Les Médicaments Hypnotiques (2024-2025) PDF

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3eme année pharmacie Hypnotiques UNIVERSITE DE TLEMCEN FACULTE DE MEDECINE DEPARTEMENT DE PHARMACIE LABORATOIRE DE CHIMIE THERAPEUTIQUE Cours de Chimie Thérapeutique: Les Médicaments Hypnotiques Élaboré par: Dr. Aounallah. A.H 2024—2025 1 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques Les médicaments hypnotiques Généralités : Les hypnotiques sont des principes actifs induisant la sédation du système nerveux central et le sommeil. Celui-ci est caractérisé par la succession de plusieurs cycles comportant une phase de sommeil paradoxal et une phase de sommeil lent. Ils constituent une classe hétérogène de médicaments par leurs structure chimique, leur mode d’action et leurs effets secondaires. 1-Rappel:  Le sommeil : Le sommeil est un état naturel qui revient chaque nuit et qui est caractérisé par une perte de conscience, une diminution de l’activité sensorielle et un repos musculaire. Il diffère de l’éveil par une baisse des capacités à réagir aux stimuli extérieurs, et contrairement au coma, il est réversible.  L’insomnie : L'insomnie se définit par l'association : D'une plainte nocturne : difficulté d'endormissement, de maintien du sommeil (éveils nocturnes) ou réveil matinal précoce, D'une plainte diurne : dysfonctionnement social, familial ou professionnel. Elle est dite chronique si les troubles surviennent plus de 3 fois par semaine, depuis plus de 3 mois. 2-classification historiques des hypnotiques: Malgré le risque de dépression respiratoire pouvant être mortelle, les propriétés hypnotiques et sédatives de l’opium étaient largement utilisées depuis millénaires et au XVII e siècle en solution dans l’alcool (Laudanum). Par la suite, les bromures et le paraldéhyde (trimère de l’éthanal) ont été les premiers hypnotiques employés suivis par l’hydrate de chloral et de certains alcools substitues. Les barbituriques ont pris ensuite le relais.Les premiers composés barbituriques (acide diéthylbarbitrique ou barbital) a été introduit en thérapeutique en 1903.par la suite, de très nombreux dérivés appartenant à cette famille ont été synthétisés et ont été longtemps les sédatifs hypnotiques les plus utilisés. Les antihistaminiques classiques (antagonistes des récepteurs H1), introduits en thérapeutique pendant la deuxième guerre mondiale. Possèdent une composante thérapeutique sédative qui bien qu’inconstante, est aujourd'hui encore exploités sous la forme d’association médicamenteuses. En 1960 apparait le chlordiazépoxide, chef de fil d’une nouvelle classe constituée par les benzodiazépines (BZD), il fut suivi par de nombreux autres dérivés qui vont rapidement supplanter les barbituriques et le méprobamate dans le traitement de l’insomnie. Les raisons de la suprématie des BZD résident dans leur grande marge thérapeutique, leur faible toxicité aigue et leurs effets secondaires moins importants. Plus récemment. Des dérivés chimiquement apparenté aux BZD et agissant par un même mécanisme d’action ont montré leur intérêt comme hypnotiques. 2 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques I- Les barbituriques : 1-structure : Ce sont des uréides cycliques dérivant de la malonylurée (ou acide barbiturique), synthétisés des 1846par Von BAYER par condensation d’une molécule d’urée avec l’acide malonique. L’acide barbiturique ou malonylurée n’est pas hypnotique mais le devient par substitution sur le CH2 du radical malonique. On a synthétisé et mis sur le marché un nombre considérable de barbituriques en recherchant des dérivés à action plus rapide, plus brève, plus intense. 2-voies d’accès :  Préparation générale : Condensation d’un ester malonique (malonate d’éthyle ou de méthyle substitué) convenablement substitué avec l’urée ou la thiourée en milieu alcoolique en présence d’éthylate de sodium : on obtient le dérivé sodé barbiturique, selon le schéma général. *Premier cas : R1 et R2 sont des radicaux alcoyles : Préparation de l’ester malonique substitué : 3 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques -synthèse de malonate d’éthyle : Cl CN CH3 Cl 2 ,UV +K N HO O HO O HO O Acide acétique Acide monocloracétique Nitrile malonique + 2 H 2O,H EtO O HO O 2C2H5OH O O OEt OH Malonate d'éthyle Acide malonique -substitution des hydrogènes du groupement CH2 par un groupement C2H5 H5 C2 O O H5 C2 O O H5 C2 O O - + C2H5ONa - I C2 H5 O C O O H H H H Et OC2H5 OC2H5 OC2H5 H5 C2 O O H5 C2 O O H5 C2 O O - + C2H5ONa - I C2 H5 O C O O Et R1 Et H Et OC2H5 OC2H5 OC2H5 -Condensation avec l’urée H3C O O NH2 O CH3 H N CH3 O H3C O + H3C NH2 + O CH3 OH N CH3 O H O Barbital *Deuxième cas : R1=-C6H5 et R2=-C2H5 Dans ce deuxième cas, la réaction est extrêmement difficile avec l’halogénure d’aryle (car l’halogène est fixé solidement au noyau par effet mésomère). On utilise un autre mode de préparation. Exemple : le phénobarbital. (Voir cours antiépileptiques). 3-Relation structure- activité : Deux propriétés particulière conditionnent l’activité pharmacologique des barbituriques et sont respectivement l’acidité et la balance hydro lipophile.  Caractère acide : 4 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques  Équilibre lactame/ lactime (Du fait de sa structure, le cycle barbiturique se prête à divers équilibres lactame/ lactime correspondant à une acidité plus ou moins importante, en fonction des substitutions présentes)  Équilibre forme ionisée/ non ionisée (franchissement BHE, effet SNC)  Di substitution en 5: acide faible favorable l’ionisation phénobarbital (50% ionisé à pH= 7,4) alors que l’acide barbiturique (non substitué en C 5), plus fortement acide en raison de la possibilité d’équilibre lactame /lactime et cétone/ énol, ainsi que le dérivé 1,3-diéthylé du phénobarbital (absence de possibilité d’ionisation) sont défavorisés et sont inactifs en tant qu’hypnotiques.  Lipophilie : Pour les barbituriques, le second paramètre important gouvernant l’activité hypnotique est la valeur du coefficient de partage. Celui-ci doit se situer dans certaines limites et module à la fois l’intensité et la durée de l’effet pharmacologique.  Log P (pouvoir hypnotique)  Nombre total d’atomes de carbone des substituants en C 5 : entre 6 et 10  Substituant en C5: L’effet hypnotique est plus rapide et plus bref avec une chaine alkyle qu’avec un substituant aromatique. La ramification et l’insaturation de la chaine conduit à une augmentation de l’effet hypnotique par rapport à une chaine non ramifiée et/ ou saturé possédant un nombre identique d’atome de carbone.  L’introduction d’un substituant polaire (OH, NH2, COOH) sur le noyau aromatique en C5 décroit la lipophilie et l’activité.  La méthylation ou l’éthylation sur l’un des deux azotes du cycle n’a pas d’influence sur l’activité.  Remplacement O en 2 par S: augmente la Lipophilie effet plus rapide et action brève : thiopental en anesthésiologie. 4-Mode d’action : Le mécanisme primaire de l'action des barbituriques entraîne la dépression de système nerveux central. Ceci est provoqué en stimulant le système inhibiteur de neurotransmetteur (le système GABA : acide aminobutyrique). Le tunnel de GABA est un tunnel de Chlorure qui a cinq cellules à sa porte. Quand les barbituriques grippent au tunnel de GABA ils mènent à l'ouverture prolongée du tunnel laissant en ions de Chlorure dans les cellules dans le cerveau. Ceci mène à la charge négative accrue et modifie la tension dans les cellules du cerveau. Ce changement de tension rend les cellules du cerveau résistantes aux impulsions nerveuses et les diminue ainsi ce qui conduit à une baisse de la vigilance qui donne un effet sedatif et anticonvulsivant. 5 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques Quel qu’ait pu être l’intérêt des barbituriques en thérapeutique dans le passé, ces dérivés sont maintenant pratiquement abandonnés. Les raisons de leur abandon au profit des BZD sont multiples : -effet pharmacologique relativement faible et index thérapeutique étroit. -nombreux effets indésirables : perturbation des stades du sommeil ordinaire, réduction du sommeil paradoxal, réveil désagréable, fréquence de l’accoutumance et de la dépendance, phénomène de rebond à l’arrêt du traitement. Induction d’agitation chez l’enfant et de confusion chez Le sujet âgé. -nombreuse interférences médicamenteuses, dues au fort pouvoir inducteur enzymatique des barbituriques. II-Les benzodiazépines (BZD) : 1-historique de découverte : la première BZD, le chlordiazépoxide (LIBRIUM) a été commercialisée en 1961 suivie en 1964 par le diazépam (valium) qui a longtemps été considéré comme le chef de file de la famille. 2-structure chimique :  Les benzodiazépines doivent leur nom à leur structure chimique commune : le noyau benzodiazépine.  Structure ⇒ structure cyclique qui associe : une molécule de benzène (benzo-) + un noyau diazépine qui est constitué d’un azépine,(hétérocycle a 7 atomes dont 2 atomes sont des azote (- diaz-), présents en 1,4 ; 1,5 ou 2,3  3 classes distinctes mais la plus grande majorité des BZD actuellement utilisées en thérapeutique sont de type 1,4. 6 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques Quelque exemple : Estazolam : Nuctalon ® 8-chloro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine Flunitrazépam : Rohypnol ® 5-(2-fluorophényl)-1-méthyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépin-2-one 3-Voies d’accès : A- La Série des 1.4 benzodiazépine : La stratégie de synthèse de la plus part des 1.4 benzodiazépine réside dans l’utilisation d’une 2 aminobenzophénone 5 convenablement substitué (schéma 1) 7 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques Cette dernière peut être obtenu par la condensation d’une aniline para substitué 1 avec le chlorure de benzoyle 2 en présence de Zn Cl 2(le chlorure de zinc est utilisé en tant qu'acide de Lewis modéré), donnant un mélange de 3 et de quinazoline 4, par hydrolyse acide, ces deux composés conduisent à la benzophénone 5 attendue. EXEMPLE DE : N- oxyde de 1.4 benzodiazépine Le chlordiazépoxide 9 (schéma 2) est le chef de fil des 1.4 benzodiazépine utilisé en thérapeutique, il est obtenu via une réaction d’acylation de la 2 – amino 5 chlorobenzophénone 5. Suivie d’un traitement par l’hydroxylamine pour fournir l’oxime 6 dont la cyclisation conduit à l’intermédiaire chlorométhylquinazoline 7.Un traitement par la méthylamine donne, après réarrangement, le chlordiazépoxide 9. Le mécanisme repose sur une attaque nucléophile inattendue de l’amine sur le carbone en 2 du N- oxyde de quinazoline (en raison de la charge positive résiduelle sur ce carbone) une réaction d’agrandissement de cycle conduit au chlordiazépoxide 4-Relation structure activité : La nature et la position du substituant peuvent conditionner l’activité de la molécule.  Sur cycle A : Le radical en position 7(R7) : Plus le substituant est plus électronégatif, plus l’activité de la molécule est augmentée. 8 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques -Si R7 : Cl: activité anxiolytique. Ex : diazépam. -Si R7 NO2: Activité hypnotique: Flunitrazépam. -la présence d’un gorpement donneur d’éléctrons en position 7 du cycle A (méthyle, méthoxy) ou d’un quelconque substituant sur d’autre position de ce cycle entraine une diminution de l’activité pharmacologique. -Si le cycle A est substitué par un groupement thiophène (clotiazépam) conserve l’activité anxiolytique.  Sur le cycle B : - Si le radical substitué en 1 R1 = méthyle l’activité de la molécule augmente. -En position2, la fonction carbonyle est très favorable à l’activité. Sa réduction en méthylène conduit à des composés très actifs mais seul le médazépam a été retenu dans cette série. L’introduction d’un groupement thione entraine généralement la perte de l’activité anxiolytique avec toutefois conservation d’une activité hypnotique intéressante (cas de quazépam) -Si le radical substitué en R3 = carboxyle : la molécule est une prodrogue et nécessite une activation pour donner un métabolite actif. Ex : clorazépate.  Sur le cycle C : Le cycle C représente un groupement actif. -Sa suppression induit une perte d’activité (Flumazénil : Anéxate®). - Sa substitution par un halogène induit une augmentation de l’activité (F>Cl>H). Dérivés tricycliques : -l’introduction d’hétérocycles accolés au noyau benzodiazépinique a conduit à de nombreuse: imidazole-, triazol, oxazoline-, et oxazine benzodiazépine. -L’accolement d’un cycle imidazole comme dans le midazolam  la basicité du noyau imidazole facilite la préparation de sel hydrosolubles  des solutions injectable aqueuse à tolérance améliorée. 9 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques 5-Mode d’action et données pharmacologiques : -Le récepteur GABA: Constitué de 5 sous-unités (pentamérique) glycoprotéiques, disposées en couronne de telle façon qu'elles ménagent entre elles un canal permettant le transfert des ions de part et d'autre de la membrane neuronale. Le R GABA-A est constitué de plusieurs variant de s/s unités a, β, et γ (Principale type (2a1, 2β2, γ2)). La fixation des BZD sur un site allostérique du récepteur augmente la puissance du GABA. Les benzodiazépines potentialisent l’action du GABA sur les récepteurs GABA-A en augmentant la fréquence d’ouverture du canal en réponse au GABA et en augmentant l’affinité du GABA pour son récepteur. III- Les hypnotiques récents : apparentés aux BZD Ces dérivés présentent des structures variées : cyclopyrolone (zopiclone) imidazopyridine (zolpidem) ou pyrazolopyrimidine (zaleplon) On prend comme exemple le ZOPICLONE 1-structure chimique : -Présence d’un atome de carbone asymétriques d’où deux énantiomères R et S. le racémique a été mis sur le marché suivi également par l’énantiomère (S) le plus actif (eszopiclone) 2-mode d’action : La ZOPICLONE présente des propriétés hypnotiques, sédatives, anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxantes. Ces effets sont liés à une activité agoniste spécifique qu’exerce le médicament sur les récepteurs centraux GABAa du complexe macromoléculaire, lesquels modulent l’ouverture des canaux d’ions chlorure. 4-données pharmacologiques : Les propriétés pharmacologique sont voisines de celles des BZD. La durée du sommeil est augmentée et la qualité en est améliorée ( le nombre de réveils nocturnes ou précoces et diminué). Au plan électroencéphalographique, la zopiclone diminue le stade I , prolonge le 10 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques stade II, respecte ou prolonge les stades de someil profond ( III et IV) et respecte le sommeil paradoxal. V-Antihistaminiques sédatifs ou hypnotiques : Pour la plus part, les antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine possèdent une activité sédative ou hypnotique. 1-structure : Quelques exemples : Phénothiazine hypnosédatives : 1-Propriétés pharmacologiques et mécanisme d’action : Au niveau du système nerveux central, la sécrétion d’histamine parait être associée à l’état d’éveil. Pour les antihistaminiques H1, les phénothiazines à chaine latérale aliphatique comme la prométhazine ont la propriété de s’opposer, par antagonisme compétitif aux effets de l’histamine. L’effet sédatif s’explique par un effet central d’origine histaminergique et adrénolytique. A effet sédatif équivalent, les antihistaminiques induisent moins de troubles mnésique que les BZD, Le rique de dépendance est faible ; toutefois, les effets résiduels importants observés avec ces produits sont associés à leur pharmacocinétique. Les effets de ces produits sur les différents paramètres du sommeil ont été peu étudiés en raison de l’ancienneté d’un grand nombre de ces molécules, utilisés davantage dans l’allergie que dans l’insomnie. 11 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U 3eme année pharmacie Hypnotiques IV-Hydrate de chloral : 1-structure: L’hydrate de chloral, de son vrai nom 2,2,2-trichloro-1,1-éthanediol (ou encore trichloroacétaldéhyde hydraté, ou trichloroéthanal).Ila été découvert en 1832 par Justus von Liebig. Le nom chloral tire son origine des premières syllabes des mots chlore et alcool, qui sont les substances utilisées pour sa préparation. L'hydrate de chloral est utilisé en thérapeutique depuis de nombreuses années comme sédatif, analgésique. 2-mode d’action : Administré par voie orale ou rectal, l’hydrate de chloral est rapidement absorbé puis réduit par l’alcool déshydrogénase hépatique en trichloroéthanol, qui est considéré comme le métabolite actif in vitro, il a été montré que ce dernier exerce un effet de type barbiturique sur les récepteurs GABA A. 3-usage thérapeutique : L'hydrate de chloral est utilisé en thérapeutique depuis de nombreuses années comme sédatif, analgésique. utilisé en dose unique chez l’enfant dans le cadre de la prémédication des actes d’imagerie et des explorations fonctionnelles respiratoires à l’hôpital. En France, ce médicament est disponible dans le cadre d’ATU nominatives ou de préparations magistrales ou hospitalières. Une réévaluation de son rapport bénéfice/risque a été conduite par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) du fait de son reclassement récent en tant que substance cancérigène probable chez l’homme. -cette spécialité soit désormais strictement réservée à la réalisation de certains examens diagnostiques (IRM et EFR) dans le cadre de pathologies graves de l’enfant. -En décembre 2014, une nouvelle évaluation des données disponibles a amené le CIRC (Centre International de recherche sur le Cancer) à classer l’hydrate de chloral comme "probablement cancérigène" pour l’homme bien que son mécanisme d’action génotoxique et cancérogène ne soit pas connu. 12 Dr. AOUNALLAH. A. H Chimie Thérapeutique M. A. H. U