulfapyridine Sulfamide antibactérien Acide 5-aminosalicylique Effet anti-inflammatoire Indications: Rectocolite hémorragique, maladie de Crohn, Polyarthrite rhumatoïde  V. Composés utilisés en thérapeutique V.3. Voie orale et parentérale H2N SO2NH R R DCI Spécialités Présentation Liste Indications N Toxoplasmose Sulfadiazine Adiazine® Cp I N Nocardiose Cp, susp. buv. I Sulfaméthoxazole Bactrim® Sol. inj. I, RH Infections N + Triméthoprime O CH3 systémiques = cotrimoxazole Bactrim forte® Cp I  V. Composés utilisés en thérapeutique V.3. Voie orale et parentérale PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES :  Bonne résorption digestive H2N SO2NH R  Forte LPP (70-90%)  Bonne diffusion tissulaire y compris le LCR (acétyleurs lents  Métabolisme hépatique par acétylation de l'amine libre → N-acétylsulfamides ou rapides)   solubilité dans l’urine  inactifs   de la toxicité  risque de précipitation néphropathie interstitiel => insuffisance rénale  Elimination principalement urinaire V. Composés utilisés en thérapeutique V.3. Voie orale et parentérale EFFETS INDESIRABLES tox rénal, hémato, cutané  Troubles gastro-intestinaux : N,V,D Allergie croisée  Réactions cutanées allergiques:à cause du grpemnt sulfamide avec les bénignes (prurit, urticaire, érythèmes), œdème de Quincke, sulfamides choc anaphylactique, syndrome de Lyell hypoglycémiants  Photosensibilisation  Cristallurie, hématurie Assurer une diurèse importante il faut boire +++ voire alcalinisation des urines  Troubles hématologiques : neutro- et thrombopénies (surtout si association avec triméthoprime) Arrêt immédiat et contrôle hématologique surtout si apparition de fièvre, angine ou autre infection… V. Composés utilisés en thérapeutique V.3. Voie orale et parentérale INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :  Méthotrexate (CI avec Bactrim):  toxicité hématologique par inhibition additive de la dihydrofolate réductase, déplacement des LPP,  de l’excrétion rénale compétition entre les 2 mol  Répaglinide (déconseillé avec Bactrim): métabolisme  par trimethoprime antidiabétique Trimethoprime = hyperkaliémiant V. Composés utilisés en thérapeutique V.3. Voie orale et parentérale CONTRE-INDICATIONS :  Allergie aux sulfamides  Insuffisance hépatique (diminuer la dose)  Insuffisance rénale sévère (lithiase urinaire)  Affections hématologiques  Nouveau-né et prématuré : immaturité hépatique VI. Trimethoprime Structure des 2,4-diaminopyrimidines Triméthoprime Bactrim® (assoc) Pyriméthamine Delprim® Principales caractéristiques du triméthoprime  Bactériostatique  Bonne résorption digestive, LPP : 45 %  Faiblement métabolisé et éliminé par voie urinaire  Toxicité hématologique/hyperkaliémie/photosensibilisation  CI avec méthotrexate Actualités pharmaceutiques suppl formation au n°558, 2016 Actualités pharmaceutiques suppl formation au n°558, 2016